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DiscoveryStudio3.0中基于藥效團的藥物設(shè)計方法和應(yīng)用講義-2023年3月21日zi

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DS3.0中基于藥效團模型單擊此處編輯母版文本樣式其次級的藥物設(shè)計工具

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主要內(nèi)容藥效團模型概述基于配體藥效團模型

DS3.0新增模塊：基于復(fù)合物構(gòu)建(驗證)藥效團模型算法介紹

操作演示結(jié)果及報告分析

探討

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藥效團模型概述

并不是代表某個分子或某個具體官能團代表一組化合物與同一受體一些重要的相互作用可以認為是大量活性化合物的共同特征

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藥效團模型概述藥效特征元素(ChemicalFeatures)每個化學(xué)功能用不同顏色的球表示位置和方向(Locationandorientation)以絕對坐標(biāo)定義，因此可區(qū)分對映體

距離和位置許可偏差(tolerance)球的大小代表位置確切度排除體積(Excludevolume)空間約束形式，可區(qū)分活性和非活性分子結(jié)構(gòu)區(qū)別或限制配體和受體間產(chǎn)生不利碰撞區(qū)域

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模型的驗證是關(guān)鍵步驟16compounds(trainingset)

實例分析一

構(gòu)建

驗證

160677comp.

篩選對接36compounds

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實例分析一驗證方法一：測試集驗證(Testset)gpLigandPharmacophoreMappinggpSearch3DDatabaseFxr.aimrnMI~nrilfC'clirfN'l'(Ci0rltl.lVthll;nf10IC'U~,-.rmokYIIIC';C.;,mpouuclna.If11'l,dUt!b1().40.l~.liO:I

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實例分析一驗證方法二：建立decoyset進行庫篩能力評價8P8PNo

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實例分析一驗證方法三：隨機驗證(Fischer)RP145

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FischerValidation

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實例分析二Elaborateligand-basedpharmacophoreexplorationandQ.SARanalysisguidethesynthesisofnovelpyridinium-basedpotentp-secretaseinhibitoryleadsBioorgan1cMediCinalChem1srry18(2023)3088-3115

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驗證方法四：分子對接11UUJZ

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實例分析二

驗證方法五：QSAR模型

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基于配體藥效團模型

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基于配體藥效團模型

Ligand-based

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HipHopandHypoGen

HipHopNumberofcompoundsActivesActivitydataTypeofmodelDifferencesinmodelsNumberofhypotheses2-32allactivenodatarequiredfeature-basedstructurallydiverseuserdefined

HypoGenmorethan10activesandinactivesactivityvaluesrequiredpredictivemodelwiderangeofactivitymaximumof10best

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DS3.0保存經(jīng)典功能

Create

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HipHop結(jié)果分析Cl

IFeatures

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HipHop結(jié)果分析新增模型驗證方法：LigandProfiler

需要decoyset,圖中橫坐標(biāo)為所得藥效團模型，縱坐標(biāo)為命中分子

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HypoGen結(jié)果分析利用△Cost值判斷模型置信度Nullcost–costofahypothesisforwhichweassumethereisnostructuredata–highestcost-upperboundfortheexperiment

Fixedcost–costofaperfecthypothesiswithno(minimum)deviationbetweenpredictedandexperimentalactivities–lowestcost-lowerboundfortheexperiment

Totalcost=errorcost+weightcost+configurationcost

△Cost=Nullcost—Totalcost

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HypoGen結(jié)果分析利用△Cost值判斷模型置信度

–ifΔcost609

0%statisticalsignificance–ifΔcost~30-4070-80%statisticalsignificance–ifΔcost2040-50%statisticalsignificance

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HypoGen結(jié)果分析原有報告：文本顯示，并需要手動計算每個模型的Δcost值1:5130QSARPharmacophoreieneo'ation.

DInput61Output

DReport

~mapplng.s.txtmols.spstOutput.logReport.htmserm_ligands.logserm_ligands_ot.ct-roserm_IIQands_o1.sdserm_ligands_02.cl-roserm_ligands_02.sdsermjiQands_03.cl-rosermjigands_03.sdsermjlgands_04.ct-rosermjigands_04.sdserm_ligands_OS.chmsermjlgands_os.sdsermjigands_06.clvnsermjlgands_06.sdsermjlgands_07.ct-roserm_ligands_07.sdserm_ligands_os.ct-ro

summaryofparameters:HyposReportedSpacing300MnPointsi4r~insubsetPointssuperpositionErrorMisses1F