先聲藥業(yè)研究報告：三架馬車神經(jīng)、自免及腫瘤步入創(chuàng)新快車道1.先聲藥業(yè)：加速推進創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，差異化管線布局豐富先聲藥業(yè)是一家創(chuàng)新與研發(fā)驅(qū)動的制藥公司，擁有研發(fā)、生產(chǎn)及專業(yè)化營銷能力。公司主要專注于腫瘤、中樞神經(jīng)和自身免疫三大疾病治療領(lǐng)域，以自主研發(fā)與合作研發(fā)雙輪驅(qū)動，差異化布局創(chuàng)新藥研發(fā)管線近60項，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型成效顯著。1.1.公司發(fā)展歷程先聲藥業(yè)有限公司成立于1995年，發(fā)展至今已經(jīng)成為集研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化為一體的制藥公司，正在快速向創(chuàng)新與研發(fā)驅(qū)動轉(zhuǎn)型。公司先后在上海、南京、波士頓三地設(shè)立創(chuàng)新研發(fā)中心，一方面積極秉持新藥自主創(chuàng)新研發(fā)策略，另一方面與眾多國內(nèi)外領(lǐng)先藥企和生物科技公司成為戰(zhàn)略合作伙伴，拓展產(chǎn)品管線。2020年公司于香港交易所掛牌上市(2096.HK)。1.2.核心管理團隊技術(shù)背景深厚，管理經(jīng)驗豐富公司創(chuàng)始人、執(zhí)行董事、董事長兼首席執(zhí)行官任晉生先生，主要負責(zé)公司重大業(yè)務(wù)及戰(zhàn)略運營決策。任先生1982年畢業(yè)于南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥專業(yè)，2003年獲澳洲麥考瑞大學(xué)經(jīng)濟學(xué)碩士學(xué)位。任先生曾于1982-1992年就職于啟東蓋天力制藥公司，歷任技術(shù)員、副總經(jīng)理；1992-1995年擔(dān)任江蘇醫(yī)藥工業(yè)公司部門經(jīng)理。憑借近40年的行業(yè)經(jīng)驗，任先生對整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有深入的了解和豐富的管理經(jīng)驗。公司的核心管理團隊均是有深厚技術(shù)背景和豐富行業(yè)經(jīng)驗的佼佼者。公司執(zhí)行董事兼常務(wù)副總裁唐任宏，南洋理工大學(xué)分子細胞生物學(xué)和免疫學(xué)博士，加州大學(xué)舊金山分校腫瘤研究中心博士后研究員，曾在諾和諾德和阿斯利康等知名藥企從事創(chuàng)新研發(fā)管理工作10余年，目前主要負責(zé)上海創(chuàng)新中心的全面管理工作及集團的創(chuàng)新藥臨床前研發(fā)管理工作；公司高級副總裁KevinOliver，劍橋大學(xué)病理學(xué)博士，曾在Merck負責(zé)研發(fā)和BD工作超20年，目前負責(zé)全球業(yè)務(wù)發(fā)展與授權(quán)/并購工作；公司高級副總裁DannyChen，美國俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)博士，曾在輝瑞、賽神等知名企業(yè)負責(zé)臨床藥理和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作，2022年2月加入先聲藥業(yè)，主要負責(zé)公司轉(zhuǎn)化科學(xué)與神經(jīng)領(lǐng)域研發(fā)的管理，以及北京創(chuàng)新中心研發(fā)團隊的組建與管理。1.3.自主與合作雙驅(qū)動研發(fā)策略自主研發(fā)：目前公司自主研發(fā)能力成熟，覆蓋小分子與生物藥兩大板塊，涵蓋整個藥物開發(fā)流程。截至本報告日期，公司研發(fā)部門人員數(shù)量約1100人（含博士約130人，碩士約520人），超10%的成員為來自海外知名藥企或院校的科學(xué)家或前研發(fā)人員。合作研發(fā)：公司與眾多國內(nèi)外領(lǐng)先制藥企業(yè)和生物科技公司建立合作關(guān)系，充實產(chǎn)品管線。合作伙伴包括：（1）跨國制藥企業(yè)，如BMS、Amgen等；（2）國內(nèi)外生物技術(shù)公司，如Idorsia，AImirall，Apexigen、JWPharmaceutical、G1Therapeutics、VivoryonTherapeuticsN.V、江蘇康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥等；及（3）著名國內(nèi)外大學(xué)及其他研究機構(gòu)，如中科院上海藥物研究所，清華大學(xué)等。1.4.差異化管線布局豐富，持續(xù)推進創(chuàng)新研發(fā)研發(fā)支出不斷增加，加速推進創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。2017年至2022H1公司研發(fā)支出大幅增加，2021年研發(fā)投入約14.17億元，占收入比例自2017年的5.4%增加至28.3%，同比增加24.1%；2022H1研發(fā)投入6.5億元，同比增長約3.9%，研發(fā)費用率約24.1%。目前公司擁有創(chuàng)新藥研發(fā)管線項目近60項，處于臨床階段的創(chuàng)新藥管線19項（III期臨床6項、II期臨床6項、I期臨床7項），2022H1創(chuàng)新藥收入占總收入比例達到65.6%，2017年以來持續(xù)增長，先聲創(chuàng)新轉(zhuǎn)型成效明顯。公司研發(fā)戰(zhàn)略重點聚焦于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病和自身免疫疾病，差異化布局三大優(yōu)勢治療領(lǐng)域，產(chǎn)品管線豐富且推進速度快。1.5.市場推廣銷售能力卓越，藥品生產(chǎn)能力強大公司擁有覆蓋全國的營銷網(wǎng)絡(luò)和領(lǐng)先的商業(yè)化能力。截至2022年6月30日，公司擁有4個營銷事業(yè)部，共有銷售人員近4,400名，遍布中國31個省、市及自治區(qū)，覆蓋全國超2,700家三級醫(yī)院，約17,000家其他醫(yī)院及醫(yī)療機構(gòu)，以及超過200家大型的全國性或區(qū)域性連鎖藥店。公司目前有五個藥品生產(chǎn)基地，均通過了中國GMP認證（部分車間已通過了歐盟GMP認證或美國FDA檢查），覆蓋大分子、小分子藥物原料和制劑一體化的制藥能力，并按照國際高標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和質(zhì)量管理。（1）南京大分子藥品生產(chǎn)基地作為先聲藥業(yè)生物藥開發(fā)和生產(chǎn)中心，公司共設(shè)計有4條2,000L規(guī)模的原液生產(chǎn)線，致力于生物創(chuàng)新藥的自主開發(fā)，以及與國內(nèi)外頭部生物藥企的合作開發(fā)。（2）南京小分子藥品生產(chǎn)基地位于南京江北新區(qū)生物醫(yī)藥谷，占地14.6萬平米，建有注射劑、口服固體、口服液體、以及吸入制劑等車間，是江蘇省最早通過新版GMP認證的制藥企業(yè)，其中口服固體車間通過了美國FDA檢查。（3）煙臺生產(chǎn)基地位于煙臺經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)，占地4.8萬平米，是基因工程生物制品、蛋白藥物制造基地。（4）?？诨匚挥诤？诟咝聟^(qū)藥谷工業(yè)園，占地16.6萬平米，建有注射劑、口服固體和外用凝膠等車間，該基地的質(zhì)量系統(tǒng)通過了美國FDA的現(xiàn)場檢查，其蒙脫石車間通過了EUGMP認證，產(chǎn)品出口歐洲，并且進入法國醫(yī)保。澄邁基地位于海南省澄邁縣，占地26.1萬平米，建有口服抗生素制劑等車間。（5）蕪湖基地位于蕪湖三山經(jīng)濟開發(fā)區(qū)，占地2萬平米，主要生產(chǎn)獨家術(shù)中緩釋植入劑型。2.中樞神經(jīng)領(lǐng)域：重點布局腦卒中，拓展神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域在中樞神經(jīng)板塊，公司針對腦卒中全病程布局。公司以先必新為核心產(chǎn)品，將Y-2舌下片作為其病程補充產(chǎn)品，同時探索創(chuàng)新機制探索，如SIM307（AQP4）、SIM339

（DAPK1）等。公司還通過合作逐步向高挑戰(zhàn)適應(yīng)癥方向拓展，如與Vivoryon合作的阿爾茲海默癥的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制劑SIM408，以及與瑞士Idorsia公司合作雙食欲素受體拮抗劑新藥daridorexant，快速切入抗失眠領(lǐng)域。2.1.中國卒中負擔(dān)最沉重，治療需求迫切2.1.1.國內(nèi)腦卒中流行及治療現(xiàn)狀腦卒中，別名“中風(fēng)”、“腦血管意外”，屬于急性腦血管疾病，指由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。腦卒中主要分為兩類：缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中急性缺血性卒中（AIS）為最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的60%-80%。中國腦卒中患者，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負擔(dān)五大特點，市場需求逐年增加。腦卒中給中國帶來的社會經(jīng)濟負擔(dān)達到1000億元/年，2018年中國缺血性腦卒中住院總費用達654.3億元，缺血性卒中和出血性卒中患者人均住院費用分別為人民幣9410元和19149元，相比2008年分別增長56%和125%。缺血性腦卒中治療策略。目前再灌注治療為主要治療方案，其原理為恢復(fù)缺血區(qū)血流、改善腦血循環(huán)，以靜脈溶栓、血管內(nèi)治療為主，其他療法包括抗血小板治療、抗凝治療、降纖治療以及改善微循環(huán)藥物治療。然而，目前靜脈溶栓與機械取栓等主要治療方案存在應(yīng)用限制和治療缺陷：（1）應(yīng)用范圍較窄，時間窗較短;（2）可能發(fā)生腦再灌注損傷，使神經(jīng)受損。神經(jīng)保護劑優(yōu)勢顯著：（1）可作用于腦卒中發(fā)生后的不同階段，可與靜脈溶栓藥聯(lián)用，提高神經(jīng)元對腦缺血的耐受性，全方面、多層次延緩神經(jīng)元的死亡，延長患者的治療窗.（2）減少傳統(tǒng)再灌注治療造成的腦組織損害并改善神經(jīng)功能缺損，最終促進患者的功能恢復(fù)。因此，基于靜脈溶栓與機械取栓的應(yīng)用限制和療效局限性，神經(jīng)保護劑的優(yōu)勢顯著，在腦卒中領(lǐng)域中會具有更廣闊的應(yīng)用空間。2.1.2.缺血性腦卒中市場競爭格局石藥集團的恩必普（丁苯酞）為1類新藥，旨在治療急性缺血性腦卒中，通過降低花生四烯酸含量，抑制谷氨酸釋放，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等，起到神經(jīng)保護作用，屬于腦側(cè)支循環(huán)改善類藥物，是公司獨家拳頭產(chǎn)品。恩必普分為兩種劑型，目前兩大產(chǎn)品均為全國醫(yī)保目錄談判品種，年銷售額超65億元。石藥集團于2022年2月以1.54億元收購銘康生物，獲得新一代溶血栓新藥銘復(fù)樂

（注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑）。銘復(fù)樂于2015年獲批上市，用于發(fā)病6小時以內(nèi)的急性心肌梗死患者的溶栓治療，目前針對缺血性卒中新適應(yīng)癥已推入Ⅲ期注冊臨床，即將申請上市，潛在銷售峰值20億元。先聲藥業(yè)于2020年7月上市的先必新（依達拉奉右莰醇注射用濃溶液），屬于神經(jīng)保護藥物。未來將充分替代必存的市場份額，基于公司必存之前的銷售峰值（38億元）和國內(nèi)每年新發(fā)超過540萬的卒中人群，可以預(yù)判先必新銷售峰值有望比肩石藥的恩必普，成為50億級別的大單品。先必新舌下片（前稱Y-2舌下片）口服制劑，搭配先必新組成序貫療法，利于患者獲得完整療程，預(yù)計可以成為30億的大單品。2.2.先必新：新型雙靶點神經(jīng)保護劑，近5年全球腦卒中治療唯一獲批新藥先必新于2020年7月29日獲得上市批準(zhǔn)，并在2020年12月28日錄入最新醫(yī)保目錄。先必新從批件到發(fā)貨，用時僅13天，為小分子業(yè)內(nèi)最快，從發(fā)貨到全國覆蓋，用時僅80個小時；產(chǎn)品獲批到納入醫(yī)保，用時僅5個月。2021年3月1號國家新醫(yī)保執(zhí)行后，截至2021年底已覆蓋近2400家醫(yī)療機構(gòu)，在2021第一個完整財年收入達14.78億元，2022上半年收入約10億元，銷售增長強勁。2.2.1.先必新依達拉奉和右莰醇科學(xué)配比，對患者病情的改善效果顯著先必新以4:1的配比組合科學(xué)配伍了兩種活性成分-依達拉奉和右旋莰醇。二者聯(lián)合作用能夠有效阻斷腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細胞凋亡和組織壞死的級聯(lián)反應(yīng)，保護血腦屏障，減輕腦水腫，緩解缺血再灌注損傷，并阻止了患者腦組織的快速壞死，依達拉奉和右莰醇表現(xiàn)出對腦缺血損傷顯著的協(xié)同治療效果。TASTE臨床研究數(shù)據(jù)顯示依達拉奉右莰醇療效明顯高于依達拉奉單方治療：

TASTE為一項隨機、雙盲、頭對頭的III期臨床研究，入組約1200名急性缺血性腦卒中患者，主要療效終點為第90天mRS評分≤1分的患者比例（mRS為改良Rankin量表，用來評估腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況，0分表示無癥狀，5分表示嚴重的殘疾）。結(jié)果顯示：依達拉奉右莰醇組mRS評分≤1的患者比例顯著高于依達拉奉組，分別為67.18%和58.97%，兩組差異為8.21%（OR：1.42，95%CI：1.12~1.81，P=0.0004）。兩組臨床安全性相似，但依達拉奉右莰醇可將現(xiàn)有治療時間窗從24小時大幅延長至48小時，意義重大。2.2.2.先必新市場規(guī)模預(yù)測，2030年峰值銷售額預(yù)計達到50.8億元潛在患者人數(shù)假設(shè)：根據(jù)弗若斯特沙利文報告測算：中國腦卒中存量患者人數(shù)以每年約4.5%-4.8%的速度增加，預(yù)計2025年將達到2069萬人，2030年將達2578萬人，其中缺血性腦卒中患者人數(shù)約占70%，年復(fù)發(fā)率為17.7%；2019年我國新發(fā)腦卒中患者約460萬人，并以每年8.7%的速度上升，預(yù)計2025年新發(fā)腦卒中患者人數(shù)達759萬人，2030年將達1153萬人，其中約70%患者為缺血性腦卒中；我們假設(shè)每年缺血性腦卒中發(fā)病患者數(shù)為復(fù)發(fā)患者與新發(fā)患者的總和。滲透率假設(shè)：先必新借助必存（依達拉奉）積累的銷售渠道，在2021年第一個完整銷售年實現(xiàn)產(chǎn)品入院2400家，覆蓋近50萬卒中患者，滲透率為8.0%；

隨著先必新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實際臨床療效得到權(quán)威與醫(yī)患的認可，我們假設(shè)2022-2025年保持較高的增速，隨后在2026年后放緩保持，預(yù)計2025年滲透率達到峰值約27%。藥物價格假設(shè)：2020年12月先必新首次納入醫(yī)保目錄，進入醫(yī)保后，平均日治療費用約310元（每日一盒），實際使用平均10天為一個療程，用藥總金額約為3100元；2022年底將進行醫(yī)保續(xù)約談判，由于目前缺血性卒中領(lǐng)域沒有更多創(chuàng)新藥物選擇，價格或存在小幅度下降約20%。隨后幾年，先必新每兩年降價一次，每次降幅約10%。用藥時長與劑量假設(shè)：先必新成人推薦劑量為每次15ml（先必新每支5ml

（10mg:2.5mg）），每日兩次；根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》及公司相關(guān)信息，先必新治療缺血性腦卒中患者平均住院時長為10天，盡可能在發(fā)病后24小時內(nèi)開始給藥。銷售峰值預(yù)測：基于上述進行銷售測算，我們預(yù)計先必新將在2030年達到銷售峰值，銷售額約50.8億元。2.3.先必新舌下片：以更便捷的給藥方式照顧卒中患者全病程治療先必新舌下片（Y-2舌下片）是先聲藥業(yè)與煙臺益諾依生物醫(yī)藥科技有限公司、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院合作開發(fā)的新型舌下給藥復(fù)方制劑，是已上市一類新藥先必新（依達拉奉右莰醇注射用濃溶液）的口服劑型。Y-2舌下片由依達拉奉和右莰醇兩種活性成分組成的固體制劑（每片含依達拉奉30mg，右莰醇6mg），并通過舌下給藥發(fā)揮抗炎及改善血腦屏障通透性等藥效，從而減輕急性缺血性腦卒中引發(fā)的腦神經(jīng)損傷。目前Y-2舌下片治療急性缺血性卒中的中國III期臨床試驗，已于2022年5月4日完成全部914例受試者入組，并于2022年12月1日宣布III期臨床達預(yù)期療效終點，預(yù)計于2023年H1申報NDA。2.3.1.舌下給藥方式便利且及時，為卒中患者贏得更長治療窗口Y-2舌下片的優(yōu)勢：（1）舌下迅速崩解，通過舌下靜脈叢吸收，進入中樞發(fā)揮抗炎、抗自由基和保護血腦屏障等藥效。（2）由舌下粘膜直接吸收，可避免口服藥物的首過效應(yīng)，能在給藥后迅速吸收、起效快。（3）劑型獨特，增加卒中治療方式的靈活性，提高用藥依從性，相對于注射液更加安全、可及、便捷，適用于卒中患者發(fā)病后及時給藥和院外給藥，可與先必新組成序貫療法利于患者獲得及時和完整療程，讓卒中救治能夠更早一步、療程更足。2.4.SIM408：布局阿爾茨海默癥領(lǐng)域，Aβ靶點全球領(lǐng)先口服小分子藥物2021年6月公司與VivoryonTherapeutics達成合作，引進兩款治療阿爾茲海默癥的在研新藥SIM408（Varoglutamstat）和PBD-C06。SIM408是一種谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶(QPCT)的口服小分子抑制劑。該酶可催化一種具有神經(jīng)毒性的分子N3pE淀粉樣蛋白生成，這種蛋白不僅與AD患者中廣泛觀察到的聚合成斑塊的β淀粉樣多肽有關(guān)，也會對阿爾茨海默?。ˋD）的其他病理因素產(chǎn)生不良影響，包括tau病理表現(xiàn)、神經(jīng)炎癥和突觸功能受損。SIM408與禮來的Donanemab和Biogen的Aducanumab靶點一致，均作用于N3pEAβ，阻止這種有毒變體的形成。但SIM408在疾病發(fā)病機制的早期發(fā)揮作用，因此具有預(yù)防神經(jīng)元損傷的潛力。目前合作方在治療早期阿爾茲海默癥的全球臨床研發(fā)已進行到臨床II期，在歐洲和美國分別進入IIb期（VIVIAD研究）和IIa/b期（VIVA-MIND研究）。2021年12月20日，F(xiàn)DA已授予該候選藥物快速通道(FastTrack)」資格認定。2022年2月24日，SIM0408

（鹽酸PQ912片）已獲得NMPA簽發(fā)的藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，擬用于阿爾茨海默病(AD)導(dǎo)致的輕度認知障礙(MCI)或輕度癡呆的治療，并支持于中國開展I期和II期臨床試驗。2.5.Daridorexant：布局抗失眠領(lǐng)域，創(chuàng)新的雙食欲素受體拮抗劑2022年11月16日，先聲藥業(yè)與Idorsia公司就新型抗失眠藥物QUVIVIQ

（daridorexant）在中國的開發(fā)簽訂獨家許可協(xié)議。daridorexant是一款雙重食欲素受體拮抗劑，已經(jīng)于2022年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，并在德國、意大利等國家商業(yè)化。先聲藥業(yè)將獲得在中國大陸、香港和澳門地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化daridorexant的獨家權(quán)利。3.自身免疫領(lǐng)域：重點布局類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，積極探索高潛力市場先聲藥業(yè)在自身免疫領(lǐng)域布局策略。（1）深度布局類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療組合，包括英太青（雙氯芬酸鈉，非甾體抗炎藥）、恩瑞舒（阿巴西普注射液，生物抗風(fēng)濕藥物）、艾得辛（艾拉莫德片，傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物）、艾捷維（枸櫞酸托法替布片，靶向合成抗風(fēng)濕藥），通過產(chǎn)品間組合應(yīng)用深化RA臨床治療；（2）積極拓展現(xiàn)有產(chǎn)品在尚未受到充分關(guān)注的高潛力新適應(yīng)癥市場的應(yīng)用，開展艾得辛在干燥綜合征領(lǐng)域臨床II期實驗；（3）拓展其他患者數(shù)量大、需求高的自身免疫病產(chǎn)品布局，針對狼瘡性腎炎、銀屑病、痛風(fēng)伴高尿酸血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡進行產(chǎn)品布局和產(chǎn)品研發(fā)，申請并展開臨床實驗。3.1.艾得辛：傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物，積極拓展干燥綜合征3.1.1.國內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎流行及治療現(xiàn)狀在中國，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病人數(shù)已按年復(fù)合增長率0.7%由2018年500萬例增至2020年507萬例，預(yù)期2025年患者人數(shù)將增至525萬例。同時，中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物的銷售收入由2015年的84億元快速增加至2020年的139億元，預(yù)期預(yù)計2025年將增加至362億元，2020-2025年復(fù)合年增長率為21.1%。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要治療藥物包括非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）、改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素、植物藥物等?？癸L(fēng)濕藥物又分為傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）、生物制劑抗風(fēng)濕藥物（bDMARDs）和靶向合成抗風(fēng)濕藥物

（tsDMARDs）。3.1.2.艾得辛治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效：顯著優(yōu)于一線用藥甲氨蝶呤艾得辛治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相較于一線用藥甲氨蝶呤有更好的療效。在名為SMILE

（NCT01548001）的隨機、雙盲、平行對照、多中心研究中，共納入895例既往未接受過甲氨喋呤（MTX）治療的初治活動性RA患者比較一線應(yīng)用艾得辛單藥、艾得辛聯(lián)合甲氨蝶呤或甲氨蝶呤單藥。研究結(jié)果顯示：

治療52周時，艾得辛單藥和艾得辛聯(lián)合甲氨蝶呤的ACR20（美國風(fēng)濕病學(xué)會20%改善標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)答率分別為77.44%(230/297，P=0.0019)和77.05%(235/305，P=0.0028)，均顯著優(yōu)于MTX單藥治療65.87%(193/293)。三組的各項安全性指標(biāo)無顯著差異，導(dǎo)致治療中斷的藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率在艾得辛單藥、艾得辛聯(lián)合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤單藥組分別為11.45%、8.53%和9.21%。3.2.恩瑞舒：生物制劑抗風(fēng)濕藥物，療效與安全性更優(yōu)恩瑞舒（阿巴西普注射液）是公司與BMS共同研發(fā)，2005年美國FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2020年8月在國內(nèi)正式上市，是中國首個及唯一獲批準(zhǔn)銷售的CTLA4-Fc融合蛋白，也是全球自身免疫病領(lǐng)域第一個、目前唯一一種T細胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑。阿巴西普是生物制劑抗風(fēng)濕藥物，可與傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物（如甲氨蝶呤）聯(lián)用，用于治療傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物療效不佳的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。3.3.SIM295：聚焦痛風(fēng)伴高尿酸血癥，研發(fā)進度國內(nèi)第三SIM295是先聲藥業(yè)

2019年引進于JWPharmaceutical公司的一種選擇性抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白（URAT1）的小分子創(chuàng)新藥，用于治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥。痛風(fēng)是一種常見的代謝性疾病，是單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。URAT1選擇性抑制劑是一種新的痛風(fēng)治療在研藥物，其通過選擇性地抑制URAT1對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，從而達到降尿酸效果。SIM295是對URAT1的高選擇抑制劑，排除了對OAT1/3的選擇抑制作用，可能有助于提高其安全性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，其相比苯溴馬隆降尿酸療效更顯著，且肝腎副作用可能更低。目前已上市降尿酸藥物在療效和安全性上均存在較大的局限性。如苯溴馬隆療效雖好，但存在一定的肝損傷，合并慢性肝病的痛風(fēng)或高尿酸血癥患者必須慎用；非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，2013年進入中國市場，在腎臟安全性上優(yōu)于別嘌醇，但是臨床中表現(xiàn)出增加不良心血管CV事件風(fēng)險。SIM295臨床進度國內(nèi)前三，有望在競爭中脫穎而出。目前國內(nèi)高尿酸血癥患者的發(fā)病率為10%，約有1.3億的潛在人群。痛風(fēng)患病率也呈現(xiàn)上升趨勢，患者約在3200萬人，已成為中國第二大代謝類疾病。預(yù)計到2024年，國內(nèi)的痛風(fēng)市場將達到50億元，而URAT1選擇性抑制劑成為近些年的研究熱點，目前中國尚無獲批銷售的URAT1高選擇性抑制劑。SIM295在國內(nèi)眾多URAT1高選擇性抑制劑的研發(fā)中進度排名第三，已在韓國完成Ⅱb期臨床試驗，公司橋接韓國的Ⅱb期臨床試驗結(jié)果，在國內(nèi)已經(jīng)遞交Ⅲ期注冊性臨床試驗申請，有望在激烈競爭中脫穎而出。4.腫瘤領(lǐng)域：專注靶向藥物和腫瘤免疫療法在腫瘤領(lǐng)域，公司不斷強化血管靶向機制，如恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）、賽伐珠單抗（注射用VEGF單克隆抗體）等，其次專注于腫瘤免疫治療，如恩沃利單抗（全球首款上市的皮下注射給藥PD-1抗體）、SIM323（CD80/IL2雙功能融合蛋白）、SIM237

（PD-L1/IL15）、SIM235（人源化抗TNFR2單克隆抗體）等，以及持續(xù)鉆研腫瘤驅(qū)動基因異常和合成致死機制，如SIM201（新一代NTRK多激酶小分子抑制劑）、SIM270（新一代口服選擇性雌激素受體降解劑）等，最后拓展腫瘤支持治療，旨在改善患者QoL和生存時間，如曲拉西利（CDK4/6小分子抑制劑）。4.1.恩度：重組人血管內(nèi)皮抑制素，拓展惡性胸腹腔積液新適應(yīng)癥4.1.1.VEGF：誘導(dǎo)血管生成，為腫瘤提供養(yǎng)分血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）指可以促進血管內(nèi)皮細胞通透性一類物質(zhì)。VEGF功能主要是促進血管內(nèi)皮細胞增殖，血管形成以及血管通透性增加等作用，還包括免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護、組織修復(fù)等多種功能。VEGF主要通過和其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成，從而激活細胞內(nèi)信號通路。目前抗血管生成藥物主要包括小分子多靶點血管生成抑制劑、大分子單靶點血管生成抑制劑、抗血管生成融合蛋白和內(nèi)源性泛靶點血管生成抑制劑四類。恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）為公司一類創(chuàng)新生物藥，為中國第一個抗血管生成靶向藥，國內(nèi)外唯一獲準(zhǔn)銷售的內(nèi)皮抑制素，首個中國獲批的非小細胞肺癌一線治療生物創(chuàng)新藥。恩度2005年9月獲批上市，聯(lián)合長春瑞濱/順鉑用于治療晚期非小細胞肺癌

（NSCLC），于2017年通過國家醫(yī)保大病談判被納入國家醫(yī)保藥品目錄，并于2019年續(xù)約成功。恩度目前正在積極拓展惡性胸腹腔積液新適應(yīng)癥，目前腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究正在推進。4.1.2.恩度聯(lián)用治療前景廣闊，用于惡性胸腹腔積液新適應(yīng)癥臨床療效顯著針對惡性胸腹腔積液適應(yīng)癥，恩度聯(lián)用順鉑治療惡性胸腹腔積液的臨床試驗已經(jīng)到III期。除恩度外，國內(nèi)沒有治療惡性胸腹腔積液的管線進入臨床。2020年9月納入《重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性漿膜腔積液臨床應(yīng)用專家共識》，新適應(yīng)癥獲批概率大，或?qū)硇碌匿N售增長。漿膜腔積液（包括胸腔、腹腔和心包腔積液）是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，明顯影響患者的抗腫瘤治療、生活質(zhì)量和生存時間。部分癌種，如腹膜癌、肺癌、卵巢癌、肝癌等，發(fā)展至晚期出現(xiàn)惡性胸腹水的風(fēng)險非常高，甚至可以達到60%以上。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在美國，有60萬患者伴有該并發(fā)癥，在中國，保守估計有近100萬漿膜腔積液患者。恩度用于惡性胸腹腔積液新適應(yīng)癥臨床療效顯著。腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究（CTR20210869）表明，恩度單藥ORR與順鉑單藥相當(dāng)48.51%vs46.39%，P>0.05；兩藥聯(lián)合較單藥ORR顯著改善63.00%，P<0.05。恩度單藥或聯(lián)合順鉑腔內(nèi)治療可顯著延長惡性胸腹腔積液患者的mTTP，恩度組68.896天，聯(lián)合組69.030天，順鉑組44.951天，P=0.0121。4.2.恩維達（恩沃利單抗）：首款皮下注射PD-L1恩沃利單抗（KN035）是康寧杰瑞、思路迪與先聲藥業(yè)合作的全球首款皮下注射的PD-L1抑制劑。其主要適應(yīng)癥包括高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、肉瘤、膽道癌、高度腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星穩(wěn)定子宮內(nèi)膜癌等。2021年11月25日，KN035獲NMPA附條件批準(zhǔn)在中國上市，適應(yīng)癥為治療既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）晚期結(jié)直腸癌以及其他既往至少一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的DNA錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）晚期實體瘤。4.2.1.恩沃利單抗療效優(yōu)越，安全性突出，給藥方式友好利于在疫情下推廣恩沃利單抗在針對晚期錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）/高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）實體瘤的II期臨床試驗中（NCT03667170），在晚期CRC、晚期GC、其他實體瘤和所有人群中的ORR分別為43.1%、44.4%、40.0%和42.7%；總體人群中位緩解時間（DOR）尚未達到，12個月DOR率為92.2%；中位無疾病進展期（PFS）為11.1個月；中位生存（OS）尚未達到，12個月OS率為74.6%，并且3/4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率16%，3/4級免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%。結(jié)合競爭格局我們總結(jié)了恩沃利單抗的核心優(yōu)勢為：

針對MSI-H/dMMR實體瘤患者，恩沃利單抗療效與同類產(chǎn)品相當(dāng)，ORR與mPFS潛在更佳：國內(nèi)MSI-H/dMMR同適應(yīng)癥競爭中，帕博利珠單抗于2021年6月10日獲批，2021年11月25日恩沃利單抗第二個獲批上市，百濟神州

的替雷利珠單抗2022年3月11日獲批上市，復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗2022年3月24獲批上市。翰思生物的普特利單抗已提交上市申請，康方生物的AK104和齊魯制藥的QL1604的MSI-H/dMMR適應(yīng)癥均處于Ⅱ期臨床階段。恩沃利單抗具有優(yōu)越的安全性以及給藥時間間隔。在所有免疫相關(guān)不良事件中，KN035導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的所有級別發(fā)生率為所有同類產(chǎn)品中最低，僅為0.5%、0%。與此同時，由于KN035給藥方式為皮下注射，因此不存在任何輸注反應(yīng)。此外，KN035藥物動力學(xué)模擬支持未來給藥間隔從一周使用一次（QW）延長到三周使用一次（Q3W）。恩沃利皮下注射的給藥方式，便利性，安全性均優(yōu)于靜脈給藥：恩沃利單抗給藥方式相比于靜脈注射更具有優(yōu)勢。（1）給藥速度快，可在30秒內(nèi)完成給藥，可以自我注射，大幅節(jié)約醫(yī)患時間與醫(yī)療資源；（2）覆蓋面更加廣闊，皮下注射可以應(yīng)用于血管通路受限而無法使用靜脈制劑的患者人群；（3）皮下注射可以保證相對穩(wěn)定的血漿藥物濃度；（4）室溫下穩(wěn)定，便于患者儲存攜帶。4.3.曲拉西利（Trilaciclib）：全球唯一骨髓保護作用的CDK4/6抑制劑Trilaciclib是G1Therapeutics開發(fā)的一款“First-in-Class”小分子短效CDK4/6抑制劑，具有全面的骨髓保護作用，為全球首個及唯一在化療期間預(yù)防性給藥以保護骨髓和免疫系統(tǒng)功能的產(chǎn)品。2020年8月，先聲藥業(yè)與G1Therapeutics訂立獨家許可協(xié)議，以在大中華區(qū)進行曲拉西利的開發(fā)及商業(yè)化。2021年2月，曲拉西利獲美國FDA批準(zhǔn)上市。在國內(nèi)已于2022年7月13日獲批上市，適應(yīng)癥為：在接受含鉑聯(lián)合依托泊苷方案或含拓撲替康方案治療的小細胞肺癌患者中預(yù)防性使用，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。目前mCRC骨髓保護&延長生存期的三期臨床、TNBC延長生存期的三期臨床正在開展，預(yù)計于2025年上市。4.4.賽伐珠單抗：新一代血管靶向藥物，為婦科腫瘤患者提供新選擇賽伐珠單抗（注射用BD0801）是先聲藥業(yè)與美國Apexigen公司合作開發(fā)的創(chuàng)新藥，為注射用人源化抗血管內(nèi)皮細胞生長因子（抗VEGF）單克隆抗體。賽伐珠單抗隨機、雙盲、全國多中心的III期臨床研究（CTR20210585）正在開展，旨在評價賽伐珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）對比安慰劑聯(lián)合化療在含鉑化療方案治療失敗的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者中的有效性和安全性、生活質(zhì)量評分、藥代動力學(xué)及免疫原性。由于卵巢癌沒有特異性腫瘤標(biāo)志物，通?；颊咴诖_診時腫瘤已在較晚階段，因此卵巢癌的預(yù)后很差。2020年，我國新發(fā)卵巢癌患者5.5萬人，5年生存率約為41.8%，年死亡人數(shù)超過2萬人。卵巢癌公認的標(biāo)準(zhǔn)治療是細胞減滅手術(shù)和術(shù)后進行以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療。盡管一線化療應(yīng)答率很高，但約70%~75%的患者會復(fù)發(fā)。前期臨床研究顯示，賽伐珠單抗在多個瘤種模型中顯示比貝伐珠單抗更強的抑瘤效果。賽伐珠單抗在分子設(shè)計上，采用了更高特異性和親和力的兔抗，可以選擇性地與VEGF相結(jié)合。體外活性測試結(jié)果顯示，注射用BD0801對血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（KDR）磷酸化的抑制能力，以及對人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）細胞增殖和遷移的抑制活性強于貝伐珠單抗。賽伐珠單抗的臨床應(yīng)用劑量約為貝伐珠單抗的1/7，潛在安全性和生產(chǎn)成本上具有明顯的優(yōu)勢。如能順利上市，有望在廣闊的抗血管生成藥物市場占據(jù)一定份額。此外，公司旨在與自身管線聯(lián)動，鞏固腫瘤領(lǐng)域的市場，目前賽伐珠單抗聯(lián)合恩沃利單抗針對晚期實體瘤的研究處于II期臨床。5.SIM417：3CL靶點新冠口服藥，成為最快上市產(chǎn)品SIM417藥物是公司與上海藥物研究所合作的抗SARS-CoV-2新冠小分子口服藥物，主要靶向?qū)π鹿诓《镜膹?fù)制增殖起關(guān)鍵作用的3CL蛋白酶（

3-chymotrypsin-likeprotease，3CLpro），2022年6月1日完成Ⅰ期臨床研究，并于2022年12月19日宣布，其成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組，2023年1月16日新藥上市申請（NDA）獲NMPA以藥品特別審批程序受理，并于2023年1月29日附條件獲批上市，成為國內(nèi)首個上市的3CL新冠特效藥物。先聲藥業(yè)的SIM417與輝瑞

Paxlovid靶點一致，同為3CL新冠口服藥物，是國內(nèi)第一款獲批臨床的針對新冠病毒開發(fā)的口服3CL抑制劑。Paxlovid的真實世界研究讓3CL藥物在真實世界中的良好療效和安全性得到全方位驗證，也極大增加了先聲在SIM417上取得臨床研發(fā)和商業(yè)化成功的概率和信心。5.1.SIM417研發(fā)進展迅速，布局新冠治療與密接預(yù)防雙賽道Ⅱ/Ⅲ期臨床研究：SIM0417于中國獲得2項藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，分別用于新冠病毒感染人群,以及新冠檢測陽性感染者密接人群的暴露后預(yù)防治療。SIM0417針對新冠病毒感染人群的II期臨床研究已于2022年6月13日在上海完成首例患者給藥，并于2022年12月19日宣布，其成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究完成全部1208例患者入組。詳細數(shù)據(jù)未來預(yù)計在學(xué)術(shù)期刊或會議上予以公布。加快癥狀恢復(fù)，縮短病程：在1208例有癥狀的輕中度COVID-19成年患者中，相較安慰劑，先諾欣?顯著縮短11種目標(biāo)COVID-19癥狀首次達到持續(xù)恢復(fù)時間約1.5天，其中重癥高風(fēng)險亞組人群顯著縮短約2.4天，同時臨床數(shù)據(jù)提示盡早使用先諾欣?療效更優(yōu)。顯著的抗病毒效果：先諾欣?組病毒載量呈現(xiàn)快速、大幅的下降；用藥后第5天，病毒載量對比安慰劑最大下降超96%。核酸轉(zhuǎn)陰時間縮短：先諾欣?組核酸轉(zhuǎn)陰時間較安慰劑組縮短約2.2天。密接暴露后預(yù)防研究：2022年5月13日，SIM0417獲批臨床，擬開展曾暴露于新冠檢測陽性感染者的密接人群的暴露后預(yù)防治療，成為國內(nèi)首個新冠密接預(yù)防研究。如能順利研究成功，社會經(jīng)濟效應(yīng)將十分明顯：一是可以大幅度減輕針對密接人群管理的工作壓力，將酒店隔離方式改為居家隔離；二是可以大幅度減輕對密接人群管理所產(chǎn)生的經(jīng)濟壓力，包括酒店、轉(zhuǎn)運、醫(yī)護、停工停產(chǎn)等。輝瑞

Paxlovid開展的暴露后預(yù)防研究以失敗告終：2022年4月，輝瑞對外公布其口服新冠藥Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）研究情況，該研究共納入了2957名新冠抗原檢測為陰性的成人，在96小時內(nèi)接觸過一個有癥狀且抗原檢測為陽性的個體。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在接受Paxlovid后5天和10天的成年人中，預(yù)防感染的風(fēng)險分別降低了32%和37%，但未達到統(tǒng)計終點。失敗原因或在于：輝瑞Paxlovid研究的入組標(biāo)準(zhǔn)為密接96小時內(nèi)納入，病毒載量處于下降區(qū)間，影響了最終的試驗效果。區(qū)別于輝瑞，SIM0417的臨床設(shè)計方案計劃入組密接48小時內(nèi)的受試者，提前縮短病毒載量下降時間，從而達到遏制病毒進一步傳播的效果。這得益于中國疫情防控措施的高效性，使48小時內(nèi)的密接者可以很快被發(fā)現(xiàn)。5.2.SIM417獲批上市，成為國內(nèi)3CL靶點首個上市產(chǎn)品目前，全球已上市&EUA新冠小分子藥物共有6款：SIM417、VV116、巴瑞替尼

（JAK）、瑞德西韋（RdRp）、Molnupiravir（RdRp）、Paxlovid（3CL）、阿茲夫定，其中Molnupiravir（RdRp）、Paxlovid（3CL）、阿茲夫定、SIM417（3CL）、VV116已在國內(nèi)獲批上市。國產(chǎn)新冠小分子藥物研發(fā)進入沖刺階段，靶點多以RdRp和3CL為主，多家藥企完成Ⅲ期臨床實驗的患者入組，其中君實生物近期披露VV116多項Ⅲ期，并于2023年1月29日獲批上市，此外靶向3CL的眾生藥業(yè)和前沿生物的產(chǎn)品也進入臨床新階段，但是進度落后于先聲藥業(yè)

SIM417。3CL靶點新冠特效藥的研發(fā)進展。輝瑞

Paxlovid和野鹽義S-217622在國外市場進度領(lǐng)先，國內(nèi)市場也有多家藥企積極推進3CL靶點相關(guān)項目。先聲藥業(yè)

SIM417的II期臨床研究于2022年12月19日完成全部1208例患者入組，2023年1月16日新藥上市申請（NDA）獲NMPA以藥品特別審批程序受理，于2023年1月29日附條件批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首個上市的3CL新冠特效藥。先聲藥業(yè)已經(jīng)開始計劃擴大新冠原料藥的產(chǎn)能，對獲批上市后商業(yè)化潛力充滿信心。近日在官網(wǎng)發(fā)布的關(guān)于“新冠口服藥擴建項目環(huán)境影響評價公眾參與第一次公示”中提及，公司在南京市江北新區(qū)生物醫(yī)藥谷華康路99號現(xiàn)有廠區(qū)，利用原生產(chǎn)線、廠房設(shè)施、公輔工程、改造部分制劑生產(chǎn)設(shè)施、環(huán)保設(shè)施，進行新冠原料藥及制劑生產(chǎn)。項目總投資1200萬元，項目建成后，預(yù)計生產(chǎn)規(guī)模為新冠原料藥200公斤/年(原料藥自產(chǎn)自用)，新冠口服藥3.2億片/年。5.2.1.新冠特效藥市場空間預(yù)測新冠特效藥市場空間預(yù)測：（1）首年即2023年市場空間預(yù)測約560~800億：人民群眾的自我保護和預(yù)防重癥的意識較強，我們認為新冠藥物上市的首年，互聯(lián)網(wǎng)或者藥店平臺可能存在大量囤藥現(xiàn)象，假設(shè)20%~30%的人進行囤藥或用藥，平均每人一個療程，預(yù)計全國首年囤藥/用藥約2.8~4.2億療程。2023年1月阿茲夫定公布醫(yī)保談判價格為175元/療程，考慮到新冠特效藥的創(chuàng)新性和臨床價值，我們假設(shè)特效藥價格為200元/療程，預(yù)測首年的新冠特效藥市場空間為560~840億；（2）未來感染率趨于穩(wěn)定，市場空間預(yù)測每年約70~210億：首年之后每年藥物的消耗根據(jù)有癥狀感染患者的數(shù)量趨于穩(wěn)定，假設(shè)全國人民已完全感染，假設(shè)每年的重復(fù)感染人次約為10~20%，預(yù)測每年約1~3億人次感染，感染人群中約70%有癥狀，其中約50%選擇吃特效藥，預(yù)計存在約0.35~1.05億人的用藥需求，預(yù)測每年存在約70~210億的市場空間。先聲藥業(yè)新冠特效藥銷售預(yù)測：我們預(yù)計國產(chǎn)特效藥的市場占比為先聲約20%、君實約20%、眾生約20%、輝瑞等進口藥約10%、感冒藥及中藥約20%、10%其他產(chǎn)品。預(yù)測先聲