再生障礙性貧血應(yīng)該如何治療？一治療再障應(yīng)視內(nèi)急癥尤其是重型再障必須立即采取積極的治療措施造血干細(xì)胞移植和應(yīng)用免疫抑制劑是治療重型再障的兩種有明確療效的治療方法，應(yīng)盡早采用臨床常見由于醫(yī)師和患者對采用上述兩種措施的猶豫不決而喪失最在，血除胞應(yīng)的危險(xiǎn)。治療方法選擇見圖。(血：出血是再障最常見并發(fā)癥，嚴(yán)重臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血?？桑绺腥究烧T發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血貧血過重組織缺氧和酸中毒可致微循環(huán)障礙影響凝血機(jī)制以及患者本身合并血管病變?nèi)鐒?dòng)脈硬化等在重度貧血合并出血患者糾正貧血?？墒钩鲅獪p輕預(yù)防性輸注血小板一直有爭議有人認(rèn)為并不能減少嚴(yán)重出血危險(xiǎn)和提高患者生存期。臨床一直血小板計(jì)數(shù)<20×109/L作為輸注血小板的指征。最近臨床試驗(yàn)提出新的輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)：①血小板<5×109/L，無出血傾向患者。②血小板(～10)×109/L伴少量出血者。③血小板(1～20)×109/L有凝血機(jī)制異常者④血小板20×109/L有明顯出血或需要L的患者。最近一急性髓細(xì)胞白血病(AL者輸注血小板的標(biāo)準(zhǔn)研究報(bào)道，提出選數(shù)L或L無區(qū)別，但降低至10×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，可減少20的血小板輸注。再在L題是受者發(fā)生同種異體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生對HLAHLA抗原抗體常在輸注4單位以上不同供者的血小板后，產(chǎn)生同種異體抗體。選擇HL配型匹配的供者血小板或采用單一供者血小板可預(yù)防和延緩血小板抗體產(chǎn)生此外輸注血小板時(shí)用白細(xì)胞濾器和用γ射線照射亦可減少血小板抗體的產(chǎn)生。(2)血：貧血應(yīng)予積極糾正?；颊吣苓m應(yīng)一般日常生活體力活動(dòng)而無貧血癥狀，其血紅蛋白至少要>70g/L合并心血管疾病患者其血紅蛋白則需維持90g/以上。輸血是糾正貧血的有效方法，其缺陷是可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使將來受0上胞輸法年再治。(3感染：感染是再障常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。感染的嚴(yán)重性和死亡率取決于究告細(xì)胞>1.5×109/L時(shí)，僅9～10患者證明有感染粒細(xì)胞為(0.～1)×109/L，有20發(fā)生感染粒細(xì)胞<0.5×109/L時(shí)36發(fā)生感染粒細(xì)胞<0.1×109/L時(shí)53%慣。，譜抗素狀和體征及臨床進(jìn)展情況做調(diào)整。但是發(fā)熱患者僅有20存在菌血癥，而菌血癥患者中僅有40可培養(yǎng)出細(xì)菌或有局部體征，因而對于再障發(fā)熱患者過早停用抗后3天患者仍發(fā)熱尤其是對于第2及早用氟康唑或兩性霉素，可減低感染死亡率。重主能經(jīng)治療后無恢復(fù)跡象，如能至少輸入(～3)×1010的白細(xì)胞，并有與患者組織相容性抗原匹配的供者輸注白細(xì)胞有益?zhèn)€別病例報(bào)告致命性真菌感染患者輸注大量粒細(xì)胞可挽救病人生命，但尚需臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。③G-C莫拉司亭(GM-CS于骨髓功能受抑其療效有限和患者HLA抗原匹配供者注射G-C可明顯提高其外周血粒細(xì)胞的采集量無疑將能提高輸注的療效。④預(yù)防感染注意環(huán)境和患者個(gè)人衛(wèi)生可在一定程度上預(yù)防和減輕感染包括A病房環(huán)境徹底消毒;B.務(wù)人員注意無菌操作;C.靜脈血替代針采指血和耳血;D.查治療病人時(shí)避免交叉感染;E.者保持口腔和牙齒、肛門和會(huì)陰清潔;F.用腸道不吸收的抗生素;G避免食用未經(jīng)煮熟食物。2.型治療：再障治療首先要確定分型。慢性再障(CAA)般用補(bǔ)腎中藥、雄激素等治療即可而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)則需采用骨髓移植(BMT)淋巴細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/AG)孢素(環(huán)孢素A)等方法方能奏效。(1)期治療：大量資料表明，慢性再障治療前病程短者療效較好，治療前病程>年者，有效率為57.9274;<者高達(dá)9三者間有顯著差異，說明早期治療是提高再障療效的關(guān)鍵。(2)持治療：有兩層含義：①治療方案確定后應(yīng)堅(jiān)持治療半年以上，切忌療程不足而頻頻換藥;②作者觀察到一組(2例)久治不愈的慢性再障經(jīng)刺激造血藥物序貫治療～1年，均取得療效。(3)持治療：文獻(xiàn)報(bào)道雄激素治療有效的病例停藥后的近期復(fù)發(fā)率高達(dá)2上作者觀察2例慢性再障用司坦唑(康力龍)維持治療年后僅例復(fù)發(fā)，可見維持治療對降低再障復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期療效有重要意義。(4)合治療：無論慢性再障或重型再障，聯(lián)合治療均比單一用藥好，如司坦唑(康力龍)加一葉萩堿治療慢性再障的有效率為79顯高于兩者單用的療效(分別為597.1%)作者觀察到抗淋巴細(xì)胞球蛋環(huán)孢素雄激素造血生長因子(紅細(xì)胞生成素及莫拉司)治療重型再障的有效率明顯高于單用抗淋巴細(xì)胞球蛋白環(huán)孢素的療效。3.血干細(xì)胞移植骨髓移植自從用單卵雙胎子骨髓移植治愈了再障患者后骨髓移植治療再障已成為國內(nèi)外移植中心的一個(gè)重要研究課題已有大量的研究結(jié)果報(bào)告近年來用細(xì)胞因子動(dòng)員后采集外周血干細(xì)胞移植代替骨髓移植的報(bào)告逐漸增多，有取代骨髓移植趨勢。(1)H配異基因骨髓移植：國際再障研究小組報(bào)告，重型再障早期移植其真實(shí)生存者>60%接受雄激素和輸血的對照組只有2近年來，由于骨髓持治療及抗生素應(yīng)用的改進(jìn)，CA防GV，骨髓移植療效明顯提高。據(jù)國際骨髓移植中心注冊資料年生存率已從19～19的4高至19～1992年的6西雅圖移植中心報(bào)道年生存率8巴爾的摩移植中心報(bào)道7%歐洲骨髓移植組報(bào)道1919其患者3～年生存率為7上述報(bào)道之間差異不太明顯差別可能與病人選擇預(yù)處理方案及移植技術(shù)有關(guān)預(yù)后最好組，即年輕移植前未輸或很少輸血和血小板無感染的移植患者生存率可達(dá)8%9%移植排斥是異基因骨髓移植治療再障的主要并發(fā)癥也是主要致死原因其發(fā)生與再障的發(fā)病機(jī)制有關(guān)在未接受適宜準(zhǔn)備的異基因骨髓移植中移植失敗率很高，移植排斥達(dá)10。其發(fā)生與輸血次數(shù)有關(guān)，提示再障患者對自身免疫反加用CAA明顯減少移植排斥反應(yīng)其機(jī)制可能與清除受者的淋巴細(xì)胞及將。慢性移植物抗宿主病(GV發(fā)生率隨病人選擇標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)處理方案不同而不同年齡是GV生的一個(gè)主要因素?fù)?jù)西雅圖中心資料統(tǒng)計(jì)慢性GV～1歲接受移植的再障患者中發(fā)生率為19，在11～3歲年齡組為4在≥31歲年齡組為9隨著移植方案改進(jìn)，發(fā)生率有下降，但直至最近資料仍證明在年齡較大患者GV生率較高其程度亦較嚴(yán)重?fù)?jù)歐洲骨髓移植組分析證明，不同年齡移植組生存期有顯著不同，2歲以下組為62歲以上組為5年。神經(jīng)和其他器官組織。繼發(fā)性惡性腫瘤是移植后的一個(gè)重要并發(fā)癥據(jù)NI萬例移植患者統(tǒng)計(jì)其惡性腫瘤發(fā)生率在第1年為正常人群倍在年輕人群中更高可達(dá)4倍以下幾種腫瘤危險(xiǎn)度增高更為顯著惡性黑色系。惡劑AC亦與其發(fā)生有關(guān)。發(fā)生繼發(fā)。率低。>的再障患者，移植預(yù)后較差。(關(guān)供者及H原不匹配的親屬供者移植：絕大部分再障患者的骨髓造血干細(xì)胞需由H配的親屬和無關(guān)供者提供盡管目前有用半相合親屬骨髓移植成功報(bào)告但只要供者有一個(gè)H原主要位點(diǎn)不合，患者移植生存期即低于接受H要位點(diǎn)匹配的親屬供者骨髓移植患者。據(jù)歐洲大宗移植病例統(tǒng)計(jì)，接受H要位點(diǎn)相同親屬供者的再障患者移植的真實(shí)生存者為4有一個(gè)位點(diǎn)不合為2有個(gè)或3個(gè)位點(diǎn)不合的僅為11。最近美國西雅圖的報(bào)道顯示個(gè)H點(diǎn)不合的親屬供髓，預(yù)后比全部位點(diǎn)匹配者差。癥高，如GV、移植排斥、免疫重建延遲等。有報(bào)道年生存率21994歐的。其是年輕的有嚴(yán)重血細(xì)胞減少的再障患者，推薦采用H匹配親屬供者移植成功率及治愈率均較高。但H點(diǎn)不全匹配的移植，風(fēng)險(xiǎn)大，死亡率高，無關(guān)供。4免疫抑制劑(胸腺細(xì)胞球蛋白(A淋巴細(xì)胞球蛋白(A胸腺細(xì)胞球蛋白。導(dǎo)。細(xì)單位表示，抗胸腺細(xì)胞球蛋白用毫克(m表示。2世紀(jì)6年代以來發(fā)現(xiàn)抗胸腺細(xì)和有血液不同在25等。病毒感染相關(guān)及藥物相關(guān)的再障對抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗療血小板、紅細(xì)胞改善較白細(xì)胞晚。通常粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)在治療～個(gè)月后出現(xiàn)，多在～個(gè)月內(nèi)患者不需再輸血，在個(gè)月后仍可能有繼續(xù)改善?；颊邞?yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白后長生存期與治療后個(gè)月患者的好轉(zhuǎn)程負(fù)?？剐叵偌?xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白有個(gè)主要毒性反應(yīng)：即刻過敏反應(yīng)血清病和一過性血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。發(fā)熱、寒戰(zhàn)蕁麻疹樣皮疹在應(yīng)用第～天常見，應(yīng)用抗組胺藥物和退熱藥可控制。嚴(yán)重過敏反應(yīng)罕見，但可致命。應(yīng)用原液5μg/胸腺細(xì)胞球蛋白做皮試如立即出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和紅斑常預(yù)示全身，球蛋白的最初周內(nèi)加用中等劑量腎上腺皮質(zhì)激素，常為潑尼松強(qiáng)的松)1mg/(kgd以減輕血清病發(fā)生抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白使用劑量據(jù)兔和馬血清種類不同為～5mg療程為～2天歐洲常用劑量為40mgkg連用天這樣在血循環(huán)中的A平在宿主產(chǎn)生抗體時(shí)已降到很低水平故短。，其抗體可針對抗原CCD、CCD、CD25(IL和HLA陽性的T淋巴細(xì)胞，有直接毒害作用。體外A抑制細(xì)胞增生，阻滯ILIFγ-產(chǎn)生及降低IL體表達(dá)。A誘導(dǎo)F導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。再障患者靜注A淋巴細(xì)胞球蛋白后，血循環(huán)中淋巴細(xì)胞降至用前1下，淋巴細(xì)胞減少可持續(xù)至停藥后幾天雖然至停藥個(gè)月時(shí)淋巴細(xì)胞可恢復(fù)至用藥前水平但出現(xiàn)療效患者激活的淋巴細(xì)胞可持續(xù)維持在低水平提示抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白持續(xù)抑制細(xì)胞是再障患者產(chǎn)生療效的原因抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白還可促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞生成IL造血因子如GM-CSF和IL同時(shí)抗胸腺細(xì)胞球蛋白可與骨髓中造血前體細(xì)胞結(jié)合，有一定刺激造血作用目前尚無可信方法來預(yù)測再障患者對抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白的療效。(2環(huán)孢素環(huán)孢素A環(huán)孢素治療再障與抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白療效相當(dāng)其最適劑量尚無定論美國常用大劑量環(huán)孢素成人12mg/(kgd，兒童15mg/同時(shí)其劑量按血漿C血肌酐濃度調(diào)整。歐洲采用小劑量，成人～7mg/報(bào)道療效與大劑量相等，血液學(xué)改善常在用藥數(shù)周和數(shù)月后出現(xiàn)，療程為個(gè)月，一些患者需用維持治療。緩解常為持續(xù)性，但部。為壓和氮孢性病，，疫。(合或加強(qiáng)免疫抑制治療：①聯(lián)合應(yīng)用溶解淋巴細(xì)胞藥物如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白：與阻斷淋巴細(xì)胞功能的藥物如環(huán)孢素是合理的方案德國最早進(jìn)行環(huán)孢素合并AL與抗淋巴細(xì)胞球蛋白單獨(dú)應(yīng)用的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果～個(gè)月后，血液學(xué)為639，70對4歐洲多中心聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與抗淋巴細(xì)胞球蛋白，結(jié)果1年血液學(xué)改善率為80，有效患者年生存率為80～90。加強(qiáng)的免疫抑制治療證明對于白細(xì)胞<0.2×109/L益。蛋白。美國多中心臨床試驗(yàn)，延長抗胸腺細(xì)胞球蛋白療程至2天，完全緩解率較0潑尼龍甲基強(qiáng)的松龍有效率明顯增加。最近亦有人報(bào)告用大劑量環(huán)磷酰胺45mg/(，天程，不用造血干細(xì)胞支持，其療效與環(huán)孢素相當(dāng)，有效胺得。②腎上腺皮質(zhì)激素小劑量可的松治療再障無效中等劑量潑尼松強(qiáng)的松)1mg/(kg用d)防抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療中的血清病反應(yīng)。大劑量甲潑尼龍甲基強(qiáng)的松龍方案[20mg/1～天，10mg/g第～天，5mg/～21天，1mg(g21～3天，然后用維持治療]可能對部分再障患者尤其是剛確診的患者有效但療效不如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。③免疫抑制治療的遠(yuǎn)期療效和晚期并發(fā)癥免疫抑制治療后再障復(fù)發(fā)相當(dāng)常見：歐洲一組71例患者，3治療有效，1年實(shí)際復(fù)發(fā)率為3且往往是免疫抑制劑療效出現(xiàn)早者復(fù)發(fā)率高，但僅一半復(fù)發(fā)者再用免疫抑制劑治療仍有效可能反映再障作為一種慢性免疫性疾病不可能僅用一個(gè)療程即治愈免疫抑制劑適用于年齡大于40歲或無合適供髓者的嚴(yán)重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG抗淋巴細(xì)胞球蛋白(AL其機(jī)理主要可能通過去除抑制性淋巴細(xì)胞對骨髓造血的抑制也有認(rèn)為尚有免疫刺激作用通過產(chǎn)生較多造血調(diào)節(jié)因子促進(jìn)干細(xì)胞增殖此外可能對造血干細(xì)胞本身還有直接刺激作用劑量因來源不同而異，馬ALG015mg/(kg·d)，兔ATG2.4.0mg/(kg·D)，共5天，用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內(nèi)滴注，如無反應(yīng)，則全量在～12小時(shí)內(nèi)滴完同時(shí)靜滴氫化考的松，1/2劑量在ALG/前，另1/2在滴注第5松第15天第0激要1個(gè)要3個(gè)始出現(xiàn)嚴(yán)重型再障的有效率可達(dá)40～70有效者50可獲長期生存不良反應(yīng)皮疹等過敏反應(yīng)以及中性粒細(xì)胞和血小板減少引起感染和出血，滴注靜脈可發(fā)生靜脈炎，血清病在治療后～10天出現(xiàn)。環(huán)孢菌素A(C)治療嚴(yán)重型再障的常用藥物，由于應(yīng)用方便、安全，因此比ALG/用，其于淋巴細(xì)胞亞群抑制抑制細(xì)胞的激活和增殖，抑制產(chǎn)生IL2γ為0～g，維持量2～5mg/(kg·d)。對嚴(yán)重再障有效率也可達(dá)50～60，出現(xiàn)療效時(shí)間也需要1～2月反為安全用藥宜采用血藥濃度監(jiān)測，安全有效血濃度范圍為300～500ng/m?，F(xiàn)代免，期括MD、P白血病等。括PMD和AL常在，部因自結(jié)用劑23例獲長生存期患者，19例轉(zhuǎn)為P11例轉(zhuǎn)為MD，其中5例以后轉(zhuǎn)為AL5.免療比較免抑髓有再障各植治不費(fèi)昂貴移植中有嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡危險(xiǎn)特別在年齡較大者并發(fā)嚴(yán)重GV致命，遠(yuǎn)期有并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)此外患者如無同胞兄弟尋找HL配型相合供者需耗缺危險(xiǎn)。歐洲大宗病例回顧性分析：5年生存率免疫抑制治療為75，而骨髓移植為7年輕且中粒<0.4×109/L，及小于0，而>4歲的患者，免疫抑制療效較好，中間年齡段患者，如其中粒<0.3×109/L。6雄激素還為5α和5β氧酮紅系祖細(xì)胞對E應(yīng)作用從而促進(jìn)造血但重度再障的對照試驗(yàn)表明雄激素?zé)o效雄激素與免疫抑制劑合用并不能增加有效率歐洲試驗(yàn)表明伴有重度中粒減少的女性再障患者應(yīng)用雄激素生存期有一定延長亞洲和墨西哥及國內(nèi)，雄激素治療再障十分普遍，不同劑量方案報(bào)告有效率為36療程為個(gè)月，血紅蛋白增加較白細(xì)胞和血小板明顯膽汁淤積和轉(zhuǎn)氨酶增高是其常見并發(fā)癥大多為可逆。見表。7中醫(yī)中藥中醫(yī)研究重型再障多辨證為陰虛，普通型再障分陽虛、陰陽兩虛陰虛三型治療多以補(bǔ)腎為主補(bǔ)氣為輔常用補(bǔ)腎陰藥為生地元參知田、黃柏、黃芪、山桅、枸杞子、女貞子、首烏、阿膠等。補(bǔ)腎陽藥為熟地、附子、近。8造血生長因子造血生長因子通過直接刺激殘余造血干祖細(xì)胞促進(jìn)骨髓療效。G-拉司亭(GM-可刺激髓系造血前體細(xì)胞增生而使中性粒細(xì)胞增，作用為細(xì)胞因子流感樣綜合征和骨痛日本一回顧性用G-拉司亭(GM-CSF)治療再障報(bào)告長期應(yīng)用可導(dǎo)致晚期并發(fā)單體染色體綜合征但這一結(jié)果未得到歐洲和美國研究證實(shí)。IL-1L、3L干細(xì)胞因子治療難治性再障的試驗(yàn)性報(bào)告，顯示IL于再障無效，且臨床應(yīng)用毒性大;I增加中性粒細(xì)胞，部分患者血小板亦增高，但有明顯副作用;I引起嚴(yán)重出血和加重貧血而中途試驗(yàn)終止大劑量E提高部分再障患者的血紅蛋白免疫抑制劑與G-拉司亭(GM-合用)疾病早期可提高中性粒細(xì)胞，減少嚴(yán)重感染發(fā)生率在歐洲加強(qiáng)免疫抑制及G-拉司亭(GM-并用)告可提高。9支持療法髓隔影響其成功率尤其不能輸家族成員的血一般以輸入濃縮紅細(xì)胞為妥嚴(yán)重出血者宜輸入濃縮血小板采用單產(chǎn)或H合的血小板輸注可提高療效反復(fù)輸血者宜應(yīng)用去鐵胺排鐵治療。10雄激素為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類：①17α烷基雄激素類：如司坦唑康力龍，Stanoz、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍(oxymet、olonE)luoxym大力補(bǔ)(Diana素酯類：如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮安雄和混合睪酮酯丙酸睪酮戊酸睪酮和十一烷酸睪酮又稱"巧理寶";③非17α烷基雄激素類：唑(Dan進(jìn)入體內(nèi)，在腎組織和巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過α降解酶的作用，形成活力更強(qiáng)的α雙氫睪酮，促使腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒子;在β降解酶使睪酮降解為β-雙氫睪酮烷對細(xì)直作，促使其增和。、丙酸睪丸酮5～100M注射，康力龍～12mg/D，安雄12～160mg/d口服，巧理寶25二次肌肉注射，療程至少個(gè)月以上。國內(nèi)報(bào)告的有效率為341，緩解率19～5紅系療效較好，一般治后一個(gè)月網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升隨后血紅蛋白上升個(gè)月后白細(xì)胞開始上升，但血小板多難以恢復(fù)。部分患者對雄激素有依賴性，停藥后復(fù)發(fā)率達(dá)25%現(xiàn)瘡、性閉經(jīng)潴。7α男谷性疸肝瘤肝。11造血細(xì)胞因子和聯(lián)合治療血漿E平均在50