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中醫(yī)經(jīng)典名方治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

中國(guó)有3.3億高血壓患者,其中慢性心力衰竭(chf)患者占400萬(wàn)。中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭屬本虛標(biāo)實(shí)之證,其本虛以氣虛為主,氣虛始終貫穿于慢性心力衰竭病程中。保元湯見(jiàn)于明代魏直的《博愛(ài)心鑒》,由黃芪、人參、甘草和肉桂組成,具有補(bǔ)氣溫陽(yáng)的功效,為補(bǔ)氣諸方之首。保元湯的藥物活性成分復(fù)雜,對(duì)于治療慢性心力衰竭呈多功能、多靶點(diǎn)、多途徑的特征。本文主要對(duì)保元湯治療慢性心力衰竭中的有效成分及作用機(jī)制進(jìn)行闡述,為臨床應(yīng)用保元湯提供理論指導(dǎo)及研究保元湯的物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制提供參考。1有效活性成分目前已從保元湯中鑒定出389種化合物,其有效活性成分主要為黃酮類化合物、皂苷類化合物、多糖類化合物、萜類化合物、木脂素類化合物等,主要來(lái)源于人參、黃芪、甘草1.1黃酮類化合物保元湯中黃酮類化合物主要包括甘草苷、異甘草苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、甘草素、異甘草素等。1.1.1膠原和型膠原有研究表明,甘草苷能改善高糖飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征,并通過(guò)下調(diào)MMP-9、Ⅰ膠原及Ⅱ型膠原水平,抑制NF-κB和MAPKs途徑,預(yù)防心肌纖維化形成,減輕心肌組織的損傷,同時(shí)抑制烏頭堿誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞毒性,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和鈣循環(huán),調(diào)節(jié)鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞的鈣適應(yīng)性,維持心肌舒張和收縮功能1.1.2粒體膜電位改變異甘草苷可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移,改善血管生成活性,防止線粒體膜電位改變引起的線粒體功能障礙,顯著抑制Bax、caspase-3和細(xì)胞色素C蛋白表達(dá),上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫的活性,降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)的含量,通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、Ca1.1.3抗炎藥的藥血藥作用甘草素可降低T細(xì)胞分子的表達(dá),介導(dǎo)NF-κB和MAPK途徑抑制T細(xì)胞活化下調(diào)炎性因子的分泌,發(fā)揮抗炎活性,并抑制Ⅰ、Ⅱ型膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的水平,通過(guò)抑制纖維化和炎癥反應(yīng),改善高糖誘導(dǎo)的心肌損傷1.1.4降低高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡異甘草素對(duì)細(xì)胞毒性具有顯著的保護(hù)作用。已有研究表明,異甘草素可通過(guò)抑制炎癥因子的產(chǎn)生、MMP-2、MMP-9及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),減輕纖維化程度,抑制氧化應(yīng)激,降低高糖誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞增殖、遷移,進(jìn)而抑制炎癥及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡1.1.5mda含量的檢測(cè)芒柄花素主要來(lái)源于黃芪和甘草。芒柄花黃素通過(guò)降低MDA含量,上調(diào)SOD活性,抑制肌酸激酶及乳酸脫氫酶的活性,改善缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的損傷,增加心肌細(xì)胞抗氧化能力,從而發(fā)揮抗炎、改善心功能等作用1.1.6阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性毛蕊異黃素可通過(guò)介導(dǎo)caspase-3依賴性凋亡和細(xì)胞毒性自噬誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和侵襲,調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路及Bcl-2、Bax,增加H9c2細(xì)胞的細(xì)胞活性,并通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡,改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性1.2黃芪皂苷甲苷保元湯中皂苷類化合物包括人參皂苷,如人參皂苷Rb1、Rb3、Rb、Re、Rg1、Rg2;黃芪皂苷,如黃芪甲苷Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ;甘草酸、甘草次酸;甘草皂苷,如甘草皂苷E2、G2等1.2.1人參素溶人參皂苷是人參的主要活性成分之一,具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗衰老、神經(jīng)保護(hù)活性1.2.2黃鼠子黃芪甲苷為黃芪的主要活性物質(zhì),具有抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和通過(guò)多種途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用1.2.3損傷有保護(hù)作用甘草皂苷,又稱為甘草酸、甘草甜素,是甘草的主要有效成分,對(duì)大鼠脊髓、肝、心等損傷有保護(hù)作用。甘草皂苷通過(guò)改善脂質(zhì)代謝異常影響T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化和成熟,調(diào)節(jié)Treg/Th17比率,通過(guò)IL-2/p-STAT5/Foxp3和IL-6/p-STAT3/RORγt信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng),對(duì)動(dòng)脈硬化有保護(hù)作用2小鼠血漿氧化應(yīng)激反應(yīng)NF-κB信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中起著重要作用,與心肌損傷的發(fā)展密切相關(guān)?;罨腘F-κB增加TGF-β1、TNF-α和IL-1β的表達(dá),從而激活膠原沉積和纖維化。保元湯可減少ROS的產(chǎn)生、抑制ERK1/2和P38MAPK的磷酸化及NF-κB的基因水平,調(diào)控其下游促炎因子TNF-α和IL-6的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平,改善慢性心力衰竭心肌肥厚氧化應(yīng)激反應(yīng)是慢性心力衰竭的重要發(fā)病機(jī)制。高脂血癥通過(guò)影響紅細(xì)胞的形態(tài)、滲透脆性、骨架蛋白、紅細(xì)胞膜脂質(zhì)含量及脂質(zhì)過(guò)氧化,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。保元湯通過(guò)抑制高脂血癥誘導(dǎo)的小鼠血漿中4-HNE的表達(dá),增加SOD2和SOD3的水平,進(jìn)一步降低MDA的水平,有效控制氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí),還可上調(diào)Band4.2及Bandp55水平,從而改善紅細(xì)胞膜的滲透脆性和功能,穩(wěn)定骨架蛋白,改善小鼠紅細(xì)胞形態(tài),抑制紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化,進(jìn)一步調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生理功能,發(fā)揮治療心力衰竭的作用能量代謝異常是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。保元湯與三羧酸循環(huán)密切相關(guān),可通過(guò)調(diào)控線粒體及ATP能量產(chǎn)生而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用細(xì)胞凋亡在心功能障礙和結(jié)構(gòu)異常變化中發(fā)揮著重要作用,并參與左心室重構(gòu)過(guò)程,促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。因此,干預(yù)細(xì)胞凋亡是治療慢性心力衰竭的重要靶點(diǎn)。保元湯在體內(nèi)及體外均可下調(diào)p53、Bax、Caspases-3蛋白的表達(dá),抑制AT1、CARP水平,增加Bcl-2、Mdm2的表達(dá),通過(guò)CARP-p53信號(hào)通路、AT1-CARP途徑抑制凋亡,發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用Ca心室重構(gòu)是慢性心力衰竭主要病理環(huán)節(jié),是影響慢性心力衰竭的關(guān)鍵因素。大量的細(xì)胞外基質(zhì)及膠原的沉積,可損害心肌結(jié)構(gòu),抑制心肌收縮及舒張功能,從而降低心功能,促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)展。保元湯可抑制血管緊張素Ⅱ的生成,下調(diào)心肌組織中ACE1、AT1、P38MAPK、TGF-β、Smad3的表達(dá),調(diào)節(jié)AT1/P38MAPK/TGF-β途徑抑制大鼠心肌纖維化程度,減緩心力衰竭的進(jìn)展3寶元湯劑對(duì)慢性心力衰竭的臨床應(yīng)用霍麗等4保元湯治療慢性心力衰竭的物質(zhì)基礎(chǔ)及臨床研究慢性心力衰竭歸屬于中醫(yī)“心悸”“水腫”等范疇?!端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》曰:“若心氣虛衰,可見(jiàn)喘息持續(xù)不已”,《醫(yī)林改錯(cuò)》云:“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管,血管無(wú)氣必停留而瘀”,均強(qiáng)調(diào)了氣虛在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的重要性,治療慢性心力衰竭應(yīng)以補(bǔ)氣溫陽(yáng)為主。保元湯為補(bǔ)氣溫陽(yáng)的經(jīng)典名方,治療慢性心力衰竭具有確切的療效和高安全性。其主要物質(zhì)基礎(chǔ)為人參皂苷、黃芪皂苷、甘草皂苷等皂苷類化合物及甘草苷、芒柄花素、甘草素等黃酮類化合物。保元湯可調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、抑制下游氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及鈣離子通道來(lái)實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用。表明保元湯介導(dǎo)能量代謝、氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥等多種途徑治療慢性心力衰竭,而能量代謝發(fā)揮著樞紐作用。近年來(lái)雖然對(duì)保元湯的物質(zhì)基

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