低級別膠質瘤診療進展華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心楊坤禹1低級別膠質瘤的病理學亞型毛細胞星型細胞瘤彌漫星型細胞瘤少突膠質細胞瘤混合型少突星型細胞瘤占原發(fā)顱內腫瘤10%-15%2低級別膠質瘤分子診斷進展3基因測序就相當于科學算命DNA先天因素是否健康婚姻會否受DNA的影響隱性遺傳性疾病，孩子可能就會有問題4精準醫(yī)學（precisionmedicine）時代根據患者的個人特征，制定個體化治療方案5精準醫(yī)療是大勢所趨傳統(tǒng)治療模式：One-size-fits-all精準醫(yī)療：Delivertherighttreatmenttotherightpatientattherighttime強調治療個體化，如何做到精準醫(yī)療？Individualcharacteristics臨床特征和分子特征6腫瘤細胞中存在著大量的基因突變，僅少數突變賦予了腫瘤細胞過度增殖和侵襲轉移的能力，決定了腫瘤細胞的發(fā)生和發(fā)展過程，稱為驅動突變“drivermutation”大部分突變是無功能的，稱為伴隨突變“passengermutation”Nature2007;4467膠質瘤可出現的分子遺傳學變異8低級別膠質瘤的分子標記物IDH異檸檬酸脫氫酶1/2突變1p19q共缺失MGMTO6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶甲基化BRAF突變9膠質瘤分子病理診斷標記物10MGMT啟動子甲基化烷化劑藥物主要通過造成腫瘤細胞DNA烷基化損傷（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產生O6-MG進而形成DNA交聯，阻斷DNA復制，從而殺傷腫瘤細胞O6-MG是致死性損傷MGMT：O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶

MGMT去甲基化11MGMT啟動子甲基化導致該基因表達減少MGMT基因啟動子區(qū)CpG島的過度甲基化會導致該基因轉錄停止，蛋白表達減少低MGMT活性的腫瘤細胞對烷化劑更敏感12MGMT啟動子甲基化有更長的生存期13MGMT檢測方法MGMT基因未發(fā)生甲基化時，其編碼的MGMT蛋白容易受糖皮質激素、電離輻射和有毒試劑的誘導而異常表達檢測結果與臨床不相關，所以采用IHC檢測MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關性差現多采用MGMT啟動子甲基化聚合酶鏈反應(methylation-specificPCR,MSPCR)141p19q共缺失與少突膠質細胞瘤高度相關病理類型發(fā)生率少突膠質細胞瘤61%~89%(Ⅱ級)

13%~20%(Ⅲ級)星形膠質細胞瘤7.5%~25%膠質母細胞瘤2.9%~3.7%檢測1p/19q共缺失有助于形態(tài)學表現不典型少突膠質細胞瘤的診斷與鑒別診斷15FISH檢測膠質瘤1p/19q聯合缺失

A：1p無缺失；B：19q無缺失；

A與C：紅色信號為1p探針，綠色信號為1q探針。B與D：紅色信號為19q探針，綠色信號為19p探針。

ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116C：1p缺失；D：19q缺失。

A與C：紅色信號為1p探針，綠色信號為1q探針。B與D：紅色信號為19q探針，綠色信號為19p探針。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH檢測膠質瘤1p/19q聯合缺失

171p/19q聯合缺失是少突膠質細胞瘤

化療敏感性和預后相關病理類型無1p/19q聯合缺失有1p/19q聯合缺失少突膠質劉化療敏感性（PCV）25%100%低級別膠質瘤中位生存期5-8年12-15年間變性少突膠質瘤中位生存期2-3年6-7年18IDH1/2突變異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)關鍵酶之一,將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG）然而，與癌癥相關的IDH突變產生了一種酶，能夠將α-KG轉化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用突變通常先于p53基因突變和lp/19q聯合缺失19IDH1/2突變是重要的預后指標IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3yIDH(-)4.5y20BRAF基因BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突變BRAF基因突變是毛細胞型星形細胞瘤的分子標記物，出現率60%-80%21基因表型診斷BRAF(+)IDH(-)毛細胞型星形細胞瘤（WHOI級）BRAF(-)IDH(+)低級別彌漫性星形細胞瘤（WHOII級）BRAF(-)IDH(-)兒童低級別星形細胞瘤（WHOII級）BRAF基因2229%5%45%7%10%5%ＩＩ級和ＩＩＩ級膠質瘤23分子分型與II級和III膠質瘤預后密切相關24低級別膠質瘤放射治療進展25低級別膠質瘤放射治療的三個經典疑問放療時機：早放療還是晚放療放療劑量：低劑量還是高劑量是否需要聯合化療：輔助化療做還是不做26放療時機:EORTC22845開展時間：1986.3-1997.924家歐洲中心,共入組311位患者分層因素：組織學：切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除治療大小腫瘤是否過中線常規(guī)放療技術，54Gy（45Gy,boost9Gy）27EORTC2284528早放療VS晚放療：延長PFS5.4年3.7年29早期放療延長PFS，但是沒有提高OS可以推遲放療301985.4-1991.910個國家，27個中心II級膠質瘤，379個病人45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6.6w常規(guī)2維放療為主3145Gy和59.4Gy：療效無差異OSSPFS32腫瘤切除范圍跟療效顯著相關OSSPFS33低級別膠質瘤高劑量與低劑量療效相似TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiotherapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34是否需要輔助化療：SWOG研究1980.2-1985.3，23家中心活檢或部分切除術后，低級別膠質瘤CCNU100m