眼部給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院黃建耿前體藥物提高眼部藥物生物利用度主要內(nèi)容眼部解剖學(xué)及給藥途徑

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眼部轉(zhuǎn)運體和外排泵4

眼部藥物新劑型眼科藥物及其合理應(yīng)用眼部解剖學(xué)及給藥途徑眼部外觀眼部解剖學(xué)眼球前段眼球后段眼部解剖學(xué)及給藥途徑眼表結(jié)構(gòu)示意眼部解剖學(xué)及給藥途徑淚膜角膜

眼內(nèi)存在兩個屏障

角膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運（膜性屏障）眼部解剖學(xué)及給藥途徑血眼屏障（血房水屏障和血視網(wǎng)膜屏障）大多數(shù)眼病局部給藥是最為有效治療眼局部用藥的影響因素給藥劑量，藥物吸收率，組織中的結(jié)合、分布和轉(zhuǎn)運，循環(huán)藥量，生物轉(zhuǎn)化，排泄等眼部解剖學(xué)及給藥途徑藥物由眼表進(jìn)入眼內(nèi)組織：藥物最好均具備脂溶性和水溶性眼表給藥時，進(jìn)入眼內(nèi)的途徑：大部分通過淚膜、角膜轉(zhuǎn)運部分通過血管、淋巴管吸收再分布小部分通過結(jié)膜、鞏膜直接彌散眼部解剖學(xué)及給藥途徑全身給藥主要用于治療眼睛后段疾病主要缺點是只有1-2%的藥物能夠達(dá)到玻璃體。因此連續(xù)高劑量的給藥會導(dǎo)致全身副作用血-視網(wǎng)膜屏障能夠選擇性的使親脂類藥物到達(dá)眼睛后部

盡管局部和全身給藥途徑較為常用，但是藥物生物利用度較低并且視網(wǎng)膜較少能達(dá)到有效治療濃度眼科藥物及其合理應(yīng)用常用局部眼藥劑型滴眼液最常用的眼藥劑型，方便、舒適標(biāo)準(zhǔn)滴眼液30~50μL/滴結(jié)膜囊容量最多10μL淚液的更新16%/min如何科學(xué)地滴眼藥？滴眼藥的方法學(xué)通常滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)

（但患者通常是滴在角膜上，患眼對著眼藥滴）再滴眼藥的最短間隔為5分鐘

（促進(jìn)藥液的眼部吸收而又不被沖溢出眼外）滴藥后按壓鼻淚道以及閉瞼數(shù)分鐘

（減少淚道排泄作用，增加眼部吸收和減少全身吸收）眼科藥物及其合理應(yīng)用眼部常用藥物常用的“三素”抗生素、糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)類固醇）、維生素眼科特有藥物作用于瞳孔（縮瞳、擴瞳）的藥物，降眼壓藥，抗過敏藥，麻醉劑，生物制劑和檢查診斷用藥等。

眼科藥物及其合理應(yīng)用抗細(xì)菌藥氨基糖甙類：

屬于強大殺菌藥，抗菌譜廣，主要是革蘭陰性菌和葡萄球菌，有腎毒性和耳毒性，眼局部過量應(yīng)用可有結(jié)膜、視網(wǎng)膜毒性。

眼部常用的有：滴眼液3%慶大霉素，0.5%新霉素,0.3%妥布霉素等；結(jié)膜下注射慶大霉素10～20mg／次，妥布霉素10～20mg／次；玻璃體腔內(nèi)注射慶大霉素100～200ug／次，妥布霉素100～200ug/次，阿米卡星（丁胺卡那霉素）400ug／次。眼科藥物及其合理應(yīng)用抗細(xì)菌藥大環(huán)內(nèi)酯類：

屬于快效抑菌劑，抗菌譜較窄，主要作用于革蘭陽性菌與陰性球菌、某些厭氧菌，以及支原體和衣原體、弓形體等。有輕度胃腸道反應(yīng)，局部使用毒性最低，過敏反應(yīng)最少。眼部常用的是

0.5％紅霉素眼膏

眼科藥物及其合理應(yīng)用抗細(xì)菌藥四環(huán)素類：

屬于快效抑菌劑，高濃度時也具有殺菌作用?？咕V極廣，除常見的革蘭陽性、陰性菌外，一些立克次體、支原體、衣原體、非典型分支桿菌和阿米巴、螺旋體等對其敏感。不良反應(yīng)較多，有胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、抑制骨骼發(fā)育和牙齒變色，過敏反應(yīng)等。

眼部常用的有0.5%金霉素眼膏，0.5%四環(huán)素眼膏眼科藥物及其合理應(yīng)用氯霉素類：

屬于廣譜抑菌劑，不僅對大多數(shù)革蘭陰性和陽性需氧菌與厭氧菌具有良好抗菌活性，對衣原體、支原體、立克次體也有作用。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制（與劑量有關(guān)）和再生障礙性貧血（與劑量無關(guān)），還可見灰嬰綜合征。

眼部常用0.25～0.5%氯霉素滴眼液抗細(xì)菌藥眼科藥物及其合理應(yīng)用喹諾酮類：

屬快效殺菌劑，不僅對各種革蘭陰性桿菌有強大抗菌活性，而且對革蘭陽性菌也有良好抗菌活性，對結(jié)核桿菌和其他分枝桿菌、沙眼衣原體、肺炎支原體、衣原體等也有一定作用。不良反應(yīng)輕微，主要是消化道反應(yīng)。

眼部常用的有：0.3%環(huán)丙沙星滴眼液，0.3%（左）氧氟沙星滴眼液/眼膏（加替沙星、莫西沙星滴眼液）抗細(xì)菌藥眼科藥物及其合理應(yīng)用抗真菌藥多烯類抗生素：

低濃度時抑制真菌，高濃度時殺滅真菌。對大多數(shù)真菌均具有高度抗菌活性，對新隱球菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等敏感。不良反應(yīng)較多，包括肝腎毒性、骨髓抑制、低血鉀等，靜脈給藥寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、嘔吐，眼局部給予刺激癥狀明顯。

眼部常用的有：滴眼液0.1%～0.25%兩性霉素B，結(jié)膜下注射兩性霉素B為100～300ug／次，前房內(nèi)注射為2.5～5ug／次，玻璃體腔內(nèi)注射為5～10ug／次。

眼科藥物及其合理應(yīng)用抗病毒藥非選擇性抗病毒藥：

同時作用于病毒和宿主細(xì)胞，競爭性地抑制DNA和DNA合成酶，抑制病毒的復(fù)制，毒性大，僅供局部應(yīng)用。主要用于治療皰疹病毒眼表感染，亦可用于治療眼的水痘病毒感染。其毒性反應(yīng)主要是淺表點狀角膜炎、濾泡性結(jié)膜炎、結(jié)膜瘢痕、淚小點閉塞等。

眼部常用的有：

碘苷（皰疹凈）0.1％滴眼液，0.5％眼膏。眼科藥物及其合理應(yīng)用選擇性抗病毒藥：（只作用于被病毒感染的宿主細(xì)胞病毒特異性胸腺苷激酶，毒性低，可全身應(yīng)用）

阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）/更昔洛韋（丙氧鳥苷）：主要用于單純皰疹病毒感染，對帶狀皰疹病毒的作用較差，對巨細(xì)胞病毒僅高濃度能抑制。不良反應(yīng)較少，偶有淺表點狀角膜炎和結(jié)膜炎。

眼部常用0.1％滴眼液，3％眼膏。

利巴韋林（三氮核苷、病毒唑）：抗病毒譜廣，對皰疹病毒、流感病毒、合胞病毒、腺病毒、乙型腦炎病毒等均有抑制作用。不良反應(yīng)較少，全身應(yīng)用有骨髓抑制和胎兒毒性。

眼部常用0.1％～0.5％滴眼液?？共《舅幯劭扑幬锛捌浜侠響?yīng)用抗炎藥物主要用于眼科的有三類：皮質(zhì)類固醇非甾體抗炎藥和抗組胺藥肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑

眼科藥物及其合理應(yīng)用青光眼降眼壓藥物-毛果蕓香堿滴眼液眼局部不良作用近視（增加調(diào)節(jié)）痙攣痛（睫狀肌痙攣）

——頻繁、高濃度滴眼視物發(fā)暗和視力影響（尤其核性白內(nèi)障）

——縮小瞳孔瞳孔后粘連

——長期應(yīng)用血房水屏障影響（亞臨床虹膜炎）改良劑型

Ocusert（控釋膜），Pilogel（凝膠）真瑞等（玻璃酸鈉滴眼液）眼科藥物及其合理應(yīng)用降眼壓藥物的聯(lián)合使用聯(lián)合用藥目的是增強降眼壓效果

不同作用機制的藥物組合最好是促進(jìn)房水引流+減少房水生成的藥物合理增加次數(shù)即在該藥允許的用藥次數(shù)前提下適當(dāng)增加給藥次數(shù)

同一作用機制的藥物聯(lián)合使用不增強療效，反而更多的不良反應(yīng)

眼科藥物及其合理應(yīng)用合理用藥的臨床實踐綜合考慮以下各個因素眼病的類型（感染、免疫、變性……）眼病的嚴(yán)重程度患者整體狀況（年齡伴隨疾病其他用藥隨訪條件等）患者的經(jīng)濟(jì)條件眼部藥物新劑型1.微乳

微乳（microemulsion,ME)是由水、油及表明活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌?，自發(fā)形成的各向同性，透明，熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。一般由表面活性劑與助表面活性劑共同起穩(wěn)定作用。助表面活性劑常為短鏈醇、氨或其他較弱的兩性化合物。微乳液首先由schulman等發(fā)現(xiàn)并命名。80年代后作為藥物載體收到醫(yī)藥界重視。眼部藥物新劑型1.1微乳與普通乳劑區(qū)別

普通乳劑，形成只需要表面活性劑表面活性劑的清水端朝外，輸水端朝內(nèi)。在乳滴的表面形成一個膜，這樣可以把藥物包載在乳滴內(nèi)部

微乳，形成微乳除了表面活性劑之外，還必須要有助表面活性劑表面活性劑和助表面活性劑是交替排列在微乳乳滴的形成的一個見面膜上的親水端朝外，疏水端朝內(nèi)，

微乳乳滴很小，澄清的透明液體乳劑是不透明乳白色的液體眼部藥物新劑型1.2微乳在眼部給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

肉豆蔻酸異丙酯＋毛果云香堿水包油體系2-羥乙基甲基丙烯酸（HEMA）＋

噻嗎洛爾乳液體系已醇單體＋氯霉素微乳制劑毛果蕓香堿鹽酸化合物微乳制劑無刺激性持續(xù)性釋放藥物，減少給藥頻率提高藥物在角膜表面的粘度具有良好的穩(wěn)定性和耐受性與原來商業(yè)通用制劑相比具有良好的穩(wěn)定性通過含水量的變化，使得制劑在不同形式間轉(zhuǎn)換提高藥物在角膜表面的粘度，從而增強其效果。眼部藥物新劑型2.納米粒

納米粒子是指直徑小于1μm的顆粒，由各種可生物降解或不可生物降解的聚合物，類脂，磷脂或金屬等組成。

納米球

納米囊眼部藥物新劑型

納米粒載藥特點：納米載體尺寸小，可進(jìn)入毛細(xì)血管，飽飲方式吸收納米藥物比表面積高，藥物增溶緩控釋作用，延長藥物半衰期眼部藥物新劑型3.脂質(zhì)體藥物被類脂雙分子層包封成的微小泡囊脂質(zhì)體有單室與多室之分小單室脂質(zhì)體的粒徑在0.02～0.08μm之間，大單室脂質(zhì)體的粒徑在0.1～1μm之間，多室脂質(zhì)體的粒徑在1～5μm之間。眼部藥物新劑型3.1脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)組成脂質(zhì)體的磷脂具有兩親性分散在水中時分子有序排列眼部藥物新劑型3.2脂質(zhì)體生產(chǎn)中的問題磷脂的純度與穩(wěn)定性體內(nèi)不穩(wěn)定包封率問題（特別是某些水溶性藥物）滲漏問題眼部藥物新劑型4.環(huán)糊精包合物

包合物系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。這種包合物是由主分子（host-molecule）和客分子兩種組分加合組成，主分子具有較大空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)形成分子囊眼部藥物新劑型環(huán)糊精結(jié)構(gòu)眼部藥物新劑型環(huán)糊精包合物特點

CDs是惰性分子，HP-β-CD(45%)對人類及動物的眼睛無刺激性提高藥物的穩(wěn)定性使潮解性、揮發(fā)性或液體藥物粉末化增加不溶性藥物的溶解度提高藥物的生物利用度降低藥物的毒副作用、刺激性，掩蓋不良?xì)馕墩{(diào)節(jié)釋藥速率眼部藥物新劑型5.植入劑主要為供植入用的、滅菌的微型圓柱形固體制劑，直徑約為3.2mm，長度約8mm，可用壓制法或模塑法制備。植入給藥后，藥物可在作用部位釋放藥物，釋藥速率比較均勻且吸收慢，其含藥量可高達(dá)其它給藥途徑的100倍，故血藥水平比較平穩(wěn)且持續(xù)時間可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。眼部藥物新劑型5.植入劑廣泛應(yīng)用在眼部給藥系統(tǒng)中，尤其在眼部后段的緩釋給藥中更為常見藥物從聚乳酸（PLA），聚乙醇酸（PGA），聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）里釋放的過程通常由如下三個階段構(gòu)成，最初的突然釋放，中間的緩慢釋放和后期的突然釋放睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）從植入體細(xì)胞中緩慢釋放，時間長達(dá)數(shù)星期，且無任何副作用。在兔模型上發(fā)現(xiàn)CNTF對感光細(xì)胞的保護(hù)作用存在劑量依賴性眼部藥物新劑型6.水凝膠體系水凝膠是指具有吸收大量水分或生物體液的立體親水性聚合物。通過改變溫度和pH值產(chǎn)生膠凝化作用而制得凝膠。水凝膠廣泛用于延長藥物的滯留時間，但主要缺點是薄弱的機械強度，快速的侵蝕以及非生物降解性?？赏ㄟ^齊聚反應(yīng)改變膠凝溫度來解決。如纖維素衍生物HPMC，其膠凝作用是較高溫度下疏水部分相互作用的結(jié)果。前體藥物提高眼部藥物生物利用度前體藥物(prodrug)

是一類由活性藥物（activedrug），亦稱為母體藥物）通過一定方法衍生成的藥理惰性化合物，在體內(nèi)經(jīng)酶解獲非酶解途徑釋放出活性藥物前體藥物提高眼部藥物生物利用度前體藥物具有很多優(yōu)勢：

可提高許多藥物的生物利用度

增加母體藥物溶解性、穩(wěn)定性、滲透性

避免外排泵泵出藥物等前體藥物提高眼部藥物生物利用度

阿昔洛韋（ACV）更昔洛韋（GCV）Phase1脂前體藥物研究現(xiàn)狀二肽（甘氨酸，纈氨酸，酪氨酸）卓越的角膜吸收和生物利用度可非常有效的治療HSV-1引起的角膜上皮和基質(zhì)角膜炎高包封率的GCV緩釋微球和其脂溶性前藥有效的防止奎尼丁被兔角膜P-gp排出＋＋眼部轉(zhuǎn)運蛋白和外排泵

眼部轉(zhuǎn)運蛋白包括肽、氨基酸、葡萄糖、乳酸鹽、核苷酸主要存在于角膜、結(jié)膜及視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞。靶向于這些轉(zhuǎn)運蛋白的前體藥物或其類似物能夠顯著增加藥物吸收及母體藥物透膜滲透性。這些前藥能夠被膜轉(zhuǎn)運蛋白作為底物識別，從而被轉(zhuǎn)運通過上皮細(xì)胞。隨后前藥釋放出母體藥物及配體，配體一般為營養(yǎng)物質(zhì)因此無毒性。眼部轉(zhuǎn)運蛋白和外排泵1.肽轉(zhuǎn)運蛋白

主要分為PepT1，PepT2和肽/組氨酸轉(zhuǎn)運蛋白

很多藥物是這類轉(zhuǎn)運蛋白的底物

作用明顯，可用于靶向給藥

可通過適當(dāng)?shù)男揎?，被肽轉(zhuǎn)運蛋白識別眼部轉(zhuǎn)運蛋白和外排泵2.葡萄糖轉(zhuǎn)運體

各亞型轉(zhuǎn)運蛋白(Glut1,Glut3,Glut4,和Glut5)

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白比其它轉(zhuǎn)運蛋白更有效

但是高選擇性葡萄糖轉(zhuǎn)運體不能用于藥物傳遞系統(tǒng)Glut1存在于脈絡(luò)膜，睫狀環(huán)視網(wǎng)膜和晶狀體纖維眼部