2023/9/241第六章

細胞因子

2023/9/242概念細胞因子(Cytokines，CKs)主要是由免疫細胞和某些非免疫細胞經(jīng)刺激誘導而合成與分泌的一類生物活性物質。（激活物：Ag、mitogen、CK）2023/9/243第一節(jié)細胞因子共同特點一.細胞因子的基本特征1.小分子蛋白2.可溶性3.高效性：靶細胞與受體高親和力結合10-12M4.可誘導產(chǎn)生5.半衰期短6.效應范圍小,多為近距離發(fā)揮作用.2023/9/244二.作用方式1.自分泌2.旁分泌3.內分泌

2023/9/245三.細胞因子的功能特點1.多效性：一CK多靶多效,如IL-4不但可活化B細胞,還可促進其增殖和分化.2.重疊性：多CK一靶一效,如IL-2.IL-7.IL-15均可刺激T細胞增殖.3.協(xié)同性：一CK強化它CK,如IL-5可增強IL-4對B細胞的作用4.拮抗性：一CK抑制它CK,如IFN-

可阻斷IL-4對B細胞的作用.5.網(wǎng)絡性:多CK互相平衡,2023/9/246IL-4Th細胞肥大細胞Th細胞B細胞細胞因子的多效性2023/9/247Th細胞B細胞細胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-52023/9/248Th細胞B細胞細胞因子的協(xié)同性IL-4IL-52023/9/2492023/9/2410一、按產(chǎn)生CK的細胞類型分類*單核因子:單核巨噬細胞產(chǎn)生，如IL-6，TNF-

*淋巴因子:淋巴細胞產(chǎn)生，如IL-2，IFN-

*集落刺激因子（CSF）

第二節(jié)細胞因子的分類2023/9/2411

二、按CK的功能分類*白細胞介素（IL）*干擾素（IFN）*腫瘤壞死因子（TNF）*集落刺激因子（CSF）*生長因子（GF）*趨化性細胞因子（chemokine）2023/9/2412三、主要細胞因子1、白細胞介素（interleukins，IL）

是一組由多種細胞產(chǎn)生的、主要介導白細胞或其他細胞間相互作用、發(fā)揮免疫調節(jié)功能的細胞因子（IL-1~IL-30）。*

IL-1主要由活化的單核/巨噬細胞產(chǎn)生。能促進免疫應答、參與炎癥反應、促進傷口愈合和刺激造血功能。2023/9/2413IL-2：主要由Th1細胞產(chǎn)生。是參與免疫應答的重要CK，促進Th細胞增殖并產(chǎn)生CK，促進B細胞增殖，激活單核巨噬細胞，參與抗腫瘤效應和移植排斥反應。增強NK細胞殺傷活性并產(chǎn)生CK，誘導LAK細胞的形成。IL-3:又稱多克隆集落刺激因子，能促進多譜系造血干細胞的增生、分化、成熟并形成集落。產(chǎn)生的細胞包括Th1、Th2、活化的NK細胞等。2023/9/2414*IL-4：主要由CD4+T細胞產(chǎn)生。是B細胞生長、分化因子，促進B細胞表達MHC-Ⅱ類抗原，促進B細胞分泌IgE和IgG1。IL-5:主要由活化的Th2細胞和活化的肥大細胞產(chǎn)生。能刺激嗜酸性粒細胞生長、分化，參與體液免疫應答。*IL-6:主要由單核巨噬細胞及Th2細胞產(chǎn)生。能促進B細胞增殖、分化和分泌抗體，具有抗瘤效應，能直接或間接增強NK細胞CTL細胞的殺瘤活性。

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*IL-8：由單核巨噬細胞產(chǎn)生，屬趨化性細胞因子（CXC型）。對中性粒細胞有很強的趨化性，并使之激活。*

IL-10：主要由Th2細胞產(chǎn)生。能抑制巨噬細胞的抗原提呈，抑制Th1細胞的活性，促進B細胞分化產(chǎn)生抗體。

2023/9/2416*IL-12：由p35及p40兩條多肽鏈組成，p35由T細胞、B細胞、NK細胞及單核細胞產(chǎn)生；p40主要由活化的單核細胞及B細胞產(chǎn)生?？纱龠MCD4+Th0細胞分化為Th1細胞，是最強的NK細胞激活因子。*IL-13：由活化的T細胞產(chǎn)生。與IL-4有共同的信號傳導途徑。2023/9/2417

2、干擾素（inferferons，IFN）指宿主細胞受干擾素誘生劑（如：病毒、聚集胞苷酸和絲裂原）作用后合成的一組糖蛋白，具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調節(jié)作用。分為α、β、γ三類。

IFN-α/β主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染細產(chǎn)生；可增強NK細胞裂解靶細胞的功能，刺激感染細胞表達MHCI類分子，從而增強CTL作用。

IFN-γ主要由活化T細胞、NK細胞產(chǎn)生；可刺激抗原提呈細胞表達MHCI類分子，促進CD4+細胞的活化；促進CTL成熟。Ⅰ型Ⅱ型2023/9/2418各類IFN的特性見下表種型主要產(chǎn)生細胞誘生劑分子量56℃、pH2IFN-α白細胞、B細胞病毒18-20穩(wěn)定IFN-β纖維細胞病毒、polyI:C23穩(wěn)定IFN-γTh1細胞抗原、絲裂原20-25不穩(wěn)定2023/9/2419

3、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）指一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質，分為兩類：*TNF-α主要由激活的單核-巨噬細胞產(chǎn)生。參與炎癥、免疫應答、抗腫瘤、參與內毒素性休克等病理過程，引起惡病質等。又稱惡病質素。*

TNF-β又稱淋巴毒素（lymphotoxin,LT），主要由激活的淋巴細胞產(chǎn)生。其生物學作用與TNF-α

極為相似，最大不同在于LT在局部發(fā)揮作用。

2023/9/24202023/9/2421【商品名】納科思

【通用名】注射用重組改構人腫瘤壞死因子

【規(guī)

格】凍干粉針劑500萬IU/瓶

【適應癥】非小細胞肺癌

【批準文號】國藥準字20030065

【用法用量】常規(guī)用藥方案：肌注，每天一支，連用7天休息3天；重復4次為一療程，共28支。

簡稱：（7休3）×4，與化療配合，在圍手術期與放療期間視病情需要遵醫(yī)囑使用。

【儲

存】2－8℃避光保存

【有限期】2年

【注意事項】對本品過敏者禁用2023/9/2422【產(chǎn)品性能】1、納科思聯(lián)合化療藥物治療肺癌、頭頸部癌、消化道癌、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的療效顯著優(yōu)于單純化療。

2、單用納科思治療淺表淋巴結轉移癌、黑色素瘤、惡性胸腔積液，以及放、化療治療失敗，又無其它有效治療方法的晚期實體瘤患者，亦有較好的臨床療效，有效率達14.81%。該產(chǎn)品是上海賽達生物藥業(yè)股份有限公司與中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學合作研究開發(fā)的新產(chǎn)品，2003年4月獲得國家食品與藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的國家一類新藥證書，2003年8月正式上市，是全球第一個上市的全身用藥的腫瘤壞死因子產(chǎn)品。2023/9/24234、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖、分化，并能在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）

單核-巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）

紅細胞生成素（EPO）

干細胞生長因子（SCF）

血小板生成素（TPO）2023/9/24242023/9/24252023/9/24265、轉化生長因子（transforminggrowthfactors，TGF）

是一組調節(jié)細胞生長和分化作用的細胞因子。轉化生長因子-β（TGF-β）

表皮生長因子（EGF）

血管內皮細胞生長因子（VEGF）

成纖維細胞生長因子（FGF）

神經(jīng)生長因子（NGF）

血小板衍生的生長因子（PDGF）2023/9/24276、趨化性細胞因子（chemokines）主要由白細胞與造血微環(huán)境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等血細胞的趨化、激活作用。

2023/9/2428趨化性細胞因子根據(jù)其氨基端含1個或2個半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分為4個家族：（1）C（γ）亞家族：以淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）為代表，對淋巴細胞、NKC、DC有趨化作用。（2）C-C（β）亞家族：以MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）為代表，可趨化單核細胞、NKC、T、DC；（3）C-X-C（α）亞家族：以IL-8為代表，對中性粒細胞有強大趨化和激活作用；（4）CX3C家族：以Fractalkine為代表對MΦ、T

細胞有趨化作用。其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。2023/9/2429趨化性細胞因子與疾病

1.參與病原體的侵入：

作為HIV感染宿主細胞的共受體:CXCR4介導T細胞嗜向性HIV感染；CCR5介導巨噬細胞嗜向性HIV感染；雙重嗜向性病毒利用CXCR4和CCR5對宿主細胞的感染；瘧原蟲：參與間日瘧原蟲的入侵。2023/9/2430CXCR4（T細胞）與CCR5（巨噬細胞）是HIV感染靶細胞的共受體2023/9/24312．參與炎癥和免疫性疾?。?/p>

主要與炎癥、自身免疫病、超敏反應和免疫缺陷病有關（1）炎癥性疾?。航Y核病

→選擇性趨化CXCR3+Th1細胞聚集→結核病灶DTH*應用抗RANTES（Th1細胞特異性chemokine）抗體）→分枝桿菌誘導的Th1細胞型肉芽腫↓2023/9/2432（2）自身免疫病

類風濕性關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎局部浸潤的幾乎均是CCR5和CXCR3T細胞，關節(jié)滑液CCR5+T細胞>85%，而血液及淋巴組織則5-10%。

（3）超敏反應：

在變態(tài)反應如過敏性鼻炎、接觸性皮炎等總是Th2、Eo、Ba一起浸潤(RANTES,Eotaxin),因為三者均表達CCR3，且Eo和Ba的活化與生存均依賴Th2產(chǎn)生的IL-4和IL-5。2023/9/24333.腫瘤:

chemokine與腫瘤的關系具有雙向性

*促進腫瘤生長：如黑色素瘤→自分泌生長因子IL-8、CXCR1、2→刺激腫瘤生長、促進血管增生*促進腫瘤轉移：腫瘤細胞表達chemokine受體→在chemokine作用下轉移到特定部位

2023/9/2434一、介導天然免疫，參與抗腫瘤和抗感染二、調節(jié)T、B細胞活化、增殖和分化，介導細胞免疫和體液免疫三、調節(jié)炎癥反應四、刺激造血細胞增殖和分化五、對腫瘤細胞的細胞毒作用六、在超敏反應和自身免疫病中的作用

第三節(jié)細胞因子的免疫學功能2023/9/2435第四節(jié)細胞因子與臨床一、細胞因子與疾病*

感染后誘生的細胞因子既可參與機體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應及感染性休克等。如：IL-1、6、8和TNF-α具有趨化、激活白細胞，引起機體發(fā)熱的作用*

細胞因子對腫瘤的作用有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進腫瘤生長。如：IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、