中藥新藥開發(fā)學(xué)講義

（二）藥學(xué)部分玄振玉一中藥、天然藥物、植物藥的概念二新藥、創(chuàng)新藥物的概念三新藥研發(fā)、藥品注冊的國內(nèi)歷史沿革引言新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容二藥學(xué)研究的內(nèi)容三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四制劑的研究及中試五小結(jié)與討論主要內(nèi)容一新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)的幾點指導(dǎo)思想基本要求：安全、有效、質(zhì)量可控有效性是藥品的靈魂，重視風險—獲益比時刻考慮藥物經(jīng)濟學(xué)評價，簡單化原則立項依據(jù)是一切研究的中心思想新藥發(fā)現(xiàn)具有偶然性，新藥研究應(yīng)有循證思維二藥學(xué)研究的內(nèi)容7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.藥材來源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。11.提供植物、礦物標本，植物標本應(yīng)當包括花、果實、種子等。12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。▲13.化學(xué)成份研究的試驗資料及文獻資料。14.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料?！?6.樣品檢驗報告書。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。注：紅色字體內(nèi)容限2類、3類新藥及無法定標準的藥材制備的5、6類新藥。藥學(xué)研究的內(nèi)容一、原料藥的制備方法及質(zhì)量控制(有效部位、有效成分類)二、劑型研究及選擇的依據(jù)三、制劑的穩(wěn)定性四、質(zhì)量控制方法研究

1）有效性物質(zhì)的控制（5類強調(diào)）

2）特征性物質(zhì)的控制（6類強調(diào)）

3）雜質(zhì)的控制（1類強調(diào)）藥學(xué)研究需要解決的問題三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、原料藥的概念指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份。由化學(xué)合成、植物提取或著生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質(zhì)（化藥中的概念）。

1）6類復(fù)方藥的原料：飲片或中藥提取物。

2）5類有效部位藥的原料：可控有效總類成分大于50%的提取物。

3）1類有效成分藥的原料：可控單個單體有效成份大于90%的提取物。注意：

1）區(qū)分原料藥（crudedrug）和中間體（intermediate）的概念。

2）原料藥必須有嚴格的統(tǒng)一質(zhì)控標準（國標或地標）。中藥原料藥：指直接用于制劑投料用的，具有法定標準的中藥飲片、中藥提取物。

原料藥的研究制備方法及質(zhì)控討論：以下藥物的原料是？1）六味地黃丸2）銀杏葉片3）三七總皂苷膠囊4）注射用銀杏內(nèi)酯B5）蟲草菌絲膠囊原料藥的制備方法及質(zhì)控二、原料藥的研究制備方法

◆沒有法定標準的提取物、藥材需要用于投料制備成品藥物時，必須按照一定的準則研究制定標準并提出注冊，方可用做原料藥。

◆當前法規(guī)的局限：除國家統(tǒng)一制定的提取物標準外，僅限滿足有效部位、有效成分原料的中藥提取物方可提出注冊，且僅限于所申報制劑使用。

◆新發(fā)現(xiàn)藥材用作5、6類新藥原料，研究注冊資料非常復(fù)雜，可考慮申報地方標準。

例：克感解毒軟膠囊原料：中藥連翹的種子（連翹心）提取得到的有效部位連翹子無標準，申請新藥注冊有兩種途徑：方法一：先申請連翹子為地方標準藥材（省標），批準后然后提交有效部位原料及制劑的注冊。方法二：藥材按國家4類新藥（藥材新的藥用部位）申報，同時按4+5類申報有效部位及制劑的注冊，一起向國家局提出注冊申請。根據(jù)當前注冊法規(guī)，顯然前者所提供的研究資料少（藥用證明，顯微鑒別，樣品）原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效部位的概念是指含同類化學(xué)結(jié)構(gòu)的可控有效物質(zhì)之和大于總質(zhì)量份數(shù)的50%的中藥、天然藥物或復(fù)方的提取物。稱呼：藥材+總××（或多××）區(qū)分：人參總皂苷、白芷總揮發(fā)油、川芎醇提物、丹參多酚酸、地黃莖葉二、有效部位的分類

1）單味藥材有效部位：常見一類化學(xué)成分，二類或兩類以上化學(xué)成分也稱“有效部位群”，如連翹子總油酚、銀杏葉總酮酯。該類按5類新藥要求研究并注冊。

2）復(fù)方有效部位：如參麥總皂苷，該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。

3）有效部位復(fù)方：如注射用丹紅，由丹參總酚酸和紅花總黃酮組成。該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。（兩個原料注冊，一個制劑注冊）有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控三、有效部位的篩選和確認

1、一般篩選方法：溶劑法提取得到藥材的多個不同極性部位，確認有效極性部位，柱層析法細分為多個不同極性部位，再次確認有效極性部位，同時分析有效極性部位的化學(xué)成分，找出對應(yīng)關(guān)系，得到有效部位。

2、有效部位的確定方法需同時滿足以下兩點要求：

1）確認的含總類成分的提取物為藥材有效提取物。方法：藥效效價法，選擇一個以上合理的實驗動物模型，有效提取物應(yīng)該與制備過程中去掉的“雜質(zhì)”在藥效上有顯著性差異。

2）確認總類成分為有效提取物中的有效物質(zhì)。方法：量效關(guān)系法，首先制備含總類成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等質(zhì)量給藥，應(yīng)該呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、有效部位提取物制備及質(zhì)控

1、一般制備方法：有效部位篩選確認后，可以優(yōu)化制備工藝。本著經(jīng)濟化、可大生產(chǎn)的原則，實用和創(chuàng)新相結(jié)合。溶劑提取+柱層析為最常用方法。

2、有效部位的質(zhì)控

1）得率。一般控制在0.5%~5%左右的收率適合產(chǎn)業(yè)化，符合精制的要求。

2）推薦色譜法(HPLC/GC)測定有效成分（直接對照品法、內(nèi)標法），不推薦單純使用紫外法測定含量。如用紫外法，需提供其他佐證（如證明主要峰為同類化學(xué)結(jié)構(gòu)等）。

3）化學(xué)控制：可控總類有效成分大于50%，未知部分要有研究資料（最好能大體知曉屬于哪一類成分），有害雜質(zhì)（或潛在有害雜質(zhì)）需設(shè)定限量或不得檢出。

4）如多類成分，需研究控制二者內(nèi)部比例。如非同一工藝下得到的多類成分（一般極性相差太大）共同組成的有效部位，還需要分別制定兩類物質(zhì)的標準（可控大于50%）。如連翹子總油酚，總揮發(fā)油、總酚需分別符合有效部位有關(guān)要求。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效成分的概念及注冊分類有效成分，一般是指從中藥或天然產(chǎn)物中提取得到的單體有效化學(xué)成分，一般要求純度大于90%。注冊分類為一類新藥。注：有效成分組成的一類新藥，注冊時一般不要求篩選過程，也不要求原天然產(chǎn)物有無國家標準，一般企業(yè)制定內(nèi)控標準即可。但對原料的成藥性要求比較高，特別強調(diào)靶標和機理的探索，基本可以與化藥相當。如：注射用連翹酯苷A，一類新藥原料藥：連翹酯苷A（純度大于90%），來源：連翹葉提取得到功用：抗病毒，解熱抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治療。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控二、有效成分原料的質(zhì)量控制除了有效成分含量外，特別重視雜質(zhì)的控制（HPLC法、GC法等）1、雜質(zhì)的概念：任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。

區(qū)分概念：雜質(zhì)=無效物質(zhì)or有害物質(zhì)？2、雜質(zhì)的分類：按理化性質(zhì)可分為三類：

1）無機雜質(zhì)：工藝引入的無機雜質(zhì)，通常為已知。如重金屬、無機鹽、活性炭等。

2）有機雜質(zhì)：工藝引入的有機雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、樹脂殘留等，如同系物、異構(gòu)體等，多為未知。其中有些與藥效成分有一定相關(guān)性，又稱“有關(guān)物質(zhì)”，如注射用連翹酯苷A中存在的連翹酯苷B、C等。樹脂殘留指產(chǎn)工藝中用于分離純化的樹脂由于易裂解而產(chǎn)生的雜質(zhì)：測定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的殘留量。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控3）溶劑殘留：生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑。一類有機溶劑（致癌、疑似致癌、高毒性）盡量控制不用，如必須用則須嚴格控制殘留，其限量列入質(zhì)量標準，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二類溶劑為中等毒性物質(zhì)，需做溶劑殘留，可視情況選擇性列入質(zhì)量標準，如乙腈、氯仿、甲醇等；三類為低毒性有機溶劑，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可僅在終端制劑中控制殘留即可，可不列入質(zhì)量標準。提示：在新藥研究過程中，應(yīng)充分重視溶劑的選擇和使用。三、中藥中獨有的雜質(zhì)類型

1）鈍性雜質(zhì)：如水分、泥沙、非藥用部位，影響劑量的準確、穩(wěn)定性、療效等；

2）昆蟲及微生物污染性雜質(zhì)：包括代謝產(chǎn)物如黃曲霉素等。

3）特殊雜質(zhì)，是指在某一些中藥制劑中單獨存在的雜質(zhì)，是在制備過程或貯存中可能產(chǎn)生的某一雜質(zhì)，而非其他制劑均能產(chǎn)生的。這種雜質(zhì)在藥典中列入個別制劑的檢查項下。如桑寄生寄生在夾竹桃上有明顯的強心苷反應(yīng)，要做強心苷檢查。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、制劑的研究和中試

一、制劑的研究內(nèi)容1、劑型的選擇：可用文獻、化學(xué)指標、動物實驗來證明劑型選擇的科學(xué)性和最佳性。2、處方設(shè)計：

1）處方前研究：保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，應(yīng)充分考慮藥物原料的性質(zhì)（物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)）。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容，并提供文獻或試驗研究資料。

2）輔料的選擇：具有法定藥用標準，應(yīng)滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預(yù)期的效果，可在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，應(yīng)用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計或其他適宜的方，同時考慮到經(jīng)濟性，盡量不用昂貴輔料，少用輔料。

制劑的研究及中試3）處方篩選：初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少