中國情結(jié)，圓夢神州

——克唑替尼治療ALK陽性患者的亞裔

數(shù)據(jù)匯總分析60%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療患者獲益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006肺腺癌患者正步入“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代，并可因此大大延長患者生存期克唑替尼的“中國情結(jié)”研發(fā)歷程中的中國情結(jié)診斷方法的中國情結(jié)PROFILE系列亞裔人群的臨床療效數(shù)據(jù)克唑替尼研發(fā)歷程中的“中國情結(jié)”20052006

200720082009

20102011

20122013克唑替尼合成;c-MET和ALK的強(qiáng)效抑制劑ALK+NSCLC患者的II/III期臨床開始20120826啟動以中國患者為主的亞太PROFILE1029研究首次公開發(fā)表克唑替尼治療ALK+NSCLC的緩解率>50%2013.1.22SFDA批準(zhǔn)XALKORI中國上市

2011.8.26FDA批準(zhǔn)XALKORI上市

藥物發(fā)明者：崔景榮博士早期臨床(I期)便開始納入中國患者的第一個靶向藥物中國同期啟動克唑替尼的全球III期臨床11個月：從歐美登陸中國時間最短的肺癌靶向藥物NCTID分期線人群是否包括中國人靶點(diǎn)治療NCT00585195PROFILE1001I所有全球否ALK/c-Met/ROS1克唑替尼NCT00932451PROFILE1005II≥2全球是ALK克唑替尼NCT00932893PROFILE1007III2全球是ALK克唑替尼vs培美曲塞/多西他賽NCT01154140PROFILE1014III1全球是ALK克唑替尼vsPC/PPNCT01639001PROFILE1029III1東亞是ALK克唑替尼vsPC/PPPC：培美曲塞+卡鉑，PP：培美曲塞+順鉑克唑替尼研發(fā)歷程中的“中國情結(jié)”中國患者的身影，活躍在PROFILE系列研究中2015年11月18日positiveoutcomecommunication到investigator2015年11月18日研發(fā)小組向研究者發(fā)出溝通函，宣告PROFILE1029陽性結(jié)果克唑替尼的“中國情結(jié)”研發(fā)歷程中的中國情結(jié)診斷方法的中國情結(jié)PROFILE系列亞裔人群的臨床療效數(shù)據(jù)克唑替尼中國情結(jié)--診斷方法NSCLC活檢組織標(biāo)本據(jù)不同組織類型選擇合適方法新鮮標(biāo)本VentanaIHC常規(guī)IHC

陽性FISHRT-PCR石蠟標(biāo)本陰性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌陽性2013年發(fā)布共識，率先使用更簡便敏感性更高的VentanaIHC方法進(jìn)行檢測VentanaIHC是高度敏感的ALK表達(dá)檢測系統(tǒng)：-特異性和敏感性都可以超過95%,盡管在不同的試驗中存在一定的變動。-IHC是一種更加可以普及推廣的，更經(jīng)濟(jì)的，更快速的檢測方法，并且在有限的標(biāo)本情況下，也可以獲得ALK表達(dá)的信息-D5F3兔抗體能夠識別出現(xiàn)出ALK激酶的C端跨膜區(qū)

（已經(jīng)經(jīng)過所有ALK融合病理產(chǎn)品所證實(shí)的）-OptiViewDAB檢測系統(tǒng)能夠有效將信號放大，而且無背景染色干擾IHCforALKexpression.RepresentativeimagesofNSCLC(A)positiveforALKexpressionbyD5F3-IHC(B)andforALKrearrangementsbyFFPE-FISH(C)andThinPrep-FISH(D).Originalmagnification:×100(AandB);×1000(CandD)D5F3-IHC+VysisFISH+克唑替尼中國情結(jié)--診斷方法（VentanaIHC）2015年6月15日FDA批準(zhǔn)VentanaIHC用于ALK融合基因檢測比中國晚了2年克唑替尼中國情結(jié)--診斷方法（VentanaIHC）FISH：VysisLSIALK分離探針檢測ALK融合/10.1155/2013/757490

艾德實(shí)時PCR檢測EML4-ALKALK+IHC陽性CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾德的ALK融合基因檢測系統(tǒng)用于中國的ALK臨床檢測克唑替尼中國情結(jié)--診斷方法（RT-PCR）Pfizerinternaldata接受克唑替尼治療的ALK陽性患者的診斷方法其他靶點(diǎn)：cMET108例ROS180例淋巴瘤&IMT20例接受克唑替尼治療：87%ALK陽性LC；94%明確靶點(diǎn)篤行“先檢測，后治療”，定義ALK陽性非小細(xì)胞肺癌新分類克唑替尼中國情結(jié)--診斷方法克唑替尼的“中國情結(jié)”研發(fā)歷程中的中國情結(jié)診斷方法的中國情結(jié)PROFILE系列亞裔人群的臨床療效數(shù)據(jù)PROFILE1007二線數(shù)據(jù)PROFILE1014一線數(shù)據(jù)PROFILE1029NewsRelease

克唑替尼?組

(n=173)化療組(n=174)中位，月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37?0.64)p<0.001PROFILE1007克唑替尼VS.二線化療 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0患者人數(shù)克唑替尼?組

化療組PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25時間（月）主要研究終點(diǎn)：PFSbyIRR(ITT人群)ShawATetal.NEnglJMed2013;368:2385-94在一線治療失敗后的ALK陽性NSCLC中，較化療顯著提高PFS7.7mVS.3.0mPROFILE1007:亞裔人群克唑替尼PFS更優(yōu)

8.1m

vs.2.8mProbabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months)亞裔患者克唑替尼(n=79)化療.(n=78)Events,n(%)51(65)63(81)Median,mo8.12.8HR(95%CI)0.53(0.36到0.76)P0.0003克唑替尼

(All)

化療therapy(All) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0Atrisk(All)克唑替尼

化療therapyAtrisk(Asian)克唑替尼

化療therapy克唑替尼

(Asian)

化療therapy(Asian) 79 50 21 4 1 0 78 27 10 3 1 0NishioM,etal.JThoracOncol2013;8(Suppl2):S198(PresentationO16.05)PROFILE1007：

亞裔患者及中國患者亞組ORR達(dá)75%Pfizerdataonfile.亞洲患者(N=157)非亞洲患者(N=190)中國患者亞組(N=29)療效參數(shù)克唑替尼化療克唑替尼化療克唑替尼化療ORR分析

患者例數(shù)797894961217 ORR(%)74.721.857.417.775.05.9 P值<0.0001<0.00010.0001克唑替尼的“中國情結(jié)”研發(fā)歷程中的中國情結(jié)診斷方法的中國情結(jié)PROFILE系列亞裔人群的臨床療效數(shù)據(jù)PROFILE1007二線數(shù)據(jù)PROFILE1014一線數(shù)據(jù)PROFILE1029NewsRelease

PROFILE1014中ALK陽性NSCLC亞洲患者一線克唑替尼對比培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑數(shù)據(jù)KazuhikoNakagawa,1Dong-WanKim,2Yi-LongWu,3

BenjaminJ.Solomon,4

TarekMekhail,5

EnriquetaFelip,6FedericoCappuzzo,7

FionaBlackhall,8

TizianaUsari,9

到nyMok10

1KinkiUniversity,Osaka,Japan;2SeoulNationalUniversityHospital,Seoul,SouthKorea;

3GuangdongLungCancerInstitute,Guangzhou,China;4PeterMacCallumCancerCentre,Melbourne,Australia;

5FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;6Valld’HebronUniversityHospital,Barcelona,Spain;7OspedaleRiuniti,Livorno,Italy;8TheChristieHospital,Manchester,UK;9PfizerOncology,Milan,Italy;

10TheChineseUniversityofHongKong,Shatin,China

Presentedatthe12thAnnualMeetingoftheJapaneseSocietyofMedicalOncology

(JSMO2014),Fukuoka,Japan,July17–19,2014PROFILE1014研究設(shè)計:主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=167)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個周期

(N=167)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗室檢測，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時間：2011-01–2013-07多中心，隨機(jī)入組，開放性III期臨床研究PROFILE1014:NCT01154140參與國家:27個國家107個中心NorthAmericaUSACanada

MexicoAsia?PacificJapan,Korea,

China,HongKong,Singapore,Taiwan,AustraliaSouthAmericaBrazilEuropeBelgium,Finland,France,Germany,Ireland,Italy,Luxembourg,Netherlands,Norway,Portugal,RussianFederation,Spain,Switzerland,Ukraine,UK46%隨機(jī)入組患者為亞裔

Chinese:38%Korean:36%Japanese:20%Other:6%AfricaSouthAfrica研究設(shè)計入組時間:2011年1月?2013年7月;數(shù)據(jù)截止日期:2013年11月343接受隨機(jī)入組:172到

克唑替尼,a171到

化療.b培美曲塞+順鉑:91/169(54%)培美曲塞+卡鉑:78/169(46%)157/343(46%)亞裔患者隨機(jī)入組:77隨機(jī)入組到克唑替尼,80到

化療.培美曲塞+順鉑:35/80(44%)培美曲塞+卡鉑:45/80(56%)研究中位治療持續(xù)時間(range):所有患者:克唑替尼,10.9mo(0.4?34.2);化療.,4.1mo(0.7?6.2)亞裔患者:克唑替尼,14.4mo(0.7?30.0);化療.,4.1mo(0.7?6.2)68%患者

直至數(shù)據(jù)截止之日仍在接受研究OS隨訪中a1patientrandomizeddidnotreceive克唑替尼;b2patientsrandomizeddidnotreceive化療.患者基線特征所有患者亞裔患者克唑替尼(N=172)a化療.(N=171)克唑替尼(n=77)化療.(n=80)Age,yearsMedian(range)52(22–76)54(19–78)51(25–76)52(19–76)Sex,n(%)Male68(40)63(37)35(45)27(34)Race,n(%)CaucasianAsianJapaneseKoreanChineseOtherAsianOther91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)?14(18)30(39)27(35)6(8)??18(22)26(32)32(40)4(5)?Smoking,

n(%)NeversmokerEx-smokerCurrentsmoker106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)50(65)26(34)1(1)54(68)25(31)1(1)His到logy,

n(%)AdenocarcinomaNon-adenocarcinoma161(94)11(6)161(94)10(6)72(94)5(6)74(93)6(8)ECOGPS,b

n(%)0/12161(94)10(6)163(95)8(5)75(97)2(3)78(98)2(3)Brainmetastases,n(%)Present45(26)47(27)18(23)20(25)aDatafor1patientmissingforECOGPSbAtscreeningPFSby獨(dú)立放射評審(所有患者)a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化療(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化療therapy 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化療therapyPFSby獨(dú)立放射評審：

（亞裔患者)PFS13.6個月a1-sidedstratifiedlog-ranktest亞裔患者克唑替尼(N=77)化療.(N=80)Events,n(%)46(60)73(91)Median,mo13.67.0HR(95%CI)0.44(0.30?0.65)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)克唑替尼

化療therapy100亞組 na

HR(95%CI)所有患者3430.45(0.35–0.60)Age≥65years550.37(0.17–0.77)Age<65years2880.51(0.38–0.68)Male1310.54(0.36–0.82)Female2120.45(0.32–0.63)Non-Asian1860.53(0.36–0.76)Asian1570.44(0.30–0.65)Smokerorex-smoker1250.64(0.42–0.97)Non-smoker2180.41(0.29–0.58)>1yearsincediagnosis350.14(0.04–0.51)1yearsincediagnosis3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)Adenocarcinoma3220.49(0.37–0.64)Non-adenocarcinoma210.37(0.12–1.10)Metastaticdisease3360.48(0.37–0.63)Locallyadvanceddisease70.54(0.07–3.91)Brainmetastasespresent920.57(0.35–0.93)Brainmetastasesabsent2510.46(0.34–0.63)PFS亞組

分析0 1 2HRFavors化療therapyFavors克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)ORRaby獨(dú)立放射評審:克唑替尼vs.化療所有患者亞裔患者aRECISTv1.1;b2-sidedPearsonχ2testORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(N=172)化療therapy(N=171)Difference:29%(95%CI:20–39)

Pb<0.00017445ORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(n=77)化療therapy(n=80)7054Difference:16%(95%CI:1–31)

Pb=0.048100806040200Treatment100806040200TreatmentOS分析

(所有患者)截止到2014年7月，僅有26%OS事件，兩組中位OS數(shù)據(jù)均為成熟克唑替尼治療組在數(shù)值上有延長的趨勢；70%化療組患者（120/171）交叉到后續(xù)的克唑替尼治療中數(shù)據(jù)分析未經(jīng)過交叉后可能的治療混雜影響做校正NR,notreached;a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化療.(N=171)Events,n(%)44(26)46(27)Median,moNRNRHR(95%CI)0.82(0.54–1.26)Pa0.180Survivalprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 152 123 80 44 24 3 0 171 146 112 74 47 21 4 0Atrisk克唑替尼

化療所有患者(n=171),n(%)亞裔患者(n=77),n(%)AllgradesGrade3Grade4AllgradesGrade3Grade4Visiondisorderb120(70)0051(66)00Diarrhea98(57)2(1)044(57)00Nausea86(50)1(1)1(1)34(44)00Vomiting68(40)3(2)032(42)1(1)0Elevatedtransaminasesb59(35)20(12)3(2)37(48)11(14)3(4)Constipation55(32)1(1)032(42)00Edemab54(32)1(1)023(30)1(1)0Fatigue41(24)4(2)021(27)2(3)0Dysgeusia41(24)0020(26)00Decreasedappetite38(22)3(2)025(32)3(4)0Neutropeniab36(21)17(10)1(1)16(21)7(9)1(1)Abdominalpainb33(19)0015(19)00Dizzinessb23(13)0012(16)00Stomatitisb17(10)1(1)012(16)00Rash16(9)0012(16)00aEitherin所有患者

orintheAsian亞組bClusteredterm克唑替尼治療組治療相關(guān)性AE列表

（≥15%AE）結(jié)論P(yáng)ROFILE1014是在ALK陽性NSCLC中一線對比克唑替尼與含鉑兩藥化療的第一項多中心III期臨床研究該研究的結(jié)果，支持克唑替尼作為ALK陽性NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案亞裔患者亞組分析結(jié)果，與全組人群一致，證實(shí)克唑替尼療效顯著優(yōu)于化療（中位PFS13.6個月）克唑替尼在全組人群及亞裔患者亞組均具有良好的耐受性ALK陽性NSCLC一線治療

（PROFILE1014亞裔患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)）背景和目標(biāo)克唑替尼是第一個在ALK陽性NSCLC中顯示出良好療效的ALK抑制劑在III期臨床研究PROFILE1014中對于未經(jīng)治療的ALK陽性NSCLC患者，對比化療，顯示出明顯的療效優(yōu)勢：-PFS中位10.9個月vs.7.0個月；ORR74%vs.45%(P<0.001)-顯著改善肺癌相關(guān)癥狀（咳嗽；呼吸困難；胸痛）在亞洲人群中，PFS的數(shù)值13.6個月，顯著高于整體人群；此項研究的主要目的，是回顧性的比較患者報告的癥狀與生活質(zhì)量在亞洲人群亞組，克唑替尼和化療的差異ethnicityintheongoingstudyPROFILE1014

1.SolomonBetal,etal.NEnglJMed2014;371:2167?21772.NakagawaKetal,AnnOncol2014;25(suppl5):2(abstrPS-1)aAssessedusingEORTCQLQ-LC13;bassessedusingEORTCQLQ-C303.MalikSMetal.ClinCancerRes2014;20:2029?2034PROFILE1014：一線對比克唑替尼與化療對ALK陽性NSCLC亞洲患者生活質(zhì)量的影響患者報告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.051050?5?10?15與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組****?*改善總體生活質(zhì)量軀體功能社交功能角色功能認(rèn)知功能情感功能一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質(zhì)量；而一線接受化療的患者，總體生活質(zhì)量顯著下降患者報告結(jié)果：癥狀

（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;3