第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥Sedativehypnotics什么是生理性睡眠？覺醒------網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠------上行抑制系統(tǒng)(ascendinginhibitorysystem)

慢波睡眠（SWS）——與除疲、促生長有關。快動眼睡眠（REMS）——與夢和智力有關。

一、睡眠生理（是主動過程）

關于睡眠的生理學研究表明，正常生理性睡眠可分為二種時相，即非快動眼睡眠（NREMS）和快動眼睡眠（REMS），NREMS又可分為1、2、3、4期，其中3、4期又合稱慢波睡眠（SWS）期。慢波睡眠（SWS）——

與腦內(nèi)5-HT有關。生長激素分泌增加、與消除疲勞、促生長有關。夜驚多發(fā)生在3、4期

苯二氮卓類延長2、縮短4。優(yōu)于巴比妥類。

NREM、REM兩時相按照適當長短交替進行，每晚4-6個循環(huán)，每個循環(huán)90-110

分鐘，越近睡眠后期，REM越長。

失眠患者時相長短和睡眠誘導時間異常藥物對睡眠時相的影響各不相同。2023/7/109睡眠的必要性動物睡眠剝奪實驗－如果完全剝奪動物睡眠40天，實驗動物將死亡！睡眠直接影響第二天情緒、狀態(tài)和效率－45%車禍和50%工傷事故與缺覺有關！長期失眠對健康的影響是全方位的－失眠可以是精神疾病或軀體疾病的先兆征象!

失眠的危害我國失眠發(fā)生率高達45.4%與45%的車禍有關；與50%工傷事故有關疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低易患其他疾?。焊忻啊⒁钟?、糖尿病、肥胖、中風、腫瘤等睡眠障礙理想的催眠藥應能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠。理想的鎮(zhèn)靜催眠藥或多或少縮短REM或深睡眠主要延長淺睡眠現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥；及不良反應。鎮(zhèn)靜催眠藥(sedatives):

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制,能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠的藥物抗焦慮藥(anxiolytics):

解除焦慮癥狀的藥物,對焦慮癥中的恐懼癥、廣場恐懼癥、強迫觀念與行為等無效鎮(zhèn)靜藥(sedatives):

緩和激動,消除躁動,恢復安靜情緒的藥物。催眠藥(hypnotics):

促進和維持近似生理睡眠的藥物。

兩者沒有明顯界限,只是劑量不同而已,統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。常用鎮(zhèn)靜催眠藥

分為三類：苯二氮?類巴比妥類其他第一節(jié)苯二氮?類(benzodiazepines,BZs)

BZs多為1，4-苯并二氮?的衍生物

分類藥物t?（h）藥物作用持續(xù)時間長效類地西泮（安定）氟西泮氯氮卓20~8040~10015~401~3days中效類勞拉西泮艾司唑侖氯硝西泮10~2010~2424~4810~20hs短效類奧沙西泮三唑侖5~102~43~8hs藥物分類和作用特點1234【藥理作用與臨床應用】抗焦慮

鎮(zhèn)靜催眠

抗驚厥、抗癲癇

中樞性肌松弛焦慮癥表現(xiàn):

緊張、憂慮、不安、激動、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心血管反應等).作用特點:選擇性高(小于鎮(zhèn)靜劑量)作用部位:邊緣系統(tǒng)BZ受體臨床應用:用于治療各種原因?qū)е碌慕箲]持續(xù)性--長效類；間斷性-中,短效類很小劑量——良好的抗焦慮1鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜----較小劑量,緩解緊張、煩躁情緒。麻醉前給藥

緩和患者對手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加安全性。心臟電擊復律前給藥

暫時性記憶缺失有利于患者忘掉手術(shù)中的不良刺激（大劑量）。

2催眠作用①縮短誘導睡眠（入睡）時間。②延長睡眠持續(xù)時間

¤主要延長NREM的第2期。

¤明顯縮短深睡眠

¤縮短REM，但與巴比妥類藥物比較對REM影響小③提高覺醒閾，減少覺醒次數(shù)。催眠----對睡眠各期的影響作為抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥,BZs取代巴比妥類,其優(yōu)點?安全,即使過量也不會引起麻醉和中樞麻痹。無肝藥酶誘導作用,耐受性輕。停藥后REM睡眠“反跳”現(xiàn)象輕。嗜睡和運動失調(diào)等不良反應輕。鎮(zhèn)靜催眠作用臨床用于治療：各種原因引起的失眠入睡困難----三唑侖前半夜易醒----米達唑侖后半夜易醒----艾司唑侖

拮抗戊四唑誘發(fā)的陣攣驚厥效果好對最大電休克誘發(fā)的強直驚厥效果差與加強GABA能神經(jīng)的傳遞有關臨床用于治療破傷風、子癇、藥物中毒和小兒高熱驚厥抗驚厥----抗癲癇----對癲癇病灶本身沒影響,抑制癲癇病灶的放電向外擴散。癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮,靜脈注射。

地西泮+勞拉西泮（急性期）—苯妥英鈉（維持）硝西泮：癲癇小發(fā)作，特別是肌痙攣發(fā)作及嬰兒痙攣氯硝西泮：廣譜，大、小發(fā)作均有效。中樞性肌松作用小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對神經(jīng)元的易化作用。較大劑量增強脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，從而抑制多突觸反射，引起肌松。臨床用于治療腦血管意外、中樞性疾病的肌僵直、肌痙攣。①記憶缺失②呼吸功能③心血管作用④麻醉前給藥和心臟電擊復律前給藥及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。其他作用較大劑量小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。γ-氨基丁酸（-butylaminoacid，GABA）作用機制谷氨酸脫羧酶

谷氨酸GABAGABAA受體GABAB受體GABAC受體鎮(zhèn)靜催眠藥作用靶點抗癲癇藥作用靶點GABAA是一個大分子復合體，為配體-門控性氯通道。【苯二氮?類作用機制】BZs受體-GABAA受體-Cl–通道復合體Cl-通道周圍含有5個結(jié)合位點：γ-氨基丁酸（GABA）BZ類巴比妥類（barbiturates）印度防己毒素（picrotoxin）乙醇、神經(jīng)甾體BZ+BZ-R

BZ+BZ-R復合物促GABA與GABA-R結(jié)合Clˉ通道開放頻率↑Clˉ通道內(nèi)流↑細胞膜超極化

抑制作用gluGABAClClchannelGABAreceptorGABA

glucosemitochondriaPostsynapticmembranevesiclesbenzodiazepinebarbituratebindingsitebenzodiazepinebindingsiteGABAbindingsite口服吸收良好而安全，肌注吸收慢而不規(guī)則，iv顯效快速。多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物（去甲地西泮）仍有相似的生物活性，半衰期更長。脂溶性高，易在脂肪組織蓄積。藥物作用時間與半衰期不平衡。

【體內(nèi)過程】氯氮?去甲氯氮?地莫西泮地西泮氟西泮三唑侖去烷基氟西泮勞拉西泮α-羥化代謝物奧沙西泮結(jié)合物腎排出去甲地西泮圖15-1苯二氮卓類的生物轉(zhuǎn)化過程1.治療量：常見頭昏、嗜睡、乏力2.大劑量：共濟失調(diào)3.過量：中毒、呼吸抑制甚至死亡4.長期用藥：耐受性、依賴性和成癮性，增強中樞抑制藥作用?！静涣挤磻坷夏昊颊?、肝腎功能不全、駕駛員、高空作業(yè)、青光眼、重癥肌無力患者慎用氟馬西尼（flumazenil）

安易醒中毒解救機制：拮抗苯二氮?結(jié)合位點初次靜注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以靜脈滴注維持，維持量0.1～0.4mg/h巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒無效急性中毒解救藥物A、除毒——洗、瀉B、拮抗劑——氟馬西尼（flumazenil）C、對癥——吸氧、CNS+等藥物相互作用與中樞抑制藥、乙醇合用與藥酶誘導劑、藥酶抑制劑合用第二節(jié)巴比妥類（barbiturates）本類藥物均為巴比妥酸的系列衍生物。根據(jù)作用維持時間的長短，巴比妥類藥物可分為四類：分類：長效 巴比妥、苯巴比妥（魯米那）6～

8h中效 戊巴比妥、異戊巴比妥 3～

6h短效 司可巴比妥 2～

3h超短效 硫噴妥鈉 0.25h巴比妥類barbiturates藥理作用與劑量有關。隨著劑量的增加，產(chǎn)生：鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉作用中毒劑量可致昏迷、呼吸抑制和死亡。小、中劑量即可引起鎮(zhèn)靜，縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)和延長睡眠時間。

臨床不作為鎮(zhèn)靜催眠藥使用：①明顯縮短REM時相-反跳（多夢、睡眠障礙）②具有誘導肝藥酶作用③安全性低（10倍催眠量可致死）1.鎮(zhèn)靜、催眠【藥理作用與臨床應用】第二節(jié)巴比妥類barbiturates2.抗驚厥有較強的抗驚厥和抗癲癇作用苯巴比妥和戊巴比妥3.抗癲癇廣泛用于抗癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥和戊巴比妥4.麻醉和麻醉前給藥

硫噴妥鈉巴比妥類巴比妥類作用機制

增強GABA介導的Cl-通道開放持續(xù)時間

減弱谷氨酸介導的除極作用

麻醉劑量抑制電壓依賴性鈉通道在鎮(zhèn)靜催眠劑量，主要選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)?！静涣挤磻?/p>

1．后遺效應（“宿醉”現(xiàn)象）。2．耐受性巴比妥類誘導肝藥酶，加速自身代謝3．依賴性停藥后12~16h出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀4．呼吸中樞巴比妥類中毒及解救中毒表現(xiàn)：直接死因：解救：維持血壓和呼吸應用藥物深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。中樞興奮藥（二甲弗林、貝美格等）用碳酸氫鈉等堿性藥物加速藥物排泄中毒原因：一次誤服用5-10倍催眠量。靜麻時,用量過大或注射過快深度呼吸抑制吸氧，進行人工呼吸，呼吸機維持，氣管切開巴比妥類苯二氮卓類縮短REM++++后遺作用++± 麻醉作用有無安全度較小大依賴性較大較輕 誘導肝藥酶++—苯二氮卓類與巴比妥類的比較不良反應比較A藥和B藥哪一個安全范圍大？鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的量效關系第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（chloralhydrate）臨床用于頑固性失眠或?qū)ζ渌呙咚幆熜Р患训幕颊?。用于小兒高熱、破傷風和子癇等驚厥，可采用口服或灌腸給藥。10%溶液口服，對REM睡眠影響小，催眠持續(xù)6-8h?？诜ξ复碳ば源?。甲丙氨酯（眠而通)臨床短期用于治療焦慮和失眠，尤其適用于老年失眠患者。與鎮(zhèn)痛藥合用治療肌痙攣?？诜蘸枚÷莪h(huán)酮（buspirone)：抗焦慮，但無鎮(zhèn)靜、抗驚厥和肌肉松弛作用?？菇箲]機制：為5-HT1A受體部分激動劑，通過激動突觸前膜5-HT1A受體，反饋性抑制5-HT釋放。3.給藥后一周才能發(fā)揮抗焦慮作用。4.臨床用于焦慮性激動、內(nèi)心不安等急慢性焦慮狀態(tài)。唑吡坦（zolpidem)：鎮(zhèn)靜催眠作用強入睡快、睡眠時間長，增加深睡眠。3.無反跳，依賴性輕。2023/7/10521.

苯二氮卓類

2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹對肝藥酶無誘導作用。耐受性輕停藥后反跳輕，不良反應輕與苯二卓類相比安全性較差。水合氯醛目前雖仍應用，但較少應用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普隆

①劑量:小→中→較大→大→中毒作用特點作用:

鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉呼吸肌麻痹

②長期、反復使用→耐受性和依賴性小結(jié)中樞興奮藥定義：分類①興奮大腦皮層的藥物(咖啡因)②興奮延腦呼吸中樞的藥物③興奮脊髓的藥物(士的寧)

④大腦功能恢復藥：吡拉西坦是能夠提高CNS機能活動的一類藥物

藥名機制特點