急性心肌梗死的溶栓治療急性心肌梗死的溶栓治療急性冠狀動脈綜合癥（ACS）發(fā)病機制

斑塊破裂＋血栓形成ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”AMI治療歷程1960s以前—保守治療，住院死亡率可高達30％1960s—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15％1980s—冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位轉(zhuǎn)運時間及發(fā)作時間決定再灌注方式轉(zhuǎn)運時間<30分鐘:PCI轉(zhuǎn)運時間>60分鐘:溶栓轉(zhuǎn)運時間30~60分鐘:若發(fā)作時間<3小時:溶栓;若發(fā)作時間>3小時:PCI就診時間至球囊時間>90分鐘者:

PCI優(yōu)勢盡失溶栓治療的理論基礎(chǔ)源于2個觀察：1.AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高；

Dewood

(1980)：AMI24小時內(nèi)冠造IRA閉塞者：<6h為86％；8～12h為68％；12～24h為64％2.及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降。凝血過程3個步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶），③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）。因子Ⅹ的激活通過：內(nèi)源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用纖溶過程激活物（溶栓劑）↓

纖溶酶原→→→→→→纖溶酶←抑制劑↓纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產(chǎn)物溶栓劑分類按對纖溶酶激活方式分為：直接：t-PA,UK,scu-PA,APSAC間接：SK,SAK按對纖維蛋白的選擇性分為：選擇性：t-PA,scu-PA,SAK非選擇性：SK，UK,APSAC溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突變體等各種溶栓劑簡介(第一代)鏈激酶（SK）①由C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生②半衰期10－33分鐘③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）④用法：150萬U，60分鐘靜滴⑤抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原各種溶栓劑簡介(第一代)尿激酶（UK）①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提?、谘軆?nèi)皮細胞可產(chǎn)生u－PA，因而無抗原性③非特異性纖溶激活劑④用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴第一代溶栓劑第一代溶栓劑是有效的溶栓藥，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK時易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導(dǎo)致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。各種溶栓劑簡介（第二代）茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）①理論上有選擇性，臨床未證實②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性③有抗原性各種溶栓劑簡介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,rt-PA)①人血管內(nèi)皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖維蛋白結(jié)合時活性加強（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘各種溶栓劑簡介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體②在血漿中無活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時選擇性部分喪失⑥激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時于局部激活成UK⑦rt-PA被FIBD片斷激活，而scu-PA被E片斷激活⑧兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對0.55%)第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個重要的缺點(limitations)：1．

90’TIMI3級只有50％，(15－40％不能早期再灌注)2．

獲此前向血流平均約需45’3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上研發(fā)第三代溶栓劑第3代溶栓劑：研制目的：提高對FIB特異性；延長半衰期；減少出血主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標靶物各種溶栓劑簡介（第三代）重組纖溶酶原激活劑（r－PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復(fù)血流各種溶栓劑簡介（第三代）n－PA野生型t-PA突變體抗PAI－1能力比t-PA強各種溶栓劑簡介（第三代）TNK－tPA改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，30～50毫克一次纖維蛋白特異性較t-PA高各種溶栓劑簡介（第三代）葡激酶（SAK）1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)）血漿中SAK－纖溶酶原復(fù)合物被α2－抗纖溶酶抑制對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg,30分鐘靜滴各種溶栓劑的特性區(qū)別指標：纖維蛋白的選擇性抗原性副作用纖溶酶激活方式價格各種溶栓劑的特性區(qū)別纖維蛋白選擇性：＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)＋＋：t-PA+：r－PA、scu-PA、n-PA－：SKUKAPSAC各種溶栓劑的特性區(qū)別抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA間接：SK，葡激酶，吸血蝠PA各種溶栓劑的特性PAI－1抗性：Yes:TNK-tPANo:rt-PA:

r-PA,scu-PA,nPA,葡激酶,vb-PA是否基因改造：是：rPA,TNK-tPA,nPA否：rt-PA(重組),葡激酶(重組),scu-PA(重組),vb-PA,SK,UK各種溶栓劑的特性副作用：共同點是出血。腦出血：

nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，劑量如何？溶栓劑給藥途徑冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量SK：2萬U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時，總量25～50萬UUK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血溶栓治療的適應(yīng)癥①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘②心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯③癥狀出現(xiàn)時間：最好<6小時，次之6－12小時?！?2小時依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴張當(dāng)然再灌注越早越好溶栓治療的適應(yīng)癥左傾今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：①非常早期的AMI(<4h-6h)②年齡<70歲或75歲者右傾另外，對以下病人仍未得到充分的溶栓治療：1．>75歲者2．<12h者3．束支阻滯者(診斷AMI有疑問)4．高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者目前認為：大多數(shù)這類患者可進行溶栓治療。溶栓治療絕對禁忌癥活動性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos)出血性腦卒中史6個月內(nèi)的缺血性腦卒中<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙一個月內(nèi)的胃腸出血.溶栓治療相對禁忌癥高血壓180/110mmHg?；顒有韵詽儯ＤX血管意外史正用抗凝治療延長CPRDM出血性視網(wǎng)膜病懷孕心原性休克？以往為絕對禁忌癥溶栓過程中注意事項爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關(guān)化驗，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時后2小時一次）溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較：1994Lancet，薈萃分析，9個大臨床試驗GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，

ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，

andlatue方法：隨機納入溶栓及安慰劑組病例數(shù)：58600(總)溶栓治療的療效病例特點：68％有ST段抬高，4％新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者62％6小時內(nèi)來醫(yī)院，90％患者<75歲20％OMI病史，75％為男性，10％伴DM4％初始收縮期血壓<100mmHg

14%竇速(>100次/分)溶栓治療的療效結(jié)果1.從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。2．越早溶栓獲益越大，每延緩1小時，死亡率增加2％。>12h溶栓者幾乎不獲益3．年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為<55歲者，但絕對死亡率降低獲益最大者為55－74歲患者(病人比例大)。>75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對死亡率降低與<55歲者相似。溶栓治療的療效4．低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。6．從絕對死亡率降低的角度看

4h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約30人。6h內(nèi)溶栓者,每1000人可多救活約20人7．溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0－1天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個人中，2例死亡，1例嚴重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血

<55歲者，腦出血的增加可以忽略不計溶栓治療的療效溶栓劑與溶栓劑之間的比較3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效GISSI－2研究方法：20000例患者隨機分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組，同時第2次隨機分為肝素組(12500U皮下Bid)或安慰劑組所有患者接受阿司匹林治療

36％接受β－阻滯劑結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.溶栓治療的療效ISIS－3研究：方法：46000例患者隨機分為SK，APSAC或t-PA組結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3%出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7%

0.6%及0.3%)溶栓治療的療效GUSTO－1研究：唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK者的試驗41021例患者隨機分為4組：①SK組(150萬U)＋皮下肝素②SK＋靜脈肝素③加速t-PA療法＋靜脈肝素④SK＋t-PA+靜脈肝素加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時給予溶栓治療的療效結(jié)果：1．t-PA死亡率(30天)為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0%2．腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3%，t-PA組1.55%3．亞組分析：年齡<75歲及前壁心梗者受益最大4．盡管t-PA組腦卒中的發(fā)生率在>75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組溶栓治療的療效GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示：1．t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%,P=0.001)2．90’TIMI3級血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31％)溶栓治療的療效而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系：閉塞組死亡率為8.9%TIMI－2級血流組為7.4%TIMI－3級血流組為4.4%，顯著低于前2組其它研究亦證實血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI3級)的原因溶栓治療的療效第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說TIMI3級分別為60％和50％病死率相近TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射TNK-t-PA腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較)相反,n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。溶栓再通臨床標準①ST段2小時內(nèi)或其間每半小時下降50％②胸痛2小時緩解70％以上③2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時；CK<16小時溶栓再通標準再通冠造標準TIMI0級：無造影劑通過TIMI1級：有造影劑通過病變TIMI2級：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標心肌組織灌注的概念再灌注的益處①再灌注后疼痛消失②急、慢性心衰發(fā)生率下降③增加運動耐量④更重要的降低急性期及遠期死亡率再灌注損傷的預(yù)防①抗自由基,動物試驗有效,臨床無效;②抗炎，正在研究之中。無再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注損傷再灌注的嚴格定義：開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小時恢復(fù)正常的冠脈血流（TIMI3級）

4－6小時內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)8－12小時或更長者：栓子變長及“機化”(Organized),溶栓效果差

溶栓治療副作用溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%)多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%,tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者

易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦溶栓治療的輔助治療輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對抗溶栓溶栓劑激活上述過程→再堵溶栓治療的輔助治療因此，溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段①阿司匹林已證明有效②而肝素效果尚有爭議—增加出血并發(fā)癥③凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)④低分子肝素正在研究當(dāng)中,亦有爭議，II期臨床證實其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期證實，溶栓治療的輔助治療GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)＋半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個大型臨床試驗（3期）正在驗證其有效性和安全性(GUSTO-IVAMIandASSENT-3)溶栓治療的局限性盡管溶栓治療已有較大進展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI3級血流者不超過60％，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1％左右，嚴重出血并發(fā)癥在5％左右與溶栓有關(guān)的介入治療的概念直接PCI(PrimnryPCI)不進行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最佳選擇。延