冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識（2020）中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會基礎(chǔ)研究學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會女性心臟健康學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化和冠心病學(xué)組1.背景近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)和介入性心臟病學(xué)的迅速發(fā)展，冠狀動脈微血管疾病（coronarymicrovasculardisease，CMVD）的臨床意義日益受到人們的高度重視。雖然在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)CMVD的報(bào)道已有43年的歷史，但有關(guān)此病的診斷和治療建議一直未寫入國際心血管病指南。2013年，歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病列入冠心病的臨床類型并提出了初步的診斷和治療建議[1]但迄今為止，國際上尚無專門針對CMVD的指南或共識，我國臨床醫(yī)師對于此病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床分型、診斷、治療和預(yù)后等諸方面的認(rèn)識仍有很多誤區(qū)。鑒于此，2015年3月，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會組織基礎(chǔ)研究學(xué)組、介入心臟病學(xué)組、女性心臟健康學(xué)組以及動脈粥樣硬化和冠心病學(xué)組的專家，著手編寫本共識。專家組在廣泛搜集國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過分工撰寫集體討論反復(fù)修改并認(rèn)真征求10余位在CMVD領(lǐng)域具有較深造詣的資深專家的意見，最終完成了本文的定稿。盡管如此，專家組認(rèn)為，CMVD是一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，相關(guān)臨床證據(jù)明顯不足，本共識的內(nèi)容仍然是粗略和初步的，希望本共識和建議對于該領(lǐng)域更加深入的基礎(chǔ)和臨床研究，能夠起到引領(lǐng)和推動作用。2.CMVD的定義和流行病學(xué)CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征1973年pG首次將此病命名為X綜合（eX，，CannonRO將此病命名為微血管性心絞痛（micovaraina2007年iG將此病命名為微血管（iroasdysn2013年歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病命名為微血管功能異常[。本專家組認(rèn)為，微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結(jié)構(gòu)異常，因此建議命名為CMV。目前尚無大樣本人群的CMVD的流行病學(xué)資料以往小樣本的臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠狀動脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率約為45%~60%2012年歐洲一項(xiàng)包括例穩(wěn)定型心絞痛患者的7.5年隨訪研究顯示，入院時(shí)近1/3的男性和2/3的女性患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾病但無論在男性或女性，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群[2]研究者推測CMVD可能是導(dǎo)致這些患者不良預(yù)后的重要原因。2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在無冠心病病史和無正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positronemissioncomputedtomography，PET）心肌灌注顯像異常的405例男性和813例女性患者中，以PET測量的冠狀動脈血流儲備（coronaryflowreservR<2作為判定標(biāo)準(zhǔn)CMVD的發(fā)生率男性為51%性為54%，且CFR<2是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[3]。因，CM的檢出和治療具有十分重要的臨床意義。3.CMVD的病理生理學(xué)3.1冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能:冠狀動脈包括三個(gè)節(jié)段：（1）心外膜下冠狀動脈：血管內(nèi)徑0.5mm~5mm，主要功能是擔(dān)負(fù)血流傳導(dǎo)。（2）前小動脈：血管內(nèi)徑約為1m主要功能是當(dāng)心外膜冠狀動脈灌注壓或血流量發(fā)生改變時(shí)，通過血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動脈的壓力，其中近端前小動脈對于壓力的變化敏感而遠(yuǎn)端前小動脈對于流量的變化敏感。（）小動脈：血管內(nèi)徑<0.1mm，主要功能是根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。前小動脈和小動脈構(gòu)成了冠狀動脈微血管[4。3.2CFR:1974年GouldKL首次提出CFR的概念，CFR是指冠狀動脈接近最大程度擴(kuò)張時(shí)，冠狀動脈血流量（coronarybloodflow，CBF）或心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標(biāo)的比值是測量整個(gè)冠狀動脈系統(tǒng)儲備功能的整體指標(biāo)CFR的大小受到4個(gè)因素的影響：靜息狀態(tài)的冠狀動脈血流量（靜息狀態(tài)血流量增大可使CR降低單位體積心肌內(nèi)阻力血管的橫截面（管壁增厚可使CFR降低）、冠狀動脈血管外的壓力（室壁張力增加可使CFR降低）和冠狀動脈灌注壓（血壓下降可使CFR降低）[5]。3.3冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)異常:冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)異常常見于肥厚型心肌病和高血壓病，表現(xiàn)為室壁間小動脈由于平滑肌細(xì)胞肥厚和膠原沉積所致的中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致小動脈管腔面積的輕度縮小。3.4冠狀動脈微血管的功能異常：（1）內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常：常見于糖尿病、肥胖、吸煙以及其他心血管疾病危險(xiǎn)因素?cái)y帶者，主要機(jī)制是一氧化（NO生和釋放異常。（）內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性血管舒張異常：主要機(jī)制是血管活性物質(zhì)通過刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號通路而產(chǎn)生的血管舒張異常。（）微血管縮窄：某些血管活性物質(zhì)可導(dǎo)致微血管彌漫性縮窄和心肌缺血而對心外膜冠狀動脈無影響。（4）微血管栓塞：冠狀動脈微循環(huán)的血管內(nèi)栓塞可由斑塊碎片微栓子或嗜中性粒細(xì)胞-血小板聚集物所產(chǎn)生。（）血管外機(jī)制：可見于左心室舒張壓明顯升高的疾病如左心室肥厚、左心室纖維化等，以及可直接降低冠狀動脈舒張壓的疾病如主動脈瓣狹窄、冠狀動脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等。4.CMVD的診斷技術(shù)4.1評價(jià)冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物：冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)來評估，常用的測量指標(biāo)是冠狀動脈微血管呈最大限度擴(kuò)張時(shí)的冠狀動脈血流量與基礎(chǔ)狀態(tài)下冠狀動脈血流量的比值。血管擴(kuò)張劑包括內(nèi)皮非依賴性血管擴(kuò)張劑（主要作用于血管平滑肌細(xì)胞）及內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑（主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞）。臨床上常用的冠狀動脈舒張劑:腺苷：腺苷是最常用的檢測冠狀動脈微血管功能的非內(nèi)皮依賴性舒張血管量140（kg·min量2~16g（k·min間1n。常見的不良反應(yīng)有房室傳導(dǎo)阻滯或竇房阻滯導(dǎo)致的心動過緩及支氣管痙攣腺苷的半衰期很短僅為10s，不良反應(yīng)可很快消失[6]。雙嘧達(dá)莫：此藥通過抑制腺苷降解而發(fā)揮作用，故藥理作用類似于腺苷。靜脈注射劑量0.56~0.84mg/kg。應(yīng)用腺苷或雙嘧達(dá)莫后CFR<2.5提示冠狀動脈微血管舒張功能異常[7]，臨床上推薦CFR<2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[8]。乙酰膽堿：是最常用的檢測內(nèi)皮依賴性冠狀動脈微血管功能的舒張血管的藥物，但需要冠狀動脈內(nèi)注射。乙酰膽堿具有雙重作用：（1）通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO擴(kuò)張血管（2）結(jié)蕈酰體滑肌細(xì)胞收縮血管。在內(nèi)皮功能正常的情況下，乙酰膽堿的血管擴(kuò)張作用占主導(dǎo)地位，但如出現(xiàn)內(nèi)皮功能異常，乙酰膽堿的血管收縮作用占有優(yōu)勢，從而可導(dǎo)致血管痙攣2010年日本循環(huán)器學(xué)會和2013年歐洲心臟病學(xué)會推薦的乙酰膽堿注射方法是：將乙酰膽堿溶于5ml37℃的生理鹽水中，通過導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)劑量遞增式注射，每次注射時(shí)間應(yīng)長于20s，兩次注射間隔5n。左冠狀動脈內(nèi)注射劑量分別為20、50100g，右冠狀動脈內(nèi)注射劑量分別為2050，用100g的隔3mi，可滿足診斷需要亦可減少并發(fā)癥[10。每次注射乙酰膽堿1min后，應(yīng)立即進(jìn)行冠狀動脈造影，利用定量造影法測量冠狀動脈直徑以明確有無心外膜下冠狀動脈痙攣，同時(shí)觀察心絞痛癥狀和心電圖變化。如注射后未見心外膜下冠狀動脈痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMV，同時(shí)應(yīng)立即冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油或尼可地爾以對抗冠狀動脈微血管痙攣。4.2評價(jià)冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)傷性技術(shù)4.2.1經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像（transthoracicDopplerechocardiography，TTD）：利用這一技術(shù)可測量心外膜冠狀動脈血流速度，后者與CBF正相關(guān)[11]。應(yīng)用現(xiàn)代的彩色多普勒技術(shù)，可在＞90%患者中清晰顯示左前降支LA）遠(yuǎn)端的血流，如靜脈注射聲學(xué)造影劑，LAD血流顯像成功率接近100%[12]后降支血流顯像的成功率為54%~86%左旋支血流顯像的成功率則更低。在記錄到靜息狀態(tài)下LAD舒張期流速后，靜脈注射腺苷或雙嘧達(dá)莫，測量冠狀動脈最大充血狀態(tài)下的LAD舒張期流速，然后可計(jì)算得出CR即冠狀動脈充血狀態(tài)下舒張期峰值或平均流速與冠狀動脈靜息狀態(tài)下相應(yīng)測值的比值。研究發(fā)現(xiàn)，TTDE的CFR測值與冠狀動脈內(nèi)多普勒測量的CFR具有良好的一致性。在確診和疑診的冠心病患者中TTDE測量的LAD的CFR>2.17時(shí)提示預(yù)后良好[13]。TTDE評價(jià)冠狀動脈微血管功能的優(yōu)點(diǎn)為無創(chuàng)、省時(shí)、可床旁檢查、花費(fèi)較低和可重復(fù)測量等，但有其限制性：僅在評價(jià)LAD的微血管功能時(shí)具有較好的可靠性，并非所有患者都能獲得滿意的超聲窗，超聲醫(yī)生必須具有操作經(jīng)驗(yàn)。4.2.2單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）：這一技術(shù)利用201鉈或99m鍀標(biāo)記的示蹤劑，記錄靜息和負(fù)荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，進(jìn)而可發(fā)現(xiàn)兩種狀態(tài)下的節(jié)段性心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布征象，在心外膜下冠狀動脈無明顯狹窄的情況下，有助于診斷CMVD所致的心肌缺血這一技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是有較高的診斷敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值其缺點(diǎn)是無法定量測定CFR空間分辨率低和放射性損傷。4.2.3PE：這一技術(shù)采用靜脈注射的放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，可連續(xù)監(jiān)測血液循環(huán)及心肌中的放射活性，通過記錄心肌攝取核素動態(tài)變化的左心室腔和心肌的時(shí)間-放射活性曲線可準(zhǔn)確計(jì)算出每克心肌每分鐘單位體積的血流量[MBFml（min·g]。肌加時(shí)肌氧MBF會增加3~4倍，在狀動微循功異常MBF不能隨需求而增加，出現(xiàn)供求失衡，從而導(dǎo)致心肌缺血。使用血管擴(kuò)張劑使冠狀動脈充分?jǐn)U張狀態(tài)下的MBF與測定靜息狀態(tài)下MBF的比值即為CFR。心外膜冠狀動脈的明顯狹窄可導(dǎo)致CFR下降但如冠狀動脈造影未見明顯狹窄CFR減少則反映了冠狀動脈微循環(huán)功能異常研究結(jié)果顯示在冠心病患者中，如CFR<2則10年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生率和心血管死亡率增加[14的D成量[15]。PET的優(yōu)點(diǎn)是可測量靜息和充血狀態(tài)下的MBF，能對整個(gè)心臟及局部心肌的微血管功能狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)。其限制性是：耗時(shí)、花費(fèi)高、技術(shù)要求高、不能反復(fù)測量、空間分辨率低以及放射性損傷[16]。4.2.4心臟磁共振成像（cardiovascularmagneticresonanc，CMR）：這一技術(shù)通過心肌與血池信號對比或者注射順磁性造影劑引起的信號強(qiáng)度改變來評價(jià)冠心病確診或疑診患者的心肌缺血和微血管阻塞狀況。在T1加權(quán)像中，正常心肌顯示隨釓造影劑首過信號強(qiáng)度均勻上升，如存在微循環(huán)障礙，缺血部位信號強(qiáng)度上升速度較鄰近心肌節(jié)段延遲，從而表現(xiàn)為肉眼可見的相對低信號區(qū)域，也可以通過繪制感興趣區(qū)域的強(qiáng)度曲線，測量靜息及充血狀態(tài)的MBF[ml/（min·g）][17]。腺苷負(fù)荷狀態(tài)下的CMR心肌灌注成像對于已知或可疑冠心病的患者具有較好的診斷價(jià)值[18CMR可以有效鑒別再灌注后冠狀動脈微血管阻塞（coronarymicrovascularobstruction，CMV在T1加梗死區(qū)域，形成與正常洗脫造影劑的存活心肌之間的信號對比以及高信號梗死心肌中的低信號區(qū)域；在部分患者，微血管完整性遭到破壞，血紅蛋白進(jìn)入心肌內(nèi)引起T2弛豫時(shí)間的縮短，形成T2加權(quán)像明亮區(qū)域中的低信號區(qū)域[19。CMR的優(yōu)點(diǎn)是空間分辨率較高、無離子輻射危險(xiǎn)、無信號衰減、可同時(shí)檢測心肌功能、組織形態(tài)、心肌水腫和心肌灌注，能準(zhǔn)確評價(jià)心內(nèi)膜及心外膜下的心肌灌注、冠狀動脈阻力及舒張期充盈時(shí)間，已逐漸成為無創(chuàng)評價(jià)心肌病變的金標(biāo)準(zhǔn)。這一技術(shù)的主要限制性是釓造影劑在腎功能不全患者中引起的不良反應(yīng)。4.3評價(jià)冠狀動脈微血管功能的創(chuàng)傷性技術(shù)4.3.1選擇性冠狀動脈造影：這一方法可從心外膜冠狀動脈顯影速度和心肌顯影速度兩個(gè)方面評價(jià)冠狀動脈微血管功能。心外膜冠狀動脈顯影速度的評價(jià)指標(biāo)包括兩種方法（1（TIMI血流分級TIM（0~3級）廣泛地用于評價(jià)心外膜下冠脈血流的通暢狀態(tài)，但僅為半定量分析指標(biāo)[20]。（2TIMI血流計(jì)幀法（TIMIframecount，TFC）：TFC測量從冠狀動脈開始顯影至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)，雖然克服了TIMI血流分級半定量分析的缺點(diǎn)，但仍不能直接反映微血管的血流狀態(tài)[21]。心肌顯影速度的評價(jià)指標(biāo)包括三種方法：（1）TIMI心肌顯影分級（TIMImyocardialblushgrading，TMBG分析造影劑進(jìn)入心肌組織后心肌出現(xiàn)毛玻璃樣顯影的持續(xù)時(shí)間，據(jù)此分為0~3級，可作為反映冠狀動脈微循環(huán)灌注狀態(tài)的半定量指標(biāo)[22]（）心肌顯影密度分（mlheMBG分析造影劑進(jìn)入心肌組織后心肌顯影密度的改變，然后分為0~3級可作為反映冠狀動脈微循環(huán)灌注狀態(tài)的半定量指標(biāo)[23]。（3）TIMI心肌灌（TMPFC肌至排空所需的幀數(shù)，可定量評價(jià)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后即刻心肌的再灌注水平[24]。研究表明，TMPFC延長可預(yù)測PCI后MRI釓顯像所定義的微血管阻塞[25。選擇性冠狀動脈造影技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是在PCI后可對微血管功能即刻評價(jià)，技術(shù)可行，分析簡便，但這些基于血流顯影速度的指標(biāo)均受到冠狀動脈灌注壓和心率的影響，且不能反映冠狀動脈血流儲備。4.3.2溫度稀釋法：這一技術(shù)基于Fick法原理，將已知溫度和注射速率的冷鹽水由導(dǎo)管注入冠狀靜脈竇，在導(dǎo)管下游測量血液的溫度，血液溫度下降的幅度表明與CBF算CBF線可記錄到生理鹽水離開指引導(dǎo)管至導(dǎo)絲傳感器的時(shí)間，即平均傳導(dǎo)時(shí)間（meantransittime，T），T值與CBF成反比，記錄基線狀態(tài)和充血狀態(tài)時(shí)的T值之比即為CF（基礎(chǔ)/[26]度稀釋法與冠狀動脈內(nèi)多普勒測量的CR具有良好的相關(guān)性。冠狀動脈微血管阻力指數(shù)（indexofmicrovascularresistance，IMR）是近年來提出的評價(jià)冠狀動脈狹窄病變遠(yuǎn)端微血管功能的新指標(biāo)，IMR定義為冠狀動脈充血狀態(tài)下狹窄病變遠(yuǎn)端的壓力Pd除以1/T，即壓力與流量的比值，Pd和T可用帶有溫度感受器的壓力導(dǎo)絲來測量。對比研究表明，目前臨床上所廣泛采用的評價(jià)冠狀動脈狹窄（fleR窄病變本身及其遠(yuǎn)端側(cè)枝循環(huán)和微血管阻力的影響，而IMR可特異性地評價(jià)狹窄病變遠(yuǎn)端的微血管功能，可準(zhǔn)確預(yù)測急性心肌梗死再灌注治療后的心織水心構(gòu)功恢復(fù)[2728]但I(xiàn)MR測值與心血管事件的關(guān)系尚不明了需要大樣本和多中心的隨訪研究來確定IMR的合理界限值。溫度稀釋法的主要限制性有Pd和T測值受到壓力溫度鹽水注射劑量和速度鹽水與血液混合不勻等因素的影響因而測值有一定變異。4.3.3冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲：冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲技術(shù)是評價(jià)冠狀動脈微血管功能的可靠方法。這一技術(shù)應(yīng)用多普勒血流速度描記儀及其配套的多普勒導(dǎo)絲，經(jīng)動脈插管至冠狀動脈遠(yuǎn)端，記錄血流頻譜，然后冠狀動脈內(nèi)注入腺苷，測量充血狀態(tài)下的冠狀動脈血流速度[29]計(jì)算充血狀態(tài)和基礎(chǔ)狀態(tài)的舒張期冠狀動脈血流速度即可得出CR聯(lián)合應(yīng)用壓力導(dǎo)絲還可得出冠狀動脈微血管阻力（coronarymicrovascularresistance，CMR），計(jì)算方法為：CMR=Pd/DFV，其中Pd為冠狀動脈遠(yuǎn)端的壓力，DFV為冠狀動脈舒張期血流速度。CMR的臨床價(jià)值和限制性同IMR。冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)是可準(zhǔn)確地測量各條冠狀動脈內(nèi)的血流速度、CFR和CMR，其缺點(diǎn)是血流速度受到導(dǎo)絲在管腔中的位置、管腔中的流速分布、注射血管擴(kuò)張劑后管腔面積的變化等因素的影響。臨床研究表明在上述評價(jià)冠狀動脈微血管功能的技術(shù)中PET或冠狀動脈內(nèi)多普勒測量的CFR以及冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗(yàn)可預(yù)測CMVD患者的心血管事件，二者結(jié)合可全面評價(jià)冠狀動脈微血管功與CMVD心血管事的系尚明了有待一步研究。臨床上常用的冠狀動脈微血管功能評價(jià)的技術(shù)比較見表1[30]。注-:差,+:足夠,++:好,+++:非常好;TTDE經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像;SPECT：單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù);PET：正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像;CMR：心臟磁共振成像;CAG：選擇性冠狀動脈造影;IMR:冠狀動脈微血管阻力指數(shù);ICD：冠狀動脈內(nèi)多普勒【專家建議一】（1）在臨床疑診CMVD的患者，在排除心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣病變后，應(yīng)首先采用靜脈注射腺苷或雙嘧達(dá)莫的方法并選用TTDE、CMR或PET等無創(chuàng)性影像技術(shù)測量CFR，目前PET是測量CFR的無創(chuàng)性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)（2在上述患者中如無創(chuàng)性技術(shù)測量的CFR≥2.，可在冠狀動脈注射腺苷前后，采用冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲技術(shù)測量CR和CMR，目前冠狀脈多普絲是量CFR的創(chuàng)傷性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)（3如臨床疑診CMVD但冠狀動脈內(nèi)多普勒血流測量的CFR≥2.0，應(yīng)選擇冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的方法，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時(shí)應(yīng)立即冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油或尼可地爾對抗冠狀動脈微血管的痙攣。5.CMVD的分類和臨床表現(xiàn)按照CMVD的不同病因本專家組將CMVD分為以下3種類型：不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD以及其他類型的CMVD。5.1不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD類又稱為原性微管心痛，伴有脈粥樣硬化的多種危險(xiǎn)因素如糖尿病高血壓高脂血癥吸煙慢性炎癥等，這些危險(xiǎn)因素可通過內(nèi)皮細(xì)胞依賴性和非依賴性機(jī)制導(dǎo)致微血管功能異脈CR降低和微血管收縮[31女性圍絕經(jīng)期雌激素缺乏是女性微血管病變的主要發(fā)病機(jī)制之一。類似于一般冠心病心絞痛的分類，原發(fā)性微血管心絞痛可分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩個(gè)類型。5.1.1原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛（1）定義：原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛是指臨床表現(xiàn)為勞力性穩(wěn)定型心絞痛并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，同時(shí)排除心外膜下阻塞性冠狀動脈病變或其他心血管疾病的綜合征。（）臨床表現(xiàn)：主要癥狀是勞力相關(guān)的胸痛發(fā)作，很難與嚴(yán)重冠狀動脈狹窄患者的胸痛癥狀相區(qū)分但以下特點(diǎn)提示CMVD的可能性①女性多見約占CMVD患者的56%~79%[32]，多數(shù)發(fā)生在絕經(jīng)期后；②胸痛絕大多數(shù)系勞力誘發(fā)，單純表現(xiàn)為靜息性胸痛的冠狀動脈微血管病患者較少；③單次胸痛持續(xù)時(shí)間較長，半數(shù)以上超過0n，停止運(yùn)動后胸痛癥狀仍持續(xù)數(shù)分鐘；④胸痛作時(shí)服硝甘油效不佳至惡。（3：原發(fā)性微血管穩(wěn)定型心絞痛的診斷需要具備以下幾點(diǎn)：①主要或僅由勞力誘發(fā)的典型心絞痛癥狀，胸痛持續(xù)時(shí)間常大于10min，硝酸甘油治療效果不佳；②具有如下至少一項(xiàng)心肌缺血的客觀證據(jù)但負(fù)荷超聲心動圖檢查無節(jié)段性室運(yùn)常自勞發(fā)典痛心圖ST肌荷SPECT示可逆性的心肌灌注缺損、多普勒超聲或CMR檢查發(fā)現(xiàn)負(fù)荷相關(guān)的CFR（<R或PT檢查發(fā)現(xiàn)有心肌缺血的代謝性；狀造常近、不或于20%以下診CMVD但CFR≥2.0下冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變可確診CMVD；⑤排除非心原性和心病異絞心、炎病（4）預(yù)后雖然以往小樣本的臨床研究顯示CMVD患者的預(yù)后良好[33，但近年大樣本人群的長期隨訪研究證明，CMVD患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群，表明這些患者的早期診斷和正確治療具有重要的臨床意義?！緦＜医ㄗh二】原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）典型勞力性心絞痛癥狀但硝酸甘油療效不佳。（2）靜息或負(fù)荷狀態(tài)下心肌缺血的客觀證據(jù)（ST段壓低、心肌灌注缺損或心肌代謝產(chǎn)物增多）但無節(jié)段性室壁運(yùn)動異常。（3）無創(chuàng)或創(chuàng)傷性影像技術(shù)測量的C0。（4）冠狀動脈造影或冠狀動脈計(jì)算機(jī)斷層攝影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄（<20%（5性穩(wěn)定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術(shù)測量的CR≥2.0，可行冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗(yàn)，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變可確診原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛。5.1.2原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛：（1）定義:原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛是指臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，同時(shí)排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠狀動脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病的綜合征。（2）臨床表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的胸痛，常出現(xiàn)在靜息狀態(tài)，相當(dāng)一部分患者可于凌晨痛醒，亦可表現(xiàn)為輕度體力活動后的胸痛，但誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值不恒定，胸痛持續(xù)時(shí)間可長達(dá)h胸痛發(fā)作時(shí)或Holter監(jiān)測可記錄到心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變5%~10%非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者雖有急性胸痛但冠狀動脈造影正?；蚪咏Ｅ曰颊哌@一比例可高達(dá)30%[34]微血管心絞痛是導(dǎo)致這些患者癥狀的重要原因。（3）診斷：患者有典型的不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死的癥狀但硝酸甘油療效不佳，心電圖出現(xiàn)缺血型ST-T改變并呈現(xiàn)動態(tài)演變，可伴有血清肌鈣蛋白水平輕度升高，冠狀動脈造影正?；蚪咏?，乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變排除冠狀動脈一過性血栓形成或急性心肌炎，可以診斷原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心（，非T段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者合并冠狀動脈正?；蚪咏Ｕ撸?年隨訪中死亡/心肌梗死和再次住院率分別是1.2%和8.4%但其中原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛所占的比例不明，因此此病的長期預(yù)后尚不明了?！緦＜医ㄗh三】原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有典型不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死癥狀但硝酸甘油療效不佳。（）心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變，血清肌鈣蛋白水平可有輕（）脈查心冠窄（4冠狀動脈內(nèi)注射腺苷或靜脈注射雙嘧達(dá)莫測量R<0（5狀此點(diǎn)為診斷原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術(shù)測量的CFR≥2.可行冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗(yàn)如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變可確診原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。5.2合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD5.2.1穩(wěn)定型心絞痛:當(dāng)CMVD和心外膜下阻塞性冠狀動脈病變共同導(dǎo)致穩(wěn)定型心絞痛時(shí)，臨床表現(xiàn)為：（1）心絞痛發(fā)作時(shí)間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效。（2）心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動脈狹（3的PCI后早試陽提示在CD，而晚期負(fù)荷試驗(yàn)陽性常提示存在再狹窄病變（4在PCI解心冠動窄后如CFR<2.0或冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)后心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合并存在的CMVD[35]。5.2.2急性冠狀動脈綜合征：近年研究發(fā)現(xiàn)破裂斑塊遠(yuǎn)端的微血管出現(xiàn)縮窄而非擴(kuò)張，可能是由于斑塊破裂后激活血小板，導(dǎo)致微栓塞或釋放縮血管、促炎和促黏附因子，使微血管阻力升高而抗血小板藥物可改善微血管灌注[36]因此CMVD可能參與了急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病機(jī)制。5.2.3急診PI后CMVD:在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者中，如術(shù)后心外膜下冠狀動脈再通但心肌再灌注未恢復(fù)，這種現(xiàn)象稱為“無復(fù)流”（no-reflow）或CMVO，取決于不同的檢測技術(shù)和人群，CMVO的發(fā)生率為5%~50%發(fā)生CMVO的急診PCI患者預(yù)后較差表現(xiàn)為心肌梗死早期并發(fā)癥左心室重構(gòu)晚期心力衰竭住院率和死亡率的升高[37]。下列情況提示存在CMVO（1）PI后TIMI血流分級0~2級。（）PCI后TMPG0~2級。（3）術(shù)后90min心電圖ST段上抬幅度的回降<50%（4前SPECT顯示心肌局部無灌注區(qū)MRI顯像顯示釓首次通過灌注缺損或釓延遲顯像增強(qiáng)。此外，在因急性冠狀動脈綜合征或大隱靜脈旁路移植術(shù)后再狹窄而接受PCI治療的患者中，受壓斑塊的粥樣物質(zhì)流向遠(yuǎn)端可引起微栓塞和小范圍心肌壞死。研究表明，在成功的PCI后心肌壞死標(biāo)記物輕度升高的患者心血管事件的發(fā)生率顯著升高?！緦＜医ㄗh四】（1）在阻塞性冠狀動脈病變所導(dǎo)致穩(wěn)定型心絞痛的患者，如心絞痛發(fā)作時(shí)間較長、發(fā)作程度較重、誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大且舌并CMVD的可能性（2在PCI治療解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，如注射腺苷或雙嘧達(dá)莫后測量的CFR<2.0或冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿后心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變可診斷合并阻塞性冠狀動脈病變的CMVD（3期PCI后的患者，如TIMI血流分級<3級G慮CMVO（4）PCI后出院前SPECT顯像顯示心肌局部無灌注區(qū)或MRI顯像顯示心肌灌注缺損或釓延遲顯像增強(qiáng)，可診斷為CMVO。5.3其他類型的CMVD近年研究表明，在應(yīng)激性心肌病Takotsubo心肌病心Anderson-Fabry心著CMVD的示參與了這些疾病的發(fā)病機(jī)制但CMVD與這些心肌和瓣膜疾病的預(yù)后關(guān)系尚不明了，目前亦缺乏針對這些CMVD的特異性的治療方法。6.CMVD的治療目前文獻(xiàn)中尚無以CMVD為研究對象并以心血管事件為觀察終點(diǎn)的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)，因此何種治療能夠降低CMVD的心血管事件以CMVD為研究對象并以冠狀動脈微血管功能為終點(diǎn)的小樣本隨機(jī)臨床研究或非隨機(jī)觀察研究[38]，本專家組將依據(jù)這些小樣本的替代終點(diǎn)研究初步推薦可能獲益的治療方法。6.1不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD治療6.1.1原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療：（1）危險(xiǎn)因素的控制：高血壓患者首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI（ARB也可改善冠狀動脈微血管功能[39]高膽固醇血癥患者建議應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物，口服降糖藥或應(yīng)用胰島素控制血糖可改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能。肥胖患者還可通過減輕體重改善CFR[40]。（2）抗心肌缺血的經(jīng)典藥物：一線治療藥物是受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，若效果欠佳可聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物，若不能耐受受體阻滯劑可應(yīng)用伊伐布雷定替代[41]。-受體阻滯劑在交感興奮性增強(qiáng)的患者中效果較好[42]鈣離子拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好而增加CBF的效果較差。硝酸酯類藥物對合并存在心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD含服硝酸甘油療效較差。（3）抗心肌缺血的其他藥物：尼可地爾是三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放劑，在結(jié)構(gòu)上屬于硝酸鹽類，可有效擴(kuò)張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，隨機(jī)和安慰劑對照的臨床試驗(yàn)顯示尼可地爾可改善心絞痛癥狀和心電圖運(yùn)動試驗(yàn)結(jié)果，因此尼可地爾應(yīng)作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[43]。在小樣本的CMVD患者的臨床研究中，晚期鈉通道阻滯劑雷諾嗪可顯著改善心絞痛癥狀和左心室舒張功能、增加經(jīng)胸超聲或冠狀動脈內(nèi)多普勒測量的CFR[44]初步的臨床研究顯示竇房結(jié)起搏電流阻滯劑伊伐布雷定具有改善冠狀動脈微血管心絞痛癥狀的作用。在高脂血癥以及炎性活性和氧化應(yīng)激水平增加的患者，他汀類藥物治療可改善血管內(nèi)皮功能和心肌缺血癥狀。此外，ACEI可改善CMVD患者的心絞痛癥狀。6.1.2原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療：初步研究證實(shí)，T型鈣離子通道阻滯劑咪貝拉地爾（mibefradil）可改善原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠狀動脈微血管功能，可作為一線治療[46]。在少數(shù)微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛（微血管“變異型心絞痛”）的患者R激酶抑制劑法舒地（fasudi可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。【專家建議五】（1）對于原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療，首先應(yīng)控制動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素然后可選用-受體阻滯劑鈣離子拮抗劑尼可地爾、伊伐布雷定、雷諾嗪和ACEI控制心絞痛癥狀。（）對于原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療，可選用咪貝拉地爾和法舒地爾治療。（3）需要開展大樣本、隨機(jī)、雙盲、以心血管事件為觀察終點(diǎn)的臨床研究，以明確原發(fā)性CMVD的最佳治療方法。6.2合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的治療ST段抬高型急性心肌梗死合并CMVO的預(yù)防和治療：（1）術(shù)前預(yù)防：積極控制高膽固醇血癥和高血糖可能有助于減輕此類患者的CMVO病變程度應(yīng)避免影響缺血預(yù)處理的有害物質(zhì)如磺脲類藥物和高濃度酒精。研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍相比，磺脲類藥物與心血管事件的發(fā)生明顯相關(guān)，這可能與磺脲類藥物對缺血預(yù)處理有抑制作用有關(guān)[47一些機(jī)械方法已用于預(yù)防PCI后的遠(yuǎn)端栓塞包括介入治療過程中的遠(yuǎn)端閉塞球囊、遠(yuǎn)端濾網(wǎng)以及血栓抽吸，雖然已有的隨機(jī)臨床研究未能證明這些方法減低心血管事件的療效，但在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，如冠狀動脈血栓負(fù)荷較重，血栓抽吸術(shù)可能有助于改善心肌微循環(huán)和再灌注[48]在大隱靜脈橋血管介入術(shù)中應(yīng)用遠(yuǎn)端和近端保護(hù)裝置可顯著降低圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率[49，50]。（2）白IIb/IIIa受體劑有機(jī)試和匯總分析研究證實(shí)在血栓負(fù)荷較大的ST段抬高型急性心肌梗死而接受直接PCI的患者，冠狀動脈內(nèi)使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，可能通過改善CMVO和率[51]因而目前的歐美指南已推薦在高危的急性心肌梗死患者中使用血小