吸入療法在

慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用吸入療法的優(yōu)勢直接作用藥物劑量小全身副作用小吸入療法迅速發(fā)揮作用全身副作用小系統(tǒng)吸收率低治療價格更低減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)吸入療法氣霧吸入干粉吸入霧化吸入吸入療法：氣霧吸入吸入療法：干粉吸入ICSLABALAMAICS+LABAICS+LABANEWLABA吸入療法：干粉吸入的將來NEWICS+LABA:氟替卡松/維蘭特羅美國歐盟批準(zhǔn)進(jìn)入2014指南LABA+LAMA：維蘭特羅/蕪地溴銨美國批準(zhǔn)福莫特羅/阿地溴銨歐盟提交注冊申請茚達(dá)特羅/格隆溴銨歐盟日本上市ICS+LAMA?ICS+LABA+LAMA：布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨已生產(chǎn)吸入療法：霧化吸入如何選擇：怎么吸？吸什么？如何選擇？氣道炎癥是核心氣道炎癥是COPD發(fā)病機(jī)制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.煙草煙霧及其他刺激小氣道纖維化肺泡壁破壞（肺氣腫）黏液分泌增加單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9COPD發(fā)病機(jī)制：氣道阻塞是COPD的主要病理學(xué)改變之一HoggJC,etal.AnnuRevPathol.2009;4:435-59.針對COPD發(fā)病核心和主要病理學(xué)改變BarnesPJ.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):531-8.JohnsonM,etal.Chest.

2001;120(1):258-270.

抗炎擴(kuò)張支氣管改良英國MRC呼吸困難指數(shù)(mMRC)0級－我僅在費(fèi)力運(yùn)動時出現(xiàn)呼吸困難1級－我平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣短2級－我由于氣短,平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息3級－我在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣4級－我因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家,或在穿衣服、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難評估癥狀穩(wěn)定期COPD嚴(yán)重程度分級<30%30%≤~<50%50%≤~﹤80%80%≤FEV1占預(yù)計值%<70%<70%<70%<70%FEV1/FVC有有有有病史及表現(xiàn)IV級（極重度）III級（重度）II級（中度）I級（輕度）分級風(fēng)險氣流受限GOLD分級CDAB12342次或以上10風(fēng)險急性加重史mMRC0-1mMRC2+癥狀（mMRC或CAT評分）綜合評估Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2011.P15首先評估癥狀：mMRC0-1：較少癥狀(AorC)mMRC>2:較多癥狀(BorD)。然后評估急性加重風(fēng)險(2種方法)：FEV1≥50%而且只有0或1次急性加重/年：低風(fēng)險(AorB)FEV1＜50%或者≥2次急性加重/年：高風(fēng)險(CorD)以風(fēng)險最高的結(jié)果為準(zhǔn)COPD穩(wěn)定期的吸入治療GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.2013中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):255-264...ICS/LABA能改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率2——中國COPD診治指南2013ICS/LABA是GOLD分級中C級和D級患者的一線選擇1

——GOLD2013急性加重/年>210mMRC0-1CAT<10GOLD4mMRC>

2CAT>

10GOLD3GOLD2GOLD1ABCDCOPD穩(wěn)定期的吸入治療A組：SABA或SAMAPRN沙丁胺醇?xì)忪F劑異丙托溴銨氣霧劑B組：LABA或LAMA沙美特羅福莫特羅或噻托溴銨粉吸入劑C組：ICS/LABA或LAMA信必可VS舒利迭D組：ICS/LABA和/或LAMA+噻托溴銨粉吸入劑COPD患者理想的ICS/LABA起效快作用持續(xù)時間長副作用少價格便宜ICS的藥理作用常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41Hochhaus

G,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15所有糖皮質(zhì)激素均含21個碳原子的基本甾核1C21位游離羥基布地奈德(BUD)16α、17α位親脂性乙酰基團(tuán)1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41高氣道選擇性全身效應(yīng)低16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)高受體親和力高氣道滯留率肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)長效抗炎C21位游離羥基獨(dú)特的酯化作用，延長在氣道的滯留時間易于穿透黏液層保留水溶性吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德氟替卡松莫米他松環(huán)索奈德水溶性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性，logk’(0)2.63.12.93.2相對脂溶性，K’(0)BUD=113.22.04.0布地奈德平衡的脂水溶性，

易于穿過黏液層，減少被黏液纖毛清除。BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德在COPD患者中，與氟替卡松相比，

布地奈德較少被黏液纖毛清除DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.一項多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、雙通道交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.4%正常值），給予單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后超過6小時的自發(fā)產(chǎn)生的痰，4-14天后經(jīng)過洗脫期后交叉。痰中的藥物暴露量（%估計的肺沉積劑量）0123456給藥后時間（%）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.006①一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德③無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用布地奈德獨(dú)特的酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德在氣道中的滯留時間更長MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630將3H標(biāo)記的不同激素溶液通過吸入的方式進(jìn)入大鼠氣道，在不同時間點(diǎn)檢測放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分鐘2小時6小時吸入后時間10組織內(nèi)放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德氣管和主支氣管布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)密切相關(guān)布地奈德的酯化作用在肌肉組織中很少，血漿中沒有未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低(180-300L)血漿半衰期短

(2.3-4.5小時)氟替卡松在目標(biāo)部位和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致：分布容積更大(260-860L)血漿半衰期更長(3.1-14.4小時)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德重復(fù)給藥在組織或全身中均

不會發(fā)生藥物蓄積250200150100500藥物量(μg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一劑給藥后時間(小時)第一劑給藥后時間(小時)組織血漿組織血漿K?llénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;Dataonfile與之相反，氟替卡松有很長的半衰期（長達(dá)14小時）,且組織分布高，重復(fù)給藥會在組織中累積布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布低，重復(fù)給藥其藥代動力學(xué)無顯著改變，因此無論在組織中還是血漿中不會累積。Aav=體內(nèi)平均藥物量布地奈德的優(yōu)勢布地奈德良好的抗炎作用血漿半衰期短分布容積小盡量少的全身效應(yīng)長效抗炎高氣道選擇性較少被黏液纖毛清除LABA的藥理作用β2受體激動劑的發(fā)展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性α/β激動劑β1和β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時間短效短效短效長效長效選擇性快速長效常見β2受體激動劑的藥理學(xué)特性沙丁胺醇：短側(cè)鏈福莫特羅：中等長側(cè)鏈沙美特羅：長側(cè)鏈高度親水性適中的親水和親脂性高度親脂性LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11適中的親水性和親脂性

使福莫特羅能夠快速起效、同時具有長效作用適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細(xì)胞外的水樣層，從而快速與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用適中的親脂性使得福莫特羅可進(jìn)入和停留在細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋放，激活受體，延長作用時間LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11;Dataonfile彌散微動力理論水相細(xì)胞膜上的β2受體細(xì)胞內(nèi)沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅脂溶性低適中高起效速度快快慢作用時間短長長常見β2受體激動劑的藥理學(xué)和臨床特性沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時間短長長激動劑活性完全激動劑完全激動劑部分激動劑親脂性低中高長效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似CazzolaM,etal.PulmPharmacolTher.2001;14(1):41-5.一項安慰劑對照研究，入組了16例穩(wěn)定性COPD患者，隨機(jī)分組接受福莫特羅18μg、9μg、沙丁胺醇pMDI800μg、400μg或安慰劑治療，評估給藥后的FEV1。.速效用藥后時間(分鐘)福莫特羅18μg安慰劑沙丁胺醇pMDI

800μg沙丁胺醇pMDI

400μg平均FEV1

(L)1.81.71.61.560036481224福莫特羅持續(xù)改善肺功能長達(dá)12小時DahlR,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Sep1;164(5):778-84一項多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了780例COPD患者，在2周導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組接受福莫特羅24μg、12μgbid、異丙托溴胺40μg4次/d或安慰劑治療，評估給藥后的FEV1。長效

福莫特羅24μg(n=192)

安慰劑(n=200)+*最后1天+*+*++++*+*+*+*+*+*+**平均FEV1

(L)用藥后時間(小時)1.71.61.51.41.31.21.1120681024*福莫特羅與異丙托溴銨相比：P<0.05+福莫特羅與安慰劑相比：P<0.05異丙托溴銨(n=194)福莫特羅具有量效關(guān)系PalmqvistM,etal.AmJRespirCritCareM