膠原蛋白市場分析第一節(jié)行業(yè)概述一、膠原蛋白定義膠原蛋白廣泛存在于動物的皮、骨、腱、膜等結(jié)締組織中，目前膠原蛋白原料來源主要包括陸源性畜禽(豬、牛居多)皮骨、淡水魚魚皮、魚鱗以及深海魚皮。我國每年在畜禽屠宰中產(chǎn)生大量骨骼，尤以牛骨骼為多，但開發(fā)利用率較低，主要制成骨粉，用做飼料添加劑。成年牛骨的含量比較恒定，占總體重的15%~20%。牛骨骼主要由蛋白質(zhì)和鈣質(zhì)組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成管狀，管內(nèi)充滿骨髓，富含人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)。新鮮牛骨中蛋白質(zhì)含量占11%～~15%，脂肪含量占10%~15%，水份含量占50%~56%，同時還含有多糖、鈣、磷、維生素等多種營養(yǎng)素，蛋門質(zhì)中以膠原蛋自為主，約占總蛋白質(zhì)量的70%~80%,是提取膠原蛋白的首選原料。二、膠原蛋白的自制提取方法目前主流的膠原蛋白提取和制備方法包括動物源提取和基因工程法兩大類。其中動物源提取相對成熟，但存在一定限制。動物源膠原蛋白的提取在過去已有諸多研究，主要通過酸法和酶法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化制備，成本相對更低，但同時具備一定局限性即存在動物源疾病感染風(fēng)險；異體膠原蛋白可能導(dǎo)致免疫排斥或過敏反應(yīng)；產(chǎn)能限制；提取物往往是不同分子量膠原蛋白的混合物，純度難以把控，延伸應(yīng)用受限。以基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組膠原蛋白為目前學(xué)界及業(yè)界研究的重點(diǎn)。重組膠原蛋白是通過基因工程技術(shù)，將人體膠原蛋白基因進(jìn)行特定序列設(shè)計、酶切和拼接、連接載體后轉(zhuǎn)入工程細(xì)胞，通過發(fā)酵表達(dá)生產(chǎn)膠原蛋白。該方法得到的產(chǎn)物具有安全性好、加工性強(qiáng)、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，但技術(shù)難點(diǎn)在于如何實(shí)現(xiàn)菌種、酵種的高密度表達(dá)、保證生物活性以及對重組蛋白的分離純化?，F(xiàn)階段僅有少數(shù)企業(yè)能夠通過基因工程技術(shù)量產(chǎn)，代表企業(yè)有巨子生物（主要生產(chǎn)重組人源I型膠原）和錦波生物（主要生產(chǎn)重組人源III型膠原）。1、動物源提取法動物源膠原蛋白主要通過熱水提取法、酸法提取、堿法提取、酶法提取、復(fù)合法等方式獲得，其中酸法和酶法為主要的產(chǎn)業(yè)化制備方法。（1）、酶解法酶解法是快速獲得高品質(zhì)膠原蛋白的有效途徑。通過特定的酶有選擇性地切斷肽鍵，去除非螺旋區(qū)，則規(guī)則螺旋區(qū)的膠原便可溶解在溶液中，從而得到純度較高、保持完整三螺旋結(jié)構(gòu)的膠原，具有理化性質(zhì)穩(wěn)定、反應(yīng)時間短等優(yōu)點(diǎn)，但仍存在疾病傳染、移植排異反應(yīng)等風(fēng)險。（2）、酸提法酸提法成本低，具備較高經(jīng)濟(jì)價值，為常用提取方式之一。樣品在經(jīng)過前期除脂、除雜蛋白后，將其置于低離子強(qiáng)度的酸性介質(zhì)中，破壞膠原蛋白分子之間的鹽鍵、Schiff堿，再通過鹽析、透析等步驟得到酸溶性膠原蛋白。主要優(yōu)點(diǎn)在于三螺旋結(jié)構(gòu)完整、成纖維性能佳、能保持較好的生物學(xué)特性，且成本較低，但存在免疫原性風(fēng)險較高、純度難以控制、提取時間長、產(chǎn)率較低等問題。（3）、其他方法熱水提法、堿法、鹽法提取方式效果不理想，但可通過多種提取方式復(fù)合使用改善效果。熱水提法在高溫下會導(dǎo)致膠原蛋白失去活性，應(yīng)用價值低；堿提法得到的膠原蛋白分子質(zhì)量較低、含量較少，且水解嚴(yán)重；鹽法提取的膠原蛋白構(gòu)象不穩(wěn)定。但通過將這些提取方式復(fù)合使用，例如酸酶復(fù)合法、酶酶復(fù)合法，可達(dá)到優(yōu)化提取率、縮短提取時間等效果。從動物源來看，目前魚膠原、牛膠原及豬膠原提取工藝較為成熟。常見的動物膠原有魚膠原、禽類膠原、牛膠原、豬膠原、同種異體動物膠原等等。海洋生物膠原蛋白作為新興研究熱點(diǎn)，具有安全性高、易于提取的優(yōu)點(diǎn)，但由于溯源性等問題，多用于食品、化妝品領(lǐng)域，極少作為醫(yī)用膠原使用。哺乳動物中，牛類是最主要的材料來源，牛膠原相容性好、材質(zhì)柔軟，但可能存在瘋牛癥的潛在危機(jī)，國家對牛原料管控嚴(yán)格。豬膠原也是重要來源之一，優(yōu)點(diǎn)是相容性好、穩(wěn)定性高、不易發(fā)生形變、有利于細(xì)胞增殖，缺點(diǎn)是存在口蹄疫疾病危機(jī)。從具體部位來看，牛肌腱、牛骨、豬皮應(yīng)用最為廣泛。動物源膠原的提取主要有4個來源：肌腱組織、皮膚組織、小腸組織、軟骨組織，不同組織可提取不同類型的膠原蛋白。從牛肌腱、牛骨、豬皮中提取的是I型膠原，提取技術(shù)較為成熟，為業(yè)內(nèi)普遍采用的生產(chǎn)技術(shù)。小腸組織所含的膠原成分比較復(fù)雜，I型和III型共同存在，提取難度較大。軟骨組織中主要含有II型膠原，但由于其致密的纖維結(jié)構(gòu)難以提取，在提取過程中需要剔除I型膠原污染，純化步驟復(fù)雜，目前也尚未形成較好的規(guī)模化提取工藝。2、基因工程技術(shù)法基因工程技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)多種人源蛋白的高效體外表達(dá)，有助于人源蛋白的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，此外，通過基因重組、化學(xué)修飾等生物技術(shù)手段可以有效提高各類人源蛋白制品的安全性和有效性?；蚬こ躺a(chǎn)的重組人源膠原蛋白，是將人體膠原蛋白基因進(jìn)行特定序列設(shè)計、酶切和拼接、連接載體后轉(zhuǎn)入工程細(xì)胞，通過發(fā)酵表達(dá)生產(chǎn)的膠原蛋白及其類似物的技術(shù)。重組膠原蛋白的工業(yè)化生產(chǎn)主要采用大腸桿菌、酵母等微生物發(fā)酵。通過基因工程生產(chǎn)重組人源性膠原蛋白主要涉及到大腸桿菌、酵母、昆蟲細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因作物等不同表達(dá)體系，其中，動物細(xì)胞表達(dá)體系成本高昂、周期長，轉(zhuǎn)基因作物提取、純化膠原技術(shù)難度大、成本高、產(chǎn)率極低，故目前可進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)或已商品化的重組膠原蛋白主要采用基于大腸桿菌、酵母等微生物發(fā)酵的技術(shù)。目前國內(nèi)生產(chǎn)和研究重組膠原蛋白廠商包括陜西巨子生物、山西錦波、江山聚源、江蘇創(chuàng)健、暨源生物等。第二節(jié)膠原蛋白行業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈一、膠原蛋白上游產(chǎn)業(yè)膠原蛋白產(chǎn)業(yè)的上游行業(yè)主要是畜牧業(yè)、漁業(yè)等。上游畜牧業(yè)、漁業(yè)產(chǎn)能不斷擴(kuò)大，產(chǎn)品質(zhì)量的不斷提高直接提高了膠原蛋白行業(yè)原材料的供給量和質(zhì)量，為膠原蛋白行業(yè)快速發(fā)展奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。膠原蛋白行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈如下圖所示：圖表1：膠原蛋白行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)二、膠原蛋白下游產(chǎn)業(yè)下游應(yīng)用場景廣泛。包括以膠原蛋白為成分，應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品、食品、保健品、化工、飼料等領(lǐng)域的企業(yè)。1、膠原在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用膠原的三股螺旋結(jié)構(gòu)決定了膠原具有良好的生物力學(xué)性能，膠原的生物來源特性和同類膠原在種屬之間的高相似性決定了膠原具有良好的生物相容性，膠原材料無論是在被吸收前作為形成新組織的骨架，還是被吸收同化進(jìn)入宿主，成為宿主組織的一部分，都與細(xì)胞周圍的基質(zhì)有著良好的相互作用，表現(xiàn)出相互影響的協(xié)調(diào)性，并成為細(xì)胞與組織正常生理功能整體的一部分。（1）、創(chuàng)面敷料膠原能促進(jìn)細(xì)胞生長，將角質(zhì)形成細(xì)胞分別在膠原、明膠和水解膠原蛋白底物上培養(yǎng)時，用顯微鏡觀察培養(yǎng)16小時后的細(xì)胞增殖情況，結(jié)果顯示，膠原具有明顯促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞生長的作用，細(xì)胞密度明顯大于其他樣品。膠原不僅能促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，而且對維持細(xì)胞的分裂機(jī)能也有效果。膠原作為創(chuàng)面敷料具有黏附性好、適于肉芽組織和上皮細(xì)胞形成、減小傷口攣縮和抗原反應(yīng)、止血性能好、具備類似真皮的物理形態(tài)結(jié)構(gòu)和可適度交聯(lián)及被組織吸收等優(yōu)點(diǎn)，可用于燒傷、外力所致的傷口、腿部潰瘍和褥瘡等的治療。（2）、止血材料膠原止血劑在治療細(xì)胞組織器官如肝或脾的創(chuàng)傷止血方面效果更明顯。由于這些組織一般缺乏結(jié)締組織的支持，在出血、滲出、細(xì)胞表面的修復(fù)過程中，十分需要纖維蛋白構(gòu)架維持穩(wěn)定。膠原蛋白海綿和微晶膠原止血劑已成功用于粘牙齦手術(shù)上顎等部位的止血，還可用于血管嫁接、局部肝切除，腦、胰、肝和腎傷口的止血。在應(yīng)用中，膠原蛋白快速止血繃帶能在10至15秒內(nèi)止住動脈流血，在急救中特別有效，而常規(guī)情況下急救止血除向傷口施壓以外沒有更有效的方法，該等功效讓此類產(chǎn)品作為急救材料，在緊急事件或軍事醫(yī)療場景具有良好的應(yīng)用前景。（3）、注射填充材料可溶性膠原溶液用于面部整形美容時須具備一定的可塑性和彈性，在常溫是凝膠狀液體，被注射到體內(nèi)會轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài)的膠體。除了應(yīng)用于矯正各種皮膚缺陷之外，還可用于食管括約肌、聲帶的修復(fù)、牙周疾病方面的治療。（4）、藥物載體早在20世紀(jì)80年代，膠原就被用于抗生素藥物（如慶大霉素）的局部釋放載體，且已實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化。目前，常用的膠原藥物載體系統(tǒng)主要包括眼科用的膠原罩、燒傷和創(chuàng)傷科用的膠原海綿、用于基因釋放的微球以及透皮釋放的控制材料等。2、膠原在皮膚護(hù)理中的應(yīng)用天然膠原具有促進(jìn)組織生長愈合、保水、美白、滋養(yǎng)皮膚等功效，因此天然膠原被廣泛應(yīng)用于護(hù)膚品及美容行業(yè)中。膠原蛋白還能抑制黑色素的產(chǎn)生，達(dá)到美白的功效。皮膚中酪氨酸被含銅的酪氨酸酶催化成多巴，多巴再通過重排或者氧化還原形成黑色素類物質(zhì)。膠原可以通過酪氨酸殘基競爭與酪氨酸酶的活性中心結(jié)合，減少多巴的生成，抑制黑色素的形成?；蛘咄ㄟ^螯合銅離子，使酪氨酸酶失活，減少黑色素的沉積，從而達(dá)到美白的作用。醫(yī)美場景下，醫(yī)用膠原（目前主要是動物源膠原蛋白）注射到凹陷性皮膚缺損后不僅可起支撐填充作用，還能誘導(dǎo)受術(shù)者自身組織重建，逐漸生成的新生組織將與周圍正常皮膚共同協(xié)同實(shí)現(xiàn)局部矯形作用，整形美容外科將膠原蛋白注射于真皮層則可用來消除較深的皺紋皺褶。3、膠原在食品中的應(yīng)用膠原在食品領(lǐng)域中的主要應(yīng)用是人造膠原腸衣，與天然腸衣相似，都具有良好的透氣性和透明度，可食用且有較好口感。人造膠原腸衣還具有厚度均勻、拉伸強(qiáng)度高、穩(wěn)定性強(qiáng)、氨基酸含量高等優(yōu)點(diǎn)，同時在運(yùn)輸過程中節(jié)省空間、節(jié)約成本，與塑料腸衣及纖維素腸衣比較具有明顯的優(yōu)勢，因此人造膠原腸衣在腸衣市場逐漸占據(jù)優(yōu)勢地位。第三節(jié)膠原蛋白的市場規(guī)模膠原蛋白有良好生物相容性，并可促進(jìn)細(xì)胞生長及粘附、協(xié)同修復(fù)創(chuàng)傷，已廣泛應(yīng)用于在皮膚、組織工程、再生醫(yī)學(xué)、醫(yī)療美容等方面，海外市場發(fā)展成熟，國內(nèi)市場有望快速增長。一、全球市場全球膠原蛋白行業(yè)近年來穩(wěn)步發(fā)展，增速高于全球經(jīng)濟(jì)增速。數(shù)據(jù)顯示，2020年全球膠原蛋白市場規(guī)模將達(dá)到158億美元左右，預(yù)計2027年達(dá)到226億美元，2016-2027年年均復(fù)合增長率將達(dá)到5.5%，市場增長態(tài)勢較為良好。2019年全球膠原蛋白市場規(guī)模達(dá)153.56億美元，醫(yī)療健康、食品飲料、護(hù)膚品應(yīng)用領(lǐng)域占比分別為50%/31%/13%（GrandViewReaserch）。圖表2：2016-2027年全球膠原蛋白市場規(guī)模二、中國市場隨著國家政策對醫(yī)療器械行業(yè)的大力支持、居民收入水平的提高和醫(yī)療美容市場的蓬勃發(fā)展，我國膠原蛋白市場快速成長。伴隨著醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)銷售相關(guān)監(jiān)管政策的落地，各地醫(yī)療條件的改善及人均醫(yī)療衛(wèi)生支出的提高，膠原在醫(yī)院各科室和醫(yī)療美容機(jī)構(gòu)及其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會更加廣闊。中國膠原蛋白市場規(guī)模增速顯著高于全球市場增速。2020年中國膠原蛋白的市場規(guī)模增長至10.15億美元，約占全球市場的6.42%；而到2027年，中國膠原蛋白的市場規(guī)模預(yù)計將達(dá)到16億美元，約占全球市場的7%，2016-2027年年平均復(fù)合增長率高于全球的市場增速。圖表3：2016-2020年中國膠原蛋白市場規(guī)模分析醫(yī)療健康領(lǐng)域?qū)⒊蔀槲覈磥砟z原蛋白產(chǎn)業(yè)市場增長的主要驅(qū)動力，2020年醫(yī)療健康領(lǐng)域市場規(guī)模在市場總規(guī)模中的占比為48%。第三節(jié)行業(yè)發(fā)展前景膠原蛋白含有多種氨基酸，包括特有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，羥賴氨酸是人體關(guān)節(jié)軟骨組織必需的物質(zhì)基礎(chǔ)，人體無法合成，需要從食物中補(bǔ)充。在歐美等國家，膠原蛋白已成為人們非常喜愛的大眾化食品。在亞洲，中國和日本自古以來就有食用肉皮凍、魚鱗膏的習(xí)慣，補(bǔ)充膠原蛋白歷史悠久。特別是在日本，膠原蛋白作為常用的食品添加劑，已形成巨大的市場。在國內(nèi)，隨著“健康中國”戰(zhàn)略的提出，居民養(yǎng)生保健意識進(jìn)一步提高，對于含有膠原蛋白成分的保健食品的需求也不斷增加。根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，共計有191種以膠原蛋白為主的保健品，以蛋白粉、片劑、膠囊為主，蛋白飲料相對較少；通過注冊備案的進(jìn)口保健食品共有8種，其中膠囊5種，蛋白飲料3種?；谖覈嫶蟮娜丝诨鶖?shù)和廣闊的食品市場，開發(fā)含有膠原蛋白的食品將是膠原蛋白產(chǎn)業(yè)的一個重要方向，含有膠原蛋白的低脂高蛋白類保健食品也會越來越受到大眾的喜愛。隨著國家把創(chuàng)新提升至國家戰(zhàn)略，把發(fā)展“生物基新材料”作為重要的支持項(xiàng)目，膠原蛋白產(chǎn)業(yè)正吸引著越來越多的參與者，在資本、技術(shù)及市場的共同作用下，該產(chǎn)業(yè)正快速發(fā)展，膠原蛋白也成為繼玻尿酸之后又一運(yùn)用前景極好的生物活性物質(zhì)。在國家層面，膠原蛋白作為一類重要的生物新材料，已被列入國家“十四五”重點(diǎn)計劃和重點(diǎn)專項(xiàng)。在以“內(nèi)循環(huán)為主體，促進(jìn)國際國內(nèi)雙循環(huán)”的經(jīng)濟(jì)大背景下，民族品牌將崛起，膠原蛋白相關(guān)產(chǎn)品在醫(yī)療、保健、護(hù)膚等領(lǐng)域?qū)⒂瓉砭薮蟮陌l(fā)展。第四節(jié)膠原蛋白產(chǎn)業(yè)亟待解決的問題一、規(guī)范膠原蛋白的命名膠原蛋白的原料來源有很多種，包括海洋魚皮、陸生動物皮膚和骨骼等。市面上膠原蛋白產(chǎn)品的平均分子量也千差萬別，從幾千到幾萬不等。這些產(chǎn)品均屬于膠原蛋白范疇，但其應(yīng)用領(lǐng)域不盡相同，未能采用合適的細(xì)分標(biāo)準(zhǔn)來對產(chǎn)品進(jìn)行界定。另外，生產(chǎn)工藝過程中有超過50℃的酶解工藝，產(chǎn)品即屬于“肽類制品”范疇，但膠原蛋白這一概念已經(jīng)被消費(fèi)者和下游企業(yè)所接受和熟悉，不少企業(yè)仍堅持沿用膠原蛋白的名稱。因此，行業(yè)內(nèi)一直沒能形成對膠原蛋白產(chǎn)品的統(tǒng)一定義與界定，亟需制定相關(guān)膠原蛋白產(chǎn)品界定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步區(qū)分“膠原”“膠原蛋白”和“膠原蛋白肽”等名稱，使膠原蛋白產(chǎn)品符合其自身的科學(xué)定義。國家藥監(jiān)局近年來已經(jīng)逐步開展我國膠原蛋白產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化工作。2019年，將重組人膠原蛋白列入醫(yī)療器械新材料監(jiān)督科學(xué)課題的重點(diǎn)內(nèi)容，積極推動相關(guān)質(zhì)量安全評價、審批要求、術(shù)語命名等標(biāo)準(zhǔn)的制定。2021年3月，發(fā)布了《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》，對重組膠原的命名給出了規(guī)范；接著又制定了《重組膠原蛋白醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則》，根據(jù)重組膠原蛋白產(chǎn)品的預(yù)期用途、作用機(jī)制等進(jìn)行有效界定，并鼓勵膠原蛋白新型生物材料研發(fā)創(chuàng)新，推動相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域高質(zhì)量發(fā)展。二、建立中國的膠原標(biāo)準(zhǔn)目前，膠原蛋白含量的檢測方法種類較多，但并沒有特異性的檢測方法?，F(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)中采用凱氏定氮法檢測膠原蛋白總量，實(shí)際生產(chǎn)研究過程中常用分光光度法、雙縮脲法等，但所測定的值僅代表樣品中總蛋白的含量或者肽鍵的含量，不能精確表達(dá)膠原蛋白的含量。羥脯氨酸是膠原蛋白的特異性氨基酸，含量穩(wěn)定，可以通過檢測樣品中羥脯氨酸的含量再乘以膠原蛋白換算系數(shù)，從而得到膠原蛋白的含量，這種方法更為可靠。羥脯氨酸含量一般采用比色法、高效液相色譜法和氨基酸分析法，但測定過程中的影響因素較多，需要嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件。近年來，采用天狼星紅染色法測定膠原蛋白的含量比較準(zhǔn)確方便，但是成本較高。綜上所述，整個行業(yè)對膠原蛋白含量和來源的檢測比較困難，沒有直接測定方法，需要開發(fā)新的檢測方法以及制定完善膠原蛋白檢測標(biāo)準(zhǔn)，這對于提高膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)