藥品穩(wěn)定性試驗1.1術語長期穩(wěn)定性試驗(longtermstabilitytesting)在控制的環(huán)境條件下(接近實際條件)留樣，并定期進行檢驗。其目的為了確認適當?shù)馁A存條件及制定產品有效期或復驗期提供依據(jù)。加速穩(wěn)定性試驗(Acceleratedstabilitytesting)通過使用超常的貯存條件來加速產品化學降解或物理變化。評估在運輸期間短期的貯存條件與標簽上規(guī)定的條件不符時，可能會造成對產品質量的影響；是對長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的補充。1.1.3影響因素試驗1.1.4是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據(jù)。1.2穩(wěn)定性年度計劃1.2.1QC經理根據(jù)生產品和QA的要求，種制訂年度穩(wěn)定性試驗計劃，包括：品名、規(guī)格、批次、批號、試驗方式、穩(wěn)定性試驗項目及方法、責任人等。1.2.2穩(wěn)定性計劃經QC經理審核，交質量部負責人批準方可生效。1.3原料藥影響因素試驗1.3.1原料藥進行該試驗。用一批代表性的原料藥進行，將樣品除去包裝后，平放在稱量瓶或培養(yǎng)皿中攤成K5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成＜10mm厚薄層，進行以下實驗，考察各項指標的變化情況。1.3.2高溫試驗溫度分別選擇40。仁60^兩個溫度水平。將樣品在60°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若樣品無明顯變化，則不進行40C條件下的試驗；若樣品有明顯變化（如含量下降5%，鑒別不明顯，夕卜觀色澤變化大等），則須在40C條件下同法進行試驗。1.3.3高濕試驗選擇相對濕度為75%±5%、90%±5%兩個濕度水平（T=25C）。將樣品置于相對濕度90%±5%條件下（裝KNO3飽和溶液的干燥器中，用封口膠密封）放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后樣品的重量，若樣品無明顯變化，則不進行75%±5%條件下的試驗；若樣品有明顯變化（如含量下降5%，鑒別不明顯，夕卜觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等），則須在相對濕度75%±5%條件下（裝有NaCl飽和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法進行試驗。1.3.4強光照射試驗將樣品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意樣品的外觀變化。1.3.5取樣數(shù)量以上試驗取樣量為全檢用量的10倍。1.4原料藥的穩(wěn)定性試驗1.4.1樣品批數(shù)規(guī)定長期穩(wěn)定性試驗1） 正常生產的產品每年至少留1批；2） 新產品或注冊產品，取工藝驗證的3個連續(xù)批號；3） 生產工藝有重大改變、返工等明顯影響質量的情況，至少留1批進行試驗。4） 工藝驗證至少留3個連續(xù)批號。加速穩(wěn)定性試驗新產品或注冊產品，取工藝驗證的3個連續(xù)批號。1.4.2穩(wěn)定性留樣數(shù)量除有特殊規(guī)定，穩(wěn)定性試驗取樣量為檢驗次數(shù)x2倍全檢用量，每次至少保證有2倍的化驗量。如按照常規(guī)試驗頻次，進行36個月的長期穩(wěn)定性試驗需要14倍的全檢用量，加速穩(wěn)定性試驗需要8倍的全檢用量。0月數(shù)據(jù)采用產品初次檢驗或放行檢驗的數(shù)據(jù)。1.4.3貯存條件原料藥的應當在貯存條件下進行，評價其熱穩(wěn)定性和對濕度的敏感性。貯存條件和研究時間的長度應足以包括貯存、運輸和以后的使用。貯存條件根據(jù)原料藥穩(wěn)定性、日常貯存條件選擇。—般條件的穩(wěn)定性試驗試驗貯存條件申報的最少時間期限長期試驗25°C±2°C/60%±5%RH12個月中間試驗30C±2C/65%±5%RH6個月加速試驗40OC±2OC/75%±5%RH6個月？對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（4?8C）保存，此種藥物的長期、加速穩(wěn)定性試驗的貯存條件：試驗貯存條件申報的最少時間期限長期試驗5°C±3°C12個月加速試驗25°C±2°C/60%±5%RH6個月擬定在冰柜保存的原料藥試驗貯存條件申報的最少時間期限長期試驗-20C±5C12個月？樣品模擬市場包裝，分別放入長期和加速條件的穩(wěn)定性試驗箱中?；蜻m宜的冰箱或冰柜中。？試驗所持續(xù)的時間長短和方攵置條件應充分考慮今后的貯存、運輸和隨后使用的整個過程。？穩(wěn)定性試驗箱的溫度和相對濕度均采用自動記錄的方式，至少每10分鐘記錄一次。冰箱或冰柜的溫度每天至少記錄2次。每天有專人巡回檢查試驗箱是否正常，檢查溫度與相對濕度是否在規(guī)定的范圍之內，并填寫設備使用記錄。1.4.4穩(wěn)定性質量標準？制定的基本原則：穩(wěn)定性試驗的樣品應符合產品的放行質量標準。應選擇藥典標準或注冊標準進行穩(wěn)定性試驗。分析方法在穩(wěn)定性試驗的過程中，為保持檢驗數(shù)據(jù)的一致性及數(shù)據(jù)的可比性，分析方法中途不得改變。要采用藥典的或已驗證的，具有穩(wěn)定性指示性的分析方法進行穩(wěn)定性試驗。藥典或質量標準升級，應安排新的批號，按照現(xiàn)行的標準進行穩(wěn)定性試驗。檢驗項目的選擇原則路交叉時，應采用金屬隔板進行隔開處理；同一線槽內強電回路須同時切斷習題電源，線纜敷設技術問題，作為調試人員，需要在事前掌握圖紙資料、設備制造廠家出具高中資料試卷試驗報告中資料試卷電氣系統(tǒng)接線等情況，然后根據(jù)規(guī)范與規(guī)程規(guī)定，制定設備調試高中資料試卷方案。試卷調試技術是指發(fā)電機一變壓器組在發(fā)生內部故障時，需要進行外部電源高中資料試卷切除從而1） 貯存時易變化，可能影響質量、安全和有效性的項目，包括物理、化學和微生物試驗的項目。2） 至少包括穩(wěn)定性試驗重點考察項目和品種質量標準選定的項目，如選擇外觀、熔點、溶液外觀、pH、干燥失重或水分、含量、有關物質等；3） 貯存期間不會發(fā)生變化的項目：如重金屬、殘渣、硫酸鹽等項目，在首次和末次測定。4） 鑒別項目和殘留溶劑首次檢查。5） 首次0月數(shù)據(jù)可依據(jù)放行時該批的全檢數(shù)據(jù)。1.4.5檢驗頻次長期穩(wěn)定性試驗按第一年每3個月，第二年每6個月，以后每年1次的檢驗頻次，即0，3,6,9，12，18,24,36個月等，檢驗至復驗期或有效期后—年。加速穩(wěn)定性試驗按0,1,2,3,6個月的頻次進行檢驗，不穩(wěn)定產品增加檢驗的頻次。1.4.6檢驗周期檢驗周期內的時間規(guī)定，以首次檢驗的日期為準，長期試驗1年內最多延后5天檢測，1年后最多延后10天檢測；加速試驗6個月內最多延后3天，不得提前檢驗。1.5原輔料根據(jù)化學性質和使用經驗，制定符合實際貯存條件、合理的、短期容易接受的復驗期。除非特殊品種需要，不必通過穩(wěn)定性試驗確定復驗期。1.6粗品、中間體可在實際貯存的條件下，制定合理的復驗期。在規(guī)定的復驗期內，對外觀、含量及質量標準中具有穩(wěn)定性指示性的項目進行穩(wěn)定性試驗。1.7在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未知的新產品、不穩(wěn)定品種，除增加按照以上要求進行重點考察項目的試驗外，定期從批批留樣中抽查1-2批樣品，考察外觀和含量等項目有無明顯變化。1.8穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價1.8.1穩(wěn)定性合格的標準是：產品在貯存期間符合穩(wěn)定性質量標準。1.8.2在加速條件下的6個月的試驗里出現(xiàn)〃明顯改變”時，應當增加中間條件試驗。中間儲存條件下的試驗應包括所有測試項目。1.8.3“明顯變化”情況如下：超過起始含量或效價測試值的5%;任何降解超過可接受的范圍；夕卜觀和物理特性不滿足可接受的標準(如顏色等)；pH值超出可接受標準。1.8.4檢測周期結束后，對含量、有關物質等可量化項目，尤其質量有較大變化的產品要做趨勢分析。采用趨勢分析和統(tǒng)計的方法，確定產品的有效期或復驗期。有時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解和變異非常小，這時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需提供正當?shù)睦碛伞?.8.5有效期或復驗期的統(tǒng)計分析按長期試驗測定數(shù)值，以標示量(%)對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值(y),然后計算標示量(y)95%單側可信限的置信區(qū)間，y士z!--+=-2202N)XXi()XX(N1StZ式中：N—數(shù)組tN-2—為概率0.05,自由度N-2的t單側分布值S=2NQ-Q=Lyy-bxLxy;b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。Lyy小2-[(Iy)2]/NLxy=?y-[(?)Qy)]/NX0—給定自變量；X一自變量x的平均值取質量標準中規(guī)定的含量彳氐限與置信區(qū)間下界線相交點對應的時間，即為原料藥的有效期或復驗期。如果3批分析結果差別較小，則取平均值為有效期或復驗期；如果差別比較大，則取最短的為有效期或復驗期。1.9檢驗記錄、臺帳的要求檢驗臺帳包括：檢驗項目、指標、檢驗頻次、執(zhí)行標準等，數(shù)據(jù)來源于原始記錄，臺帳的內容真實無涂改。無內容的項目填寫“N/A”。1.10檢驗偏差要求1.10.1化驗員按照周期檢驗后，檢測數(shù)據(jù)應與前面的數(shù)據(jù)進行對照，是否有明顯變化，數(shù)據(jù)有明顯偏離時應查找原因，無問題則將準確數(shù)據(jù)