單基因遺傳病一概論單基因病是指由于單個基因的突變而引起的遺傳病，又叫孟德爾遺傳病。到目前為止約有3000個左右單基因病的致病基因已被鑒定，占整個基因組的6％左右。家政基因（housekeepinggene） 人類基因組中大約2-2.5萬個基因，其中有一半左右的基因在所有的組織和細胞中都表達。它們對維持細胞的基本結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用。家政基因所表達的mRNA占細胞mRNA總量的90％。專業(yè)基因(specialtygene) 人類基因組中只在某種或少數(shù)幾種細胞中表達。專業(yè)基因編碼的mRNA約占細胞總量的10％。這些基因一旦發(fā)生改變？？？突變堿基替換堿基的插入和缺失動態(tài)突變基因突變的原因多種多樣：DNA復制錯誤造成堿基的替換、插入或缺失等自發(fā)突變外界因素如某些化學物質(zhì)［誘變劑］、紫外線、電離輻射等也可能誘導基因突變的發(fā)生DNA損傷或突變的修復機制基因突變改變了蛋白質(zhì)（酶）的結(jié)構(gòu)與功能，可能使生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝過程和生理功能等特征發(fā)生改變，嚴重的突變則影響生物體的生活力或?qū)е律飩€體的死亡。二、主要遺傳方式常染色體遺傳性染色體遺傳男性性染色體是不成對的，就性染色體來說，男性均為半合子（hemizygote)。顯性遺傳雜和狀態(tài)下即可致病隱形遺傳純和狀態(tài)下才致病性染色體連鎖的隱形遺傳病男性單個突變即可致病。常染色體遺傳(autosomalinheritance)顯性遺傳(短指癥)隱性遺傳(白化病）X伴性遺傳(X-linkedinheritance)顯性遺傳（抗維生素D佝僂?。╇[性遺傳（血友病，Duchen型肌營養(yǎng)不良)Y伴性遺傳(Y-linkedinheritance)(外耳道多毛癥）線粒體遺傳(mitochondrialinheritance)系譜（pedigree）/系譜圖：指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解系譜分析(pedigreeanalysis)第一節(jié)單基因病的遺傳方式

一常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病舉例－－短指癥常染色體完全顯性遺傳的特征1、由于致病基因位于常染色體上，它的遺傳與性別無關(guān)，男女均有相同的概率獲得致病基因，故男女患病的機會均等。2、致病基因在雜合狀態(tài)下，即可致病。3、患者的雙親中，有一個患者，患者的同胞中，有1/2的可能性為患者。4、無病患的個體的后代不會患此病。5、在系譜中，疾病連續(xù)相傳，無間斷現(xiàn)象。6、相當一部分散在病例起因于新產(chǎn)生的突變，疾病的適合度(fitness)越低來源于新突變的比例越高。

一些常見的常染色體顯性遺傳病舉例：常見的染色體顯性遺傳病疾病頻率(‰)遺傳性結(jié)腸癌 5遺傳性乳腺癌 5耳硬化癥 3家族性高膽固醇血癥 2Vonwillebrand病 1.0成人多囊腎 1.0多發(fā)性外生骨疣 0.5Hautington病 0.5神經(jīng)纖維瘤 0.4肌強直性肌營養(yǎng)不良 0.2先天性球形紅細胞癥 0.2結(jié)節(jié)性硬化 0.1家族性結(jié)腸息肉病 0.1顯性先天性耳聾 0.1二、常染色體隱性遺傳病白化癥I型

粘多糖積累癥I型鐮型紅細胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-珠蛋白生成障礙性貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥丙酮酸激酶缺乏癥尿黑酸尿癥半乳糖血癥家族性非溶血性黃疸

肝豆狀核變性常見的常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病舉例－苯丙酮尿癥臨床癥狀智能低下、行為異常、排鼠味尿和癲癇發(fā)作MFAaXAaAAAaAaaa

1/41/41/41/41/32/3常染色體隱性遺傳特征1由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等。2致病基因只有在純合狀態(tài)下才會致病

3患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，出生患兒的幾率是1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者。4近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。5系譜中患者的分布散在的，通?？床坏竭B續(xù)遺傳現(xiàn)象，有時系譜中甚至只有先癥者一個患者。DJ-1andPINK1FunctionSynergisticallytoProtectMPP+-InducedOxidativeStress

低磷酸鹽血癥（抗維生素D佝僂?。〢lbright遺傳性骨營養(yǎng)不良（假狀旁腺功能減退）口面指綜合征I型高氨血癥I型（鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏）局部皮膚發(fā)育不全癥色素失調(diào)癥常見的X伴性顯性遺傳病抗維生素D佝僂病臨床特征：低磷酸鹽血癥導致骨發(fā)育障礙，一歲左右發(fā)病，O形腿，進行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折、骨疼、不能行走、生長發(fā)育緩慢等。女性病情輕于男性。該病基因等位：Xp22.2-22.1，編碼749氨基酸殘基，稱為PHEX。X伴性顯性遺傳病舉例X連鎖顯性遺傳的典型系譜□○□○□○○○□□□□○□□□ⅠⅡⅢⅣ1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕2.患者的雙親中必有一名是該病患者；3.男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；4.女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者；5.系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。X伴性顯性遺傳的遺傳特征四X伴性隱性遺傳病概念：如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，這種基因的遺傳方式稱為X伴性隱性遺傳病（X-linkedrecessiveinheritance,XR)Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD)臨床特征:主要發(fā)生于男孩,4-5歲發(fā)病,肌肉變性,行走較晚,搖擺不定,腰椎過度前凸,自仰臥站立時動作特異,后期患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大,多于20歲前死亡.

DMD基因:是迄今發(fā)現(xiàn)的最大基因之一,約2300kb,至少含70個外顯子,對維持肌細胞膜的結(jié)構(gòu)及腦細胞的記憶有重要的作用.此基因的缺失是DMD發(fā)生的主要原因,其余為重復、點突變。X伴性隱性遺傳病舉例一例DMD的系譜血友病

19世紀出現(xiàn)于英國王室并通過聯(lián)姻波及歐洲各王室的血友病，可算是歷史上最著名的家族性遺傳病例。血友病僅出現(xiàn)于男性，但卻通過女性傳給她們的子女。當時的英國女皇維多利亞就是血友病基因攜帶者，她的九個子女中，三女兒愛麗斯和小女兒比阿特麗斯也是攜帶者。愛麗斯嫁給了德意志帝國黑森大公爵的孫子，并將血友病基因遺傳給了女兒艾琳和亞歷山大。艾琳與德國皇帝的兒子結(jié)婚，又將血友病基因帶到普魯士家族中。亞歷山大嫁給俄國沙皇尼古拉二世，并將血友病遺傳給了自己的沙皇兒子，四個女兒也成了可能的攜帶者。比阿特麗斯的一個孫女也是攜帶者，嫁給西班牙國王阿方索八世，結(jié)果造成血友病基因在西班牙王族的流傳。1.人群中男性患者遠比女性患者多，系譜中往往只有男性患者；2.雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；4.如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。X伴性隱性遺傳的遺傳特征五Y連鎖遺傳病

外耳道多毛癥的系譜概念：如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體，那么這種性狀（基因）的傳遞方式稱為Y伴性遺傳（Y-linkedinheritance）。父－子傳遞。舉例：外耳道多毛癥小結(jié)：對于典型的單基因遺傳?。喝绻浅Ｈ旧w遺傳病，男女沒有差別如果是伴性遺傳病，男女有差別。如果是顯性遺傳病，則代代相傳。隱性遺傳病則隔代遺傳。圖示為一種單基因遺傳病請回答：該疾病為何種遺傳方式？請寫出I1，I2，II1，II4的基因型第二節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個問題一、表現(xiàn)度(expressivity)概念：是基因決定的某一性狀或疾病在個體中的表現(xiàn)程度。斑點狗斑點的表現(xiàn)不一致

每一只狗都有斑點決定基因，由于不同代斑點狗其它基因不同，導致其斑點表現(xiàn)不一致

概念：某一顯性基因在雜合狀態(tài)下或某一隱性基因在純合狀態(tài)下，所產(chǎn)生一定表型的頻率，以百分比表示。相應表現(xiàn)型個體（多指）×100%基因型個體（Aa）外顯率100%為完全外顯低于100%為不完全外顯二、外顯率（penetrance）三、擬表型(phenocopy)概念：由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。

舉例：由于藥物（鏈霉素等）引起的聾啞相對于常染色體隱性遺傳的先天性聾啞特點：不能遺傳給后代麥克杰克遜

概念：同一個基因的突變可引起不同的疾病

舉例：connexin31基因

四、基因的多效性（pleiotropy）Connexin31基因Connexin不同部位突變可導致：顯性神經(jīng)性耳聾顯性紅皮膚角化病隱性紅皮膚角化病隱性神經(jīng)性耳聾顯性神經(jīng)性耳聾-周圍神經(jīng)病概念：一種性狀可以由多個不同的基因控制

舉例：半乳糖血癥基因智能發(fā)育不全苯丙酮尿癥基因黑朦性癡呆基因早老性癡呆PS-1,PS-2,APP五、遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity)概念：位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。舉例：禿頂原發(fā)性血色素病

六、從性遺傳（sex-influencedinheritance）概念：常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。舉例：女性的子宮陰道積水癥男性的前列腺癌七、限性遺傳（sex-limitedinheritance）

概念：雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達或雖表達但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。舉例：Huntington舞蹈癥八、延遲顯性（delayeddominanace）

概念:也稱半顯性遺傳(semidominance），是指雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。舉例：PTC嘗味能力TT1/750,000-1/3,000,000Tt1/50,000tt>1/24,000九、不完全顯性遺傳（incompletedominance)

概念：指雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)相應的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。舉例：多指（趾）癥十、不規(guī)則顯性遺傳（irregulardominance）

概念：一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。舉例：ABO血型、MN血型、組織相容性抗原十一、共顯性遺傳(codominance)IA、IB、i-----復等位基因

復等位基因：在群體中，同一同源染色體上同一位點的兩個以上的基因F1IA、IB、i9號染色體IAiIBiIAiIAIBIBiiiAB型A型B型O型各25%

P

A型

IA

i×IBi

B型共顯性遺傳舉例第三節(jié)非典型的遺傳方式（一）基因組印跡（genomicimprinting)不同親本來源的的某些染色體特異位置上的同源基因在子代中差異表達的現(xiàn)象稱為基因組印跡。PWS：小兒科疾患，肥胖、過食習慣、身材矮小、肌張力低、性腺發(fā)育不全、小手腳伴智力低下。約70%的病患帶有從父親傳遞而來的帶有15q11-q13缺失的15號染色體。AS：異常的面部特征、身材矮小、語言和運動障礙、多動、伸舌、面帶笑容并不適宜地大笑伴嚴重智力低下。和PWS相反，70%的AS病患帶有一條從母親遺傳而來的帶有15q11-q13缺失的15號染色體。（二）單親二體型（uniparentaldisomy)一個個體的兩條同源染色體來源于同一親本，而缺乏另一親本來源的同源染色體，這個個體被稱為單親二體型。同二體型（isodisomy)異二體型（heterodisomy)（三）嵌和體（mosaicism）來源于同一合子但具有兩種或兩種以上的在遺傳構(gòu)成上有差異的細胞系的個體，稱為嵌和體。體細胞嵌和體生殖細胞嵌和體（四）線粒體基因突變的母性遺傳（maternalinheritanceofmitochondrialmutations)線粒體是通過卵子，而非精子遺傳的，因而表現(xiàn)為母性遺傳。母性線粒體在向子代傳遞過程中是隨機分配到兩個子細胞中。（五）三聯(lián)體重復病(tripletrepeatdiseases)

到目前為止共發(fā)現(xiàn)14種神經(jīng)退行性變疾病和相關(guān)基因內(nèi)的三聯(lián)體重復的擴增相關(guān)，故這類疾病又稱為三聯(lián)體重復病

動態(tài)突變指DNA中的堿基重復序列拷貝數(shù)發(fā)生改變而導致的突變。重復序列拷貝數(shù)通常有一定的范圍,超過這個范圍,基因?qū)⒆兊貌环€(wěn)定,就可表現(xiàn)出病癥或在染色體上出現(xiàn)脆性位點

圖7-2人類的三聯(lián)體重復病。