混懸劑---難溶性固體藥物以分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。一、概述第六節(jié)混懸劑Asuspensionisaheterogeneousfluidcontainingsolidparticlesthataresufficientlylarge(usuallylargerthan0.5micrometer)

forsedimentation.第二章液體制劑2粒度：0.5～10

m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑1.混懸劑特征第二章液體制劑2①難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用②藥物劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)③兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物時(shí)④使藥物產(chǎn)生緩釋作用2.適于制成混懸劑的藥物應(yīng)具備的條件注意毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用第二章液體制劑2①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定②微粒大小適宜③混懸物沉降速度慢，不結(jié)塊，易再分散④粘度適當(dāng)2.質(zhì)量要求第二章液體制劑21．混懸粒子的沉降速度

Stokes定律：

V=2r2(

1-

2)g/9

沉降速度微粒密度介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)的黏度重力加速度第二章液體制劑2增加混懸劑動(dòng)力穩(wěn)定性的主要方法①盡量減小微粒半徑；②增加分散介質(zhì)的黏度，減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差。粉碎、研磨等

加入高分子助懸劑

第二章液體制劑2混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位（主）雙電層中離子因水化形成的水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié)（疏水性藥物弱）向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑的聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝2．混懸微粒的荷電與水化第二章液體制劑23．絮凝與反絮凝絮凝----在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過程.

向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，稱反絮凝.混懸微粒絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降體積大振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)20～25mV常用絮凝劑

枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氰化物絮凝劑與反絮凝劑均為不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)第二章液體制劑2IlustrationofDLVOtheory:Theinteractionoftwochargedparticlesasafunctionofinterparticledistance.(Derjaguin,Landau,Verwey,Overbeek)第二章液體制劑24．結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型小微?！笪⒘！胖眠^程中微粒沉降速度↑抑制劑阻止晶體變化.OstwaldFreundlichequation第二章液體制劑25．分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中，濃度↑，穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。第二章液體制劑2三、混懸劑的穩(wěn)定劑助懸劑潤(rùn)濕劑絮凝劑和反絮凝劑

第二章液體制劑21．助懸劑①增加分散介質(zhì)黏度②增加微粒親水性，形成保護(hù)膜，阻礙合并、絮凝，并防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型③觸變膠具有觸變性

①低分子助懸劑如甘油、糖漿劑等②高分子助懸劑阿拉伯膠、西黃蓍膠，聚維酮、羧甲基纖維素鈉，觸變膠，硅皂土等作用品種第二章液體制劑22．潤(rùn)濕劑

↓界面張力，↑疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水濕潤(rùn)常用HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類Tween、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類等

作用品種第二章液體制劑23．絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性；反絮凝劑可增加混懸劑流動(dòng)性，使之易于傾倒，方便使用常用枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物等作用品種第二章液體制劑2四、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法第二章液體制劑2（1）分散法

1.工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作要點(diǎn)：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨第二章液體制劑2例復(fù)方硫洗劑的制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

羧甲基纖維素鈉5g

甘油100ml

純化水加至1000ml［分析］1）硫磺為強(qiáng)疏水性藥物，加甘油作潤(rùn)濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；2）羧甲基纖維素鈉作助懸劑，增加混懸液的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性；3）樟腦醑為10％樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。第二章液體制劑2沉降硫甘油200ml羧甲基纖維素鈉膠漿200ml

硫酸鋅溶液樟腦醑【制法】

［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。

第二章液體制劑2（2）凝聚法1．物理凝聚法將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法2．化學(xué)凝聚法用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。第二章液體制劑2五、混懸劑質(zhì)量評(píng)價(jià)1．微粒大小的測(cè)定顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法等2．沉降體積比的測(cè)定評(píng)價(jià)混懸劑的穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的效果3．絮凝度的測(cè)定評(píng)價(jià)絮凝劑的效果、預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定性4．重新分散試驗(yàn)考察混懸劑再分散性能5．ξ電位測(cè)定6.流變學(xué)測(cè)定—以粘度計(jì)測(cè)流動(dòng)曲線第二章液體制劑2沉降體積比F測(cè)定絮凝度β測(cè)定F值大混懸劑穩(wěn)定β值大絮凝效果好混懸劑穩(wěn)定第二章液體制劑2第七節(jié)乳劑(Emulsions)乳劑---指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)(分散相）分散在另一種液體中（連續(xù)相）形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相Anemulsion

isamixtureoftwoormoreimmiscible(unblendable)liquids,andoneliquid(thedispersedphase)isdispersedintheother(thecontinuousphase).

第二章液體制劑2

根據(jù)內(nèi)、外相不同水包油型（O/W）油包水型（W/O）復(fù)合型乳劑（W/OW,O/W/O）分類Anintravenousanestheticagent.第二章液體制劑2乳劑類型鑒別o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色稀釋性可用水稀釋可用油稀釋水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型與W/O乳劑的鑒別第二章液體制劑2根據(jù)乳滴大小，乳劑可分為普通乳（emulsions）1-100

m亞微乳（submicronemulsions）0.1-1

m微乳（microemulsions）0.01-0.1

m分類第二章液體制劑2①藥物制成乳劑分散度大，生物利用度提高；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確；③水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑，易于服用；④外用乳劑可改善藥物對(duì)皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；⑤靜脈注射乳劑注射后分布較快，藥效高，有靶向性。乳劑特點(diǎn)第二章液體制劑2二、乳化劑具有較強(qiáng)的乳化能力；一定的生理適應(yīng)能力，無毒，無刺激性；可以口服、外用或注射給藥；受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好。乳化劑的基本要求第二章液體制劑2(一)乳化劑的種類天然乳化劑表面活性劑類固體粉末類輔助乳化劑第二章液體制劑2非離子型表面活性劑聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。HLB值8～16者為O/W型乳化劑。HLB值3～8者為W/O型乳化劑1.表面活性劑類離子型表面活性劑

具有較強(qiáng)的親水性親油性，乳化能力強(qiáng)，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。LDL,硬脂酸鹽，十六烷基硫酸化蓖麻油。第二章液體制劑22天然乳化劑

多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。

宜新鮮配制或加入適宜防腐劑性質(zhì)常用的天然乳化劑①阿拉伯膠適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用②西黃蓍膠乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用③明膠兩性蛋白質(zhì)，作O/W型乳化劑，常與阿拉伯膠合用④杏樹膠乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠⑤磷脂乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用第二章液體制劑23.固體微粒類不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ<90°時(shí)形成O/W型。乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等

θ>90°時(shí)形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。固體粉末與水相的接觸角θ決定乳劑類型第二章液體制劑24.輔助乳化劑

乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強(qiáng)度增大，防止液滴合并。增加水相黏度：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠等增加油相黏度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等第二章液體制劑2(二）乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇---HBL根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇---毒性、刺激性根據(jù)乳化劑性能選擇---乳化劑性質(zhì)混合乳化劑的選擇---改變HBL

第二章液體制劑2三、乳劑的形成理論1.降低表面張力2.形成牢固的乳化膜3.乳化劑對(duì)乳劑類型的影響4.相比對(duì)乳劑的影響第二章液體制劑21．降低表面張力乳化包括分散、穩(wěn)定兩個(gè)過程指液體分散相形成液滴均勻分散于分散介質(zhì)中實(shí)質(zhì)：借助乳化機(jī)械所作的功，使液體被切分成小液滴。此時(shí)，表面積和界面自由能均明顯↑。乳滴愈細(xì)需要的能量愈多。而乳化劑使表面活性能降低。第二章液體制劑2單分子乳化膜：表面活性劑類（強(qiáng)）多分子乳化膜：天然乳化劑類固體微粒乳化膜：固體粉末類2．形成牢固乳化膜第二章液體制劑2親水親油性大小3.乳化劑對(duì)乳劑類型的影響①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度②乳化劑的用量——影響液滴大小常用量：5-100g/L；

第二章液體制劑24．具有適宜的相比分散相濃度一般在10％～50％之間，相容積比在25％～50％時(shí)乳劑穩(wěn)定性好油、水兩相的容積比稱為相比第二章液體制劑2四、乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗第二章液體制劑2（一）分層

放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析

分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程

容易引起絮凝和破壞。分層特點(diǎn)第二章液體制劑2（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白?。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑（乳滴間的相互作用力）輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險(xiǎn)性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)第二章液體制劑2（三）轉(zhuǎn)相O/W型乳劑W/O型乳劑W/OO/W乳化劑的性質(zhì)：

O/W型乳劑中加入氯化鈣W/O型；相容積比的變化：

W/O型乳劑——ф50%-60%時(shí)易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑——ф90%時(shí)易轉(zhuǎn)相。轉(zhuǎn)相的原因：第二章液體制劑2（四）合并和破壞乳劑的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）

不可逆過程！

合并(coalescence)——乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。第二章液體制劑2（五）酸敗抗氧劑防腐劑光、熱、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效措施第二章液體制劑2五、乳劑的制備1．膠溶法(干膠法、濕膠法）工藝流程：乳化劑油混合水初乳水乳劑乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）（一）乳劑的制備方法第二章液體制劑22．新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等新生皂（鈉皂、有機(jī)胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑的制備第二章液體制劑23．兩相交替加入法乳化劑水?dāng)嚢杌蛘駬u乳劑油攪拌或振搖第二章液體制劑24．機(jī)械法乳勻機(jī)乳劑油相水相乳化劑本法系借助機(jī)械提供的強(qiáng)大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。第二章液體制劑25．納米乳(10-100nm)乳勻機(jī)微乳劑油相水相乳化劑薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化劑fattyacid,Glycerin第二章液體制劑2基本型O/WW/O復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油6．復(fù)乳第二章液體制劑21乳缽2膠體磨3超聲波乳化器4高壓乳勻機(jī)5納米機(jī)6微射流儀（二）乳劑的制備設(shè)備第二章液體制劑2納米機(jī)的工作示意圖試料投入！試料吸入！高圧送液?。ax.１５０MPa剪切力！沖擊力！(超音波?高頻波etc）ノズル內(nèi)流速200m/s第二章液體制劑2乳劑中藥物的加入方法水溶性藥物先制成水溶液，可在初乳制成后加入。油溶性藥物先溶于油，乳化時(shí)尚需適當(dāng)補(bǔ)充乳化劑用量。在油、水兩相中均不溶的藥物可用親和性大的液相研磨再將其制成乳劑。大量生產(chǎn)時(shí)，藥物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后將乳化劑以及油水兩相混合進(jìn)行乳化。第二章液體制劑2例魚肝油乳的制備[處方]魚肝油368ml

吐溫80

12.5g

西黃蓍膠 9g

甘油19g

苯甲酸1.5g

糖精0.3g

杏仁油香精2.8g

香蕉油香精0.9g

純化水共制1000ml主藥乳化劑輔助乳化劑穩(wěn)定劑防腐劑甜味劑芳香矯味劑芳香矯味劑第二章液體制劑2[制法]

將甘油、糖精、水混合，投入粗乳機(jī)攪拌5min，用少量的魚肝油潤(rùn)勻苯甲酸、西黃蓍膠投入粗乳機(jī)，攪拌5min，投入吐溫80，攪拌20min，緩慢均勻地投入魚肝油，攪拌80min，將杏仁油香精、香蕉油香精投入攪拌10min后粗乳液即成。將粗乳液緩慢均勻地投入膠體磨中研磨，重復(fù)研磨2～3次，用二層紗布過濾，并靜置脫泡，即得。

[分析]處方中魚肝油為主藥，吐溫80為12.5g乳化劑，西黃蓍膠為輔助乳化劑，甘油為穩(wěn)定劑，苯甲酸為防腐劑，糖精為甜味劑，杏仁油香精、香蕉油香精為芳香矯味劑。第二章液體制劑2檢查項(xiàng)目六、乳劑的質(zhì)量評(píng)定粒徑和粒度分布的測(cè)定分層現(xiàn)象的觀察乳滴合并速度的測(cè)定穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定黏度的測(cè)定等第二章