川崎病的診斷與治療

4.治療5.遠(yuǎn)期管理1.概述2.病因和發(fā)病機(jī)制3.診斷錄目6.展望1.概述概述好發(fā)于兒童、以全身血管炎性病變?yōu)橹饕±砀淖兊募毙园l(fā)熱性疾病1967年日本學(xué)者川崎富作（TomisakuKawasaki)對(duì)本病作了詳細(xì)報(bào)導(dǎo)1978年我國首例川崎病報(bào)導(dǎo)（俞善昌）發(fā)病率逐年增多，呈散發(fā)或小流行平均發(fā)病年齡1.5歲，80%為5歲以下，男:女=1.5:12.病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制目前并不清楚，可能與以下一些因素相關(guān):感染：各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等）均可能引起，形成超抗原，但缺乏直接證據(jù)證明。免疫激活及細(xì)胞因子：免疫細(xì)胞的激活和大量細(xì)胞因子尤其是炎性因子的釋放是川崎病發(fā)生發(fā)展和血管組織損害的關(guān)鍵。遺傳學(xué)背景：基因多態(tài)性在川崎病的發(fā)生提供了重要的遺傳基礎(chǔ)（KD在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13%）。圍生期因素：高齡產(chǎn)婦、母親B族鏈球菌定植、嬰兒早期因細(xì)菌感染住院。3.診斷完全型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)熱≥5d；②雙眼結(jié)膜充血(無滲出物)；③唇及口腔所見：口唇絳紅、皸裂、楊梅舌、彌漫性充血；④皮膚改變：多形性紅斑、皮疹；⑤肢體改變：(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮紅、硬腫，(恢復(fù)期)指趾端甲床及皮膚移行處膜樣脫皮；⑥頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大，單側(cè)，直徑>1.5cm。②~⑥中的4項(xiàng)+①即可診斷。完全型川崎病的一種特殊類型川崎病患兒臨床表現(xiàn)不典型，有2種情況：（1）臨床表現(xiàn)不典型：如淋巴結(jié)腫大且化膿、口腔黏膜發(fā)紅且潰瘍、皮膚斑丘疹且結(jié)痂、先出皮疹而1~2d后發(fā)熱。（2）其他系統(tǒng)病變的癥狀過于嚴(yán)重，掩蓋了川崎病的表現(xiàn)：如驚厥、意識(shí)障礙、尿少、水腫、胸腔積液、癱瘓、急性腹痛、腹瀉。②~⑥中的4項(xiàng)+①即可診斷。該類型也可稱為不典型川崎病，歸屬于完全型川崎病。不完全川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)不明原因發(fā)熱≥5d，伴有其他診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)中的2項(xiàng)或3項(xiàng)，加超聲心動(dòng)圖異常(冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈回聲增強(qiáng)、冠狀動(dòng)脈腔不規(guī)則、左心室功能下降、心包積液、二尖瓣反流等)，同時(shí)除外其他發(fā)熱性疾病。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性由于不完全川崎?。↖KD）發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的或嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變的概率較完全型KD更高，因此早期診斷顯得非常重要。川崎病早期未經(jīng)治療冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率20％～30％，而超聲心動(dòng)圖檢出冠狀動(dòng)脈病變?cè)诎l(fā)病2～3周最高，故應(yīng)用該診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)大部分IKD患兒早期診斷及預(yù)防心血管損害治療有一定限制。UCG無異常時(shí)不完全川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)若早期無超聲心動(dòng)圖異常，具有發(fā)熱≥5d，但是在其他5項(xiàng)臨床特征中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng)，若ESR≥40mm/h和（或）CRP≥30mg/L，進(jìn)一步觀察患兒的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括：①血漿白蛋白≤30g/L、②貧血、③ALT升高、④病程7d后PLT>450×109/L、⑤急性期WBC≥15×109/L（以成熟及未成熟粒細(xì)胞為主）、⑥尿液白細(xì)胞≥10個(gè)/HP。在上述6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)中，若符合≥3項(xiàng)指標(biāo)，可以診斷為IKD，并可以在超聲心動(dòng)圖檢查之前開始進(jìn)行IVIG治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)患兒的超聲心動(dòng)圖。不完全川崎病診斷流程圖不完全川崎病的癥狀出現(xiàn)頻度發(fā)熱75%結(jié)膜變化75%四肢末端改變70%口唇變化65%皮疹50%頸部淋巴結(jié)腫脹35%利于診斷的一些其他指標(biāo)卡介苗接種處再現(xiàn)紅斑（8個(gè)月內(nèi)）早期肛周脫屑ESR進(jìn)行性增高（會(huì)受大劑量IVIG的影響）BNP增高低鈉血癥纖維蛋白原濃度（FIB）增高血脂異常（血漿膽固醇、高密度脂蛋白和載脂蛋白下降)腦脊液異常(單個(gè)核細(xì)胞增多，同時(shí)葡萄糖和蛋白正常)病程10~14d指（趾）端脫皮小嬰兒診治經(jīng)驗(yàn)IKD中小嬰兒多見，小嬰兒可僅表現(xiàn)為發(fā)熱而無其他主要臨床表現(xiàn)，所以對(duì)于年齡＜6個(gè)月，發(fā)熱≥7d，有全身炎癥性反應(yīng)證據(jù)，不能用其他發(fā)熱性疾病解釋者，應(yīng)進(jìn)行心臟彩超檢查。川崎病冠狀動(dòng)脈病變（CAL）定義：川崎病冠狀動(dòng)脈病變是指冠狀動(dòng)脈炎癥性改變，可導(dǎo)致其解剖形態(tài)異常，包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞等。持續(xù)發(fā)熱是發(fā)生CAL的最主要危險(xiǎn)因素。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)小于5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>3mm,5歲及5歲以上兒童>4mm；或(2)冠狀動(dòng)脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大(≥1.5倍)；或(3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值≥2.0。左冠最大內(nèi)徑/主動(dòng)脈根本內(nèi)徑＞20%；右冠最大內(nèi)徑/主動(dòng)脈根本內(nèi)徑＞18%IVIG無反應(yīng)型川崎病定義：KD早期（病程10d內(nèi)）接受大劑量IVIG（2g/kg）及阿司匹林（ASA）標(biāo)準(zhǔn)治療后36h仍持續(xù)發(fā)熱（≥38℃）；或退熱后2~7d再現(xiàn)發(fā)熱并伴至少一項(xiàng)川崎病主要臨床特征者。發(fā)病率：美國和日本均在20%~30%（多中心大樣本報(bào)告）；中國4%~10%（小樣本）IVIG無反應(yīng)型川崎病的臨床預(yù)警符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)中6條的患兒更易發(fā)生。頸部淋巴結(jié)腫大是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。（IVIG無反應(yīng)者中頸淋巴結(jié)腫大占94.4%）IVIG無反應(yīng)型川崎病的可能發(fā)病機(jī)制IVIG用量不足機(jī)體代謝亢進(jìn)中性粒細(xì)胞活化過多且活性過強(qiáng)細(xì)胞因子顯著增加抗原提呈細(xì)胞的Fc受體未成熟不同的IVIG制品療效差異：IgA含量較低的IVIG制劑可降低CAL發(fā)生率IVIG無反應(yīng)型川崎病預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)KobayashiT整理了日本13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)：2000~2006年780例病人，得出丙種球蛋白無反應(yīng)高危因素評(píng)分系統(tǒng)：血清鈉≤133mmol/L，2分首次IVIG治療時(shí)間≤4d，2分AST≥100U/L，2分中性粒細(xì)胞≥80%，2分CRP≥100mg/L，1分Age≤12個(gè)月，1分PLT≤300×10·9/L，1分IVIG無反應(yīng)型川崎病預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)：0~3分為IVIG無反應(yīng)型低?；颊撸N球蛋白不敏感幾率只有5%≥4分為高?；颊?，丙種球蛋白不敏感發(fā)生幾率為43%當(dāng)評(píng)分≥7分時(shí)為極高危患者，丙種球蛋白不敏感和冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生幾率尤其高（分別為75%和36%）該評(píng)分系統(tǒng)的局限性不同種族人群對(duì)IVIG無反應(yīng)的因素可能不同。Sleeper等研究發(fā)現(xiàn)，用日本人群的危險(xiǎn)因素評(píng)分評(píng)估北美兒童會(huì)漏診很多低?；純海€不適合在全球推廣使用。國人提出的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)北京兒童醫(yī)院杜忠東教授2013年提出的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：多形性皮疹，1分肛周改變，1分初始治療時(shí)間≤4d，2分CRP≥80mg/L，2分中性粒細(xì)胞比例≥80%，2分評(píng)價(jià)：≥4分者為高風(fēng)險(xiǎn)。川崎病休克綜合征川崎病休克綜合征（Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS）：臨床癥狀符合KD，同時(shí)血壓低于標(biāo)準(zhǔn)20%或出現(xiàn)低灌注臨床癥狀即為KDSS。KDSS女性多見，PLT降低、高CRP及低ALB為其特點(diǎn)。往往出現(xiàn)IVIG耐受，往往需加用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，同時(shí)有較高的CAL發(fā)生率。川崎病休克綜合征發(fā)病機(jī)制：強(qiáng)烈的血管炎導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加、細(xì)胞激酶失調(diào)、心肌功能下降、血管緊張度改變致血管阻力下降，從而引起血壓下降。KDSS的臨床表現(xiàn)與中毒性休克難以鑒別，反復(fù)多次的超聲心動(dòng)圖探查冠脈病變是鑒別診斷的關(guān)鍵。4.治療治療原則內(nèi)科治療目的：控制血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤形成及血栓性阻塞。外科治療目的：消除冠狀動(dòng)脈狹窄改善心肌缺血，消除嚴(yán)重心肌梗塞常規(guī)治療——阿司匹林阿司匹林(ASA)在大劑量時(shí)，主要表現(xiàn)為抗炎作用；小劑量時(shí)，表現(xiàn)為抗血小板凝集作用。ASA能抑制血小板環(huán)氧合酶的產(chǎn)生，阻斷血栓素A2的生成，從而達(dá)到抗凝抗血栓的目的。初始劑量30～50mg/(kg·d),大劑量的阿司匹林可以使用到退熱后3天或者整個(gè)病程的第14天，然后直接或逐漸減到3~5mg/(kg·d)，qd，晨起頓服（不超過100mg）。常規(guī)治療——雙嘧達(dá)莫通過抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，而產(chǎn)生抗血小板聚集作用(因血小板聚集受cAMP的調(diào)節(jié))。通常用量為3~5mg/kg.d,分2~3次服。因抗血小板作用較弱，不主張單獨(dú)使用。常規(guī)治療——丙種球蛋白大劑量靜脈丙種球蛋白與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，療效十分肯定，迅速退熱，炎癥反應(yīng)指標(biāo)恢復(fù)加速。用此方案治療近期冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率僅8％，遠(yuǎn)期降至2％，遠(yuǎn)好于單用阿司比林的對(duì)照組(分別為23%和11%)，而且IVIG治療后即使發(fā)生CAL，在1~2年內(nèi)消散的也更多。2g/kg連續(xù)使用較1g/kg×2天使用在降低冠脈損害方面效果更明顯。常規(guī)治療——丙種球蛋白IVIG應(yīng)在病程的第5-10日內(nèi)給予。如果10天后仍持續(xù)發(fā)熱，IVIG仍然應(yīng)當(dāng)考慮，因?yàn)榘l(fā)熱本身是CAL的危險(xiǎn)因素。10天后無發(fā)熱，但仍有臨床或?qū)嶒?yàn)室炎癥證據(jù)者（ESR,CRP↑）應(yīng)使用IVIG。10天內(nèi)即使熱退，仍建議使用IVIG。IVIG無反應(yīng)型川崎病治療對(duì)策重復(fù)IVIG：重復(fù)2g/kgIVIG糖皮質(zhì)激素（GCs）治療，大劑量沖擊治療英夫利昔單抗(infliximab)其他：環(huán)孢菌素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、血漿置換等。IVIG無反應(yīng)型川崎病治療對(duì)策——GCs甲基強(qiáng)地松龍沖擊療法(20-30mg/kg.d在2~3小時(shí)內(nèi)靜滴，1～3d)，熱退后改為潑尼松口服2mg/kg.d。總療程至熱退、CRP完全正常。必須與阿司匹林聯(lián)用。大劑量GCs沖擊治療時(shí)，建議使用肝素抗凝并行心電監(jiān)護(hù)、超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)和血壓檢測(cè)。IVIG無反應(yīng)型川崎病治療對(duì)策——英夫利昔單抗英夫利昔單抗（infliximab）是一種特異性阻斷TNF-α的人/鼠嵌合型單克隆抗體，該抗體可與TNF-α特異性結(jié)合，是一種強(qiáng)勁的TNF-α抑制劑。5mg/kg，單次滴注。IVIG無反應(yīng)型川崎病治療對(duì)策——血漿置換將患者的血液引入一個(gè)血漿置換裝置，將分離出的血漿棄去，補(bǔ)充一定的新鮮血漿或者代用品，來幫助清除體內(nèi)可溶性免疫復(fù)合物及炎癥因子。目前此療法已用于治療丙種球蛋白耐受或?qū)ι镏委煙o反應(yīng)的川崎病患兒。冠狀動(dòng)脈病變的治療——抗凝抗凝藥應(yīng)用的指征為出現(xiàn)以下1項(xiàng)者:有巨大冠狀動(dòng)脈瘤形成、有急性心肌梗死發(fā)作病史或冠狀動(dòng)脈急劇擴(kuò)張并血栓樣回聲者。常用藥：華法林、肝素。冠狀動(dòng)脈病變的治療——抗凝華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X的合成。0.1mg/(kg·d)，qd（首劑加倍）；應(yīng)用過程中易發(fā)生出血事件，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血功能，如有出血應(yīng)用VitKl中和。早期可隔日查國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），以后劑量調(diào)整期間每周測(cè)INR，穩(wěn)定后每1~2個(gè)月測(cè)1次。調(diào)整INR維持在2.0~2.5。冠狀動(dòng)脈病變的治療——抗凝在加用華法林前及手術(shù)治療停用華法林時(shí)可短期應(yīng)用肝素。首劑50U/kg，維持量20U/(kg·h)。每4h監(jiān)測(cè)1次活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）（60~90秒）。低分子肝素抗凝反應(yīng)好且生物利用度高，能夠皮下給藥，q12h。2個(gè)月以下小兒1.5mg/kg；2個(gè)月以上1.0mg/kg。維持凝血因子Xa水平于0.5~1.0U/ml。冠狀動(dòng)脈病變的治療——溶栓川崎病合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤的患兒發(fā)生心肌梗死是導(dǎo)致其死亡的首要原因。故對(duì)血栓栓塞發(fā)生心肌梗死者要進(jìn)行溶栓治療。藥物的溶栓作用是通過內(nèi)源性的纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化過程所介導(dǎo)。溶栓的效果與血栓形成的時(shí)間長短有關(guān)，一般認(rèn)為，對(duì)于6h內(nèi)發(fā)生的急性心肌梗死溶栓治療有效。建議在急性心肌梗死發(fā)生的12h內(nèi)盡早用藥，超過12h溶栓意義不大。冠狀動(dòng)脈病變的治療——溶栓尿激酶：推注：4400U/kg，10min內(nèi)注入滴注：4400U/(kg·h)冠狀動(dòng)脈病變的治療——介入經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)（PTCRA）經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)（PTCR）冠狀動(dòng)脈病變的治療——介入經(jīng)導(dǎo)管介入治療的指征:①患者具有心肌缺血的臨床癥狀；②患者雖臨床無心肌缺血癥狀，但心臟負(fù)荷試驗(yàn)證實(shí)有心肌缺血存在；③心臟負(fù)荷試驗(yàn)無心肌缺血依據(jù)，但左冠狀動(dòng)脈前降支狹窄病變致75%或以上管腔閉塞者。對(duì)于有多支多處血管病變或者狹長的冠狀動(dòng)脈節(jié)段性狹窄或者入口處血管損傷的患兒不宜行經(jīng)導(dǎo)管介入治療。術(shù)后3~6個(gè)月需行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估治療效果，且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療。目前其術(shù)后再狹窄率、遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)均有限。

冠狀動(dòng)脈病變的治療——介入經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）將球囊導(dǎo)管經(jīng)主動(dòng)脈逆行送入冠狀動(dòng)脈病變部位，加壓充盈球囊，使狹窄血管段內(nèi)徑增大，從而達(dá)到有效改善心肌供血的目的。適用于單條冠狀動(dòng)脈局限性狹窄達(dá)75%以上，且左心室功能良好，無管壁鈣化及心肌梗死表現(xiàn)者。術(shù)后可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈再狹窄或閉塞，形成新的冠狀動(dòng)脈瘤。冠狀動(dòng)脈病變的治療——介入冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)是在冠狀動(dòng)脈造影（CAG）的基礎(chǔ)上，對(duì)有嚴(yán)重病變的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行擴(kuò)張、成形，再用金屬網(wǎng)狀可膨脹支架支撐于病變的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壁，使狹窄的血管壁向外擴(kuò)張的技術(shù)。適用于年齡較大的兒童，國外報(bào)道為＞13歲，且冠狀動(dòng)脈僅有輕度鈣化或者合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤者。對(duì)于嬰幼兒和冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化的患兒治療效果差。冠狀動(dòng)脈病變的治療——外科手術(shù)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）冠狀動(dòng)脈瘤切除術(shù)心臟移植干細(xì)胞移植冠狀動(dòng)脈病變的治療——外科手術(shù)外科手術(shù)適應(yīng)證川崎病合并嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄，不能用藥物控制的心絞痛、心力衰竭者；冠狀動(dòng)脈瘤瘤壁極薄，有發(fā)生瘤體破裂和血栓的可能，或巨大瘤體形成壓迫癥狀者；川崎病多發(fā)性冠狀動(dòng)脈瘤、慢性血栓形成、鈣化致心肌缺血、心肌梗死者；合并其他心臟疾病需同時(shí)手術(shù)矯治者。冠狀動(dòng)脈病變的治療——外科手術(shù)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）應(yīng)用血管旁路移植手段以改善遠(yuǎn)端心肌缺血，亦稱冠脈搭橋術(shù)。如冠狀動(dòng)脈造影顯示有嚴(yán)重阻塞并且可以確定阻塞部位心肌有活性，從計(jì)劃移植部位到動(dòng)脈遠(yuǎn)端無明顯病變時(shí)，應(yīng)考慮該手術(shù)療法。CABG后有發(fā)生再狹窄的可能，而且移植血管的開放度需要長期監(jiān)測(cè)，故需要長期隨訪。冠狀動(dòng)脈病變的治療——外科手術(shù)冠狀動(dòng)脈瘤切除術(shù)冠狀動(dòng)脈瘤破裂只發(fā)生在急性炎癥期，沒有川崎病所致的冠狀動(dòng)脈瘤在慢性期破裂的報(bào)道。因保留冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)出的所有分支比較困難，尤其存在于左冠狀動(dòng)脈主干的動(dòng)脈瘤，故冠狀動(dòng)脈瘤切除術(shù)不作為推薦的手術(shù)治療方法。冠狀動(dòng)脈病變的治療——外科手術(shù)干細(xì)胞移植干細(xì)胞是一類具有多種分化潛能的細(xì)胞群，自我更新能力很強(qiáng)。干細(xì)胞移植可以改善缺血心肌的灌注，限制左心室重構(gòu)，提高收縮功能和心肌存活。目前主要用于終末期缺血性心臟病、心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、嚴(yán)重心力衰竭等疾病的治療。干細(xì)胞移植應(yīng)用于川崎病僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。5.遠(yuǎn)期管理遠(yuǎn)期管理概述KD的遠(yuǎn)期管理始于急性期末,即病程的4~6周。遠(yuǎn)期管理的目標(biāo)是防止血栓形成和心肌梗死,保持理想的心血管健康。血栓預(yù)防和冠狀動(dòng)脈監(jiān)測(cè)是遠(yuǎn)期管理的基石。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅰ級(jí)任何時(shí)期冠狀動(dòng)脈均無擴(kuò)張Ⅱ級(jí)急性期冠狀動(dòng)脈有輕度擴(kuò)張，在病程30天內(nèi)恢復(fù)正常Ⅲ級(jí)1支冠狀動(dòng)脈單個(gè)小至中等大小冠狀動(dòng)脈瘤Ⅳ級(jí)≥1個(gè)大的冠狀動(dòng)脈瘤（包括巨大冠狀動(dòng)脈瘤）

或一支冠狀動(dòng)脈內(nèi)多個(gè)動(dòng)脈瘤，但無狹窄V級(jí)VaVb冠狀動(dòng)脈造影顯示有狹窄或閉塞無伴心肌缺血伴心肌缺血基于分級(jí)的遠(yuǎn)期管理分級(jí)藥物治療隨訪生活和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)I級(jí)Ⅱ級(jí)病程3月后停阿司匹林隨訪：病程30天、60天、6月、1年和5年限制活動(dòng)6～8周