主要組織相容性抗原

概述人類MHC/HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容移植物的排斥反應(yīng)TransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailedRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION

*組織相容性抗原/移植抗原：誘發(fā)移植排斥反應(yīng)的抗原。

*主要組織相容性抗原：引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。

*主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。*人類MHC→HLA復(fù)合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;概念

*組織相容性抗原/移植抗原：誘發(fā)移植排斥反應(yīng)的抗原。*主要組織相容性抗原：引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。*主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。*人類MHC→HLA復(fù)合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;概念HLA

復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)239個(gè)基因座位(locus)。按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。(HumanLeukocyteAntigen,HLA)SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.4533extraDRgenesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位6924611028MHC的多態(tài)性多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。多態(tài)性機(jī)制1復(fù)等位基因Variation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,over1,546MHCalleleshavebeenidentifiedababab338520992253DRDPDQClassII486248113ABCNoofpolymorphismsClassIDatafromJuly2002847alleles699allelesExpressionofMHCallelesisco-dominant多態(tài)性機(jī)制2：共顯性遺傳多態(tài)性機(jī)制3：多基因性MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個(gè)體識別，但不利于尋找同種移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境改變，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個(gè)體識別，但不利于尋找同種移植物供者。單元型遺傳和連鎖不平衡單元型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單元型的現(xiàn)象。InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體HLA-I類抗原1．分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）：結(jié)合抗原肽

(2)Ig恒定區(qū)樣結(jié)構(gòu)（a3）：與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．組織分布：分布于所有有核細(xì)胞表面MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchains1.分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)：結(jié)合抗原肽

(2)Ig恒定區(qū)樣結(jié)構(gòu)(a2/b2)：與CD4結(jié)合

(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.組織分布:

專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞HLAII類抗原

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物→以MHC限制性的方式供給T細(xì)胞識別→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAntigenPresentationMHCclassIaccommodateaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideSlicesthroughMHCclassImolecules,whenviewedfromaboverevealdeep,wellconservedpocketsPeptidebindingpocketsinMHCclassImoleculesSlicesthroughMHCclassIImolecules,whenviewedfromaboverevealshallow,poorlyconservedpocketscomparedwiththoseinMHCclassImoleculesPeptidebindingpocketsinMHCclassIImoleculesMHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPeptidesboundtoaparticulartypeofMHCclassImoleculehaveconservedpatternsofaminoacidsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCTetheringaminoacidsneednotbeidenticalbutmustberelatedY&FarearomaticV,L&IarehydrophobicSidechainsofanchorresiduesbindintoPOCKETSintheMHCmoleculeSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsAcommonsequenceinapeptideantigenthatbindstoanMHCmoleculeiscalledaMOTIFAminoacidscommontomanypeptidestetherthepeptidetostructuralfeaturesoftheMHCmoleculeANCHORRESIDUES抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子抗原結(jié)合槽中與抗原肽錨著殘基相對應(yīng)的氨基酸殘基稱為錨著位。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同AnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdownT細(xì)胞的TCR識別pMHC復(fù)合物（雙識別）二、參與T細(xì)胞限制性識別*TCR識別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細(xì)胞相互作用。

二、參與T細(xì)胞限制性識別抗原特異性的TCR與Tc之間MHC型別相同

識別抗原相同MHC型別不同

不識別MHC型別相同抗原不同

不識別參與T細(xì)胞限制性識別*MHC制約相互作用的細(xì)胞類型,即MHCI類分子將抗原肽提呈給CD4T細(xì)胞，

MHCII類分子將抗原肽提呈給CD8T細(xì)胞。三、MHC分子的其他生物學(xué)作用

*參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育*誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)*參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制1322m2121AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllel