胰島素抵抗及藥物治療

精選課件糖尿病的癥狀多尿多飲皮膚搔癢體重減輕多食疲乏精選課件

定義糖尿病(Diabetesmellitus)一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的臨床綜合征以胰島素分泌和胰島素作用缺陷或兩者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質等代謝紊亂以高血糖為主要臨床特征急性高血糖易引起酮癥酸中毒或高滲性昏迷長期慢性高血糖可引起多器官損害、功能失調，尤其是眼、腎、神經、心臟和血管精選課件2型糖尿病的高危人群缺乏運動肥胖遺傳

生產過重嬰兒的母親老年精選課件糖尿病的危害急性并發(fā)癥： 主要由于血糖過高或其它代謝紊亂所致，包括酮癥酸中毒等。慢性并發(fā)癥： -各種感染 -血管病變微血管病變大血管病變精選課件2型糖尿病與嚴重的微血管和

大血管并發(fā)癥相關聯(lián)視網(wǎng)膜病,青光眼或白內障腎病神經病變微血管病變大血管病變腦血管疾病冠狀動脈疾病外周血管疾病WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation,1999.DiabetesCare2001;24(Suppl1):S5–S20.慢性并發(fā)癥的危害2型糖尿病患者與正常人群各類嚴重疾病的患病率比較

心腦血管疾病失明尿毒癥截肢3倍

25倍

17倍

5-7倍

精選課件

糖尿病的慢性并發(fā)癥

是對糖尿病患者的生命和生活質量的最大威脅！精選課件糖尿病前期——糖調節(jié)受損（IGR）

精選課件糖調節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受損(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨或合并存在精選課件IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標準

（靜脈血漿糖值）7.8-<11.1<6.1IGT<7.86.1-<7.0IFG≥11.1≥7.0糖尿病7.8-<11.16.1-<7.0IFG+IGTIGR<7.8<6.1正常2小時血漿糖(mmol/l)空腹血漿糖(mmol/l)精選課件糖尿病診斷標準

兒童的糖尿病診斷標準與成人一致3.口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)2.空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或精選課件診斷標準的解釋糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值空腹指至少8小時內無任何熱量攝入任意時間指一日內任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量OGTT是指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水內口服(如用1分子結晶水葡萄糖，則為82.5克)精選課件IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l負荷后2小時血糖mmol/l糖調節(jié)受損

（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)精選課件第二相第一相（急性）基礎時間正常胰島素分泌曲線精選課件正常人的胰島素分泌特點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時間精選課件CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)2型糖尿病的病理生理學:

餐時胰島素分泌不足nmol/L精選課件血糖評價指標空腹血糖 FPG餐后血糖 PPG糖基化血紅蛋白 HbA1c精選課件血糖控制目標（亞太地區(qū)2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)

空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5

理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3

睡前：<6.76.1–8.3<6.1或>10.0<6.0<7.0>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常目標調整治療方案精選課件胰島素抵抗和-細胞功能減退造成了2型糖尿病胰島素抵抗(機體對胰島素的反應減退)2型糖尿病(高血糖)-細胞功能減退(機體胰島素生成不足)過早死亡,

主要由心血管疾病引起精選課件胰島素抵抗肝糖生成內源性胰島素餐后血糖空腹血糖內源性胰島素IGT

4—7年“診斷糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000顯性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管大血管精選課件2型糖尿病的發(fā)展

2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性胰島素分泌大血管疾病

30%50-100%50%

50%70-100%40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156精選課件總之，胰島素抵抗可發(fā)生在非常早階段，并貫穿疾病整個過程。精選課件什么是胰島素抵抗?胰島素抵抗指的是機體對胰島素的生物反應減退1胰島素抵抗是大多數(shù)2型糖尿病患者的主要病因2胰島素抵抗

減慢了

脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取速度但

增加了

肝臟的葡萄糖釋放和脂肪組織的游離脂肪酸釋放

1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–231精選課件如何測胰島素抵抗鉗夾試驗HOMA-IR精選課件Euglycemic-HyperglycemicClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)PlasmaInsulin(μU/mL)0306090120Glucoseinfusionrate(Mg/kg/min)Insulinaction=steadystateglucoseinfusionrate精選課件HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinAction

HOMAIR

insulin(U/ml)xglucose(mmol/L)Insulinresistance=------------------------------------------------- 22.5

精選課件磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺肌肉肝臟胰島素傳統(tǒng)的治療方法

不能直接針對胰島素抵抗二甲雙胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收精選課件目前治療不能維持血糖的長期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.傳統(tǒng)治療強化治療高于正常基線6.2%觀察年份0 3 6 9 121598760HbA1c(%)精選課件大量研究表明，大約92%2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗任何形式的治療均只能使之部分逆轉胰島素抵抗可出現(xiàn)于2型糖尿病的早期胰島素抵抗可以作為2型糖尿病的預測因子胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關鍵精選課件文迪雅全新的胰島素增敏劑精選課件文迪雅:馬來酸羅格列酮中國糖尿病治療領域第一個國家級一類新藥2000年4月獲得國家專利局批準的化合物及合成方法兩項專利,保護期均為20年精選課件文迪雅作用機理示意圖在非糖尿病患者，胰島素與受體的結合可以使葡萄糖轉運至細胞內存在胰島素抵抗時，由于GLUT-4（葡萄糖轉運子）數(shù)量的減少，細胞對葡萄糖攝取減少水平降低文迪雅在細胞核中結合并激活PPARγ受體，增強了胰島素在細胞內的信號傳導，使GLUT-4的數(shù)量增加導致葡萄糖攝取增加，循環(huán)中的血糖和胰島素精選課件00.050.10.150.20.250.30.350.4較基值的平均變化(umol葡萄糖/分鐘/kgFFM/mU/L)安慰劑n=17RSG4mgbdn=14誤差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰島素敏感性(正常血糖鉗夾)治療:16周CareyD.DiabResClinPract2000;50(suppl1):P311精選課件文迪雅增加胰島素敏感性

-HOMA分析PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.-10-5051015202530胰島素敏感性的變化(%)25%-8%文迪雅8mg/天安慰劑精選課件文迪雅單藥治療精選課件精選課件-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***與安慰劑相比HbA1c的平均變化-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001與安慰劑相比*文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天文迪雅單獨治療可顯著降低

空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c與安慰劑相比FPG的平均變化(mg/dl)精選課件Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114–A115.文迪雅長期持續(xù)控制血糖水平

的效果優(yōu)于格列本脲治療周數(shù)格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅8mg/天*P=0.033精選課件Cranmeretal.Diabetologia1999,inpress文迪雅改善肥胖和

非肥胖患者的血糖控制>27kg/m2<27kg/m2安慰劑FPG的平均變化(mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天精選課件加用文迪雅患者的血糖控制明顯優(yōu)于磺酰脲類或二甲雙胍單藥治療精選課件文迪雅與二甲雙胍合用可改善

血糖控制-HbA1C

-0.50.00.51.0N=33926周*-1.0HbA1C(%)平均變化-1.5-0.560.45-0.78二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+文迪雅4mg/天二甲雙胍+文迪雅8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dailyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1):A100(Abstract0431)*同二甲雙胍+安慰劑組比P<0.0001*精選課件文迪雅與磺酰脲類合用可改善血糖控制-HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbA1C(%)同基礎值相比的變化(%)-2-1.4-0.4-1.9磺脲類+安慰劑磺脲類+文迪雅4mg/天磺脲類+文迪雅8mg/天P=0.0021P<0.0001P<0.0001Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000精選課件文迪雅長期控制血糖全新的作用機理，直接降低胰島素抵抗，改善β細胞功能文迪雅單藥治療提供長期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明顯優(yōu)于磺酰脲類或二甲雙胍單藥治療精選課件RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232.胰島素+安慰劑(HbA1c

基線8.9%;n=103)胰島素+文迪雅4mg/天(HbA1c

基線9.1%;n=106)胰島素+文迪雅8mg/天(HbA1c

基線9.0%;n=103)與對照比較與基線水平比較誤差線=SE–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0HbA1c與基線水平的變化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0胰島素組HbA1c與基線水平的變化(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5文迪雅/胰島素聯(lián)合應用對HbA1c的控制精選課件文迪雅

減少并發(fā)癥的危險因素

并具有延緩糖尿病進程的潛力

精選課件BalkauB&Eschw?geE.Diabetes,ObesityandMetabolism1999;1(Supplement1):S23–S31.正常男性2型糖尿病男性患者死于冠心病相對危險性2型糖尿病男性患者心血管疾病

死亡危險性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn=10,086Parisstudyn=6,908Helsinkistudyn=655精選課件心臟疾病神經病變腎臟疾病眼疾患AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病并發(fā)癥的治療花費01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百萬(美元)美國1997:1000億美元占醫(yī)療花費10%精選課件HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998診斷后的年數(shù)?-Cell

功能(%)UKPDS中患者的?-細胞功能變化-12-10-8-6-4-20246020406080100精選課件胰島素抵抗可促使b-

細胞功能進行性下降b-細胞功能紊亂

高血糖(“葡萄糖毒性”)胰島素抵抗

FFA和

TG(“脂毒性”)精選課件文迪雅減少人類2型糖尿病中的

游離脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治療周數(shù)024681216263852平均游離脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham精選課件文迪雅1年單藥治療與SU對比:內源胰島素水平的變化JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內源胰島素和胰島素原(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation精選課件傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素體重與脂肪分布血脂血壓內皮功能與微量蛋白尿精選課件文迪雅使內臟脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50內臟脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.患者接受治療4個月MET2g/天(n=12)文迪雅8mg/天

(n=11)精選課件HDL預測心血管危險性退伍軍人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡

31%甘油三酯對結局沒有預測價值AdaptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.n=45HDL基線=46.6mg/dl文迪雅治療后的患者8mg/天治療時間(周)平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860誤差線=SE20%文迪雅對HDL的長期影響GlaxoSmithKline.Dataonfile.精選課件AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收縮壓舒張壓與GLY相比，24小時動態(tài)血壓的變化(mmHg)–3–2–101234文迪雅(8mg/天)n=63GLY(平均10.5mg/天)

n=665n=203；52周*P<0.05與GLY相比**誤差線=SD文迪雅：

治療2型糖尿病超過52周對血壓的影響精選課件UKPDS6.DiabetesRes1990;13:1–11.MogensenC.Diabetologia1999;42:263–285.WestonW.Diabetes2001;50(Suppl2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意義白蛋白尿和微量蛋白尿是腎病的表現(xiàn)，是心血管疾病的重要預測因素微量蛋白尿與心血管疾病危險增加和死亡增加密切相關微量蛋白尿和內皮功能障礙相關精選課件文迪雅對尿白蛋白/肌酐比值的影響格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)誤差線=95%CI治療52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].所有患者

(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均變化(%)ACR52周時的平均變化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基線微量蛋白尿的患者(n=30)總結：

文迪雅有效改善代謝綜合征降低胰島素抵抗持續(xù)、有效控制血糖降低血壓改善脂質代謝異常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂質分布降低微量蛋白尿精選課件非傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素PAI-1的增加與心血管疾病相關急性心?；颊逷AI-1活性增加凝血因子的增加與代謝綜合征相關2型糖尿病血小板聚集和粘附增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.精選課件PAI-1增加預測心血管疾病的危險性Th?gersenAM,etal.Circulation1998;98:2241–2247.PAI-1(范圍e,g/L)心梗的相對危險度(與PAI-15.8g/l相比)403215.85.9–7.98.0–13.513.6n=234P=0.002t檢驗精選課件2型糖尿病PAI-1增加AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.誤差線=SEn=1,551*P<0.001所有對比PAI-1抗原(ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量異常2型糖尿病***文迪雅對PAI-1的效果AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均變化(%)SU+安慰劑SU+文迪雅8mg/天PAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006與安慰劑相比*誤差線=95%CIKullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反應蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危險因素預測未來的心肌梗死預測不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結局預測2型糖尿病進展的危險因素CRP較LDL預測心血管疾病事件的危險的預測能力更強精選課件安慰劑n=95文迪雅8mg/天n=134文迪雅4mg/天n=124治療26周C-反應蛋白–60基線水平的平均變化(%)0–10–20–30–40–50誤差線=95%CI*P<0.05與所有基線和安慰劑比較文迪雅對2型糖尿病C反應蛋白的影響AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.精選課件動脈粥樣硬化的其他危險因素反應性活化氧簇(ROS)：氧化“生物學大分子”的分子，導致氧化應激預示內皮功能障礙與動脈粥樣硬化單核細胞化學誘導物蛋白-1(MCP-1)：對單核細胞特異的化學誘導物早期動脈粥樣硬化的關鍵因素刺激氧化型LDL的產生基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)：斑塊脆性的標志，破裂危險增加纖維帽結構變弱，膠原崩潰精選課件MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.文迪雅參與降低動脈粥樣硬化過程中

的相關因素n=11*P<0.05與基線比較文迪雅4mg/天治療6周–40–30–20–100基線水平的變化(%)生成活性氧簇(ROS)MCP-1CRP***精選課件文迪雅降低MMP-9誤差線=95%CIHaffnerS.Circulation2002;106:679–684.*P<0.05與安慰劑比較安慰劑n=88文迪雅4mg/天or8mg/天n=24826周基線水平的變化(%)–24–20–16–12–8–404812*精選課件AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.0204060801003H-合成胸腺嘧啶脫氧核苷(%bFGF-刺激)bFGF0.11510文迪雅(μmol/L)*???n=4*P<0.05單獨與bFGF相比?P<0.001單獨與bFGF相比bFGF=基本成纖維因子文迪雅對人類冠脈平滑肌細胞

增殖的作用精選課件1HaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.