口服固體制劑開發(fā)和生產中需要優(yōu)化的關鍵參數口服固體制劑（例如片劑和膠囊劑）都可以采用傳統(tǒng)的制造工藝如直接混合造粒技術、濕法造粒技術、干法造粒技術、流化床造粒/干燥技術，包括粉碎、壓片、包衣等工序。理解影響關鍵質量屬性（CQA）的關鍵工藝參數（CPPS）很重要。CQA是那些影響藥物最終結果（如療效）的因素，如體外溶出和藥物的穩(wěn)定性。藥物的體外溶出可以影響藥物吸收的速度和程度。藥物的性質如粒徑大小、形態(tài)、劑量和載藥量對混合過程有很大影響，并會影響藥物的混合均勻性?；旌鲜且粋€需要進行優(yōu)化的關鍵，它可以影響成品的含量。每一種制粒技術都包括一個可能引起變異和對CQAs有潛在影響的工序。表中列出了需要優(yōu)化的關鍵參數，這取決于原料藥（API）的性質、穩(wěn)定性、劑量、載藥量及其他因素。表需要優(yōu)化的工序和關鍵工藝參數工序混合高剪切謖法制粒流化床干燥滾筒擠壓工序混合高剪切謖法制粒流化床干燥滾筒擠壓關鍵工藝參數混合時間混合設備的轉數攪拌時間攪拌和切割速度粘合劑添加時間進風溫度流化風量露點立品溫叟壓程距離壓輻寬度壓較壓力篩網大小噴液量流化床制粒 噴液速率進風溫度整粒 篩網大小壓片壓力壓片 用土逐度駐留時間噴速包衣 進風溫度封裝速度封裝壓力一個典型的工藝優(yōu)化方法包括系統(tǒng)辨識CQAs、CPPs、對關鍵參數進行風險評估。然后起草一個方案，可以采用實驗設計（DOE）進行一個完全或部分析因設計，這要基于原料藥（API）的可獲得性和可以生產使用的次數。DOE包括在高、中、低值中進行試驗，并在目標參數上進行一定數量的控制試驗。通過對DOE數據的分析，可確定設計空間。對設計空間的了解后，則可以對產品的生產制定一個控制策略。類似方法還可以進行制劑處方的優(yōu)化，包括對關鍵功能性輔料進行高、中、低水平的評價，并通過對輸出參數的研究來評估這些變量的影響（例如，考察崩解劑的量可以通過對片劑的崩解情況作為輸出變量來研究）。一個系統(tǒng)的DOE可以優(yōu)化口服固體制劑的處方組成，其中兩個重要的目的是：（1）確定處方中功能性輔料的最佳用量。在一個速釋片劑中，粘合劑、崩解劑、潤滑劑的用量和功能是可變的。部分或全因子DOE可在不同水平上評估多種輔料。對于基于親水性凝膠基質的緩釋片劑，聚合物水平會影響片劑的釋放速率，因此，聚合物的水平是根據質量標準或目標釋放曲線來選擇的。（2）優(yōu)化處方中的載藥量以減少服藥負擔，尤其是大劑量藥物。許多口服固體制劑產品（片或膠囊）的規(guī)格大于lOOmg。有相當多的新化合物，需更更高規(guī)格如500mg或750mg。由于協(xié)同治療效果且作為一個生命周期管理策略，固定劑量聯(lián)合療法正變得越來越流行。這種治療的治療次數和服用數量正在增加，因此，有必要制定這樣的產品，其片劑的大小是可以合理吞咽的，尤其對老年患者。因此，優(yōu)化處方使片劑的載藥量應盡可能高，這也就意味賦形劑的量會用得很少。正確選擇功能性輔料從而變得更加重要。多規(guī)格的產品使用“劑量■重量成比例”的策略，即采用相同的處方組成（藥物與賦形劑的比例），較大的劑量會壓成較大的藥片。這種策略有利于避免進行單獨的穩(wěn)定性研究，因為藥物與賦形劑的比例是相同的；然而，缺點是高規(guī)格藥物是一個大藥片，病人吞咽困難，這可能會引起“病人依從性”的問題。由于開發(fā)臨床試驗處方的時間是有限的，這常常使藥物載藥量的研究、片劑大小的研究降低優(yōu)先級。然而，在這一階段，重要的是輔料的選擇，輔料的水平、載藥量、降低藥片大小和服藥負擔是需要優(yōu)化的。多重用藥是一個巨大的