ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的自然病程ARB治療糖尿病腎病的理論基礎(chǔ)ARB治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)糖尿病腎病ARB應(yīng)用臨床實踐指南ARB的保護作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機制增高血壓、出球小動脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增加腎小球系膜對大分子的內(nèi)流量增加蛋白尿小管-間質(zhì)損害增加醛固酮、鈉的重吸收刺激內(nèi)皮素，TGF-1、

PDGF（血小板衍生生長因子）、PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生長增加NH3

產(chǎn)物（生長，補充）改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過改善腎小球濾過膜選擇通透性減少腎臟細胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化

ARB延緩腎損害進展的機制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗驗證ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝ARB抑制AT-Ⅱ，從而抑制腎組織局部多種細胞因子如TGF-β，PDGF等抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能-

嚴格血壓控制

目標BP<130/85mmHg<125/75mmHg(蛋白尿>1g/d)BP:130/80mmHg-蛋白尿控制

理想=0mg/d糖尿病腎病腎臟保護靶目標選擇糖尿病腎病治療藥物的原則不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物應(yīng)選擇降低發(fā)病率及死亡率的藥物應(yīng)選擇阻斷RAS系統(tǒng)的藥物應(yīng)選擇成本效益比較高的藥物ExpertOpinPharmacother2001Nov;2(11):1805-16.降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿保護腎功能，首選二氫吡啶類：擴張入球小A，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿非二氫吡啶類： 如硫氮卓酮，尼卡地平 擴張出球小A，腎小球內(nèi) 壓降低，減少蛋白尿蛋白尿的治療問題近期的臨床研究證實:蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報告認為:

降壓藥物應(yīng)同時具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效CCB宜在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用二氫吡啶類CCB在一項研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACEI/ARB對蛋白尿的改善有關(guān)早期糖尿病腎病階段進行干預(yù)治療的重要性1型及2型早期糖尿病腎病階段：血壓正常、微量白蛋白尿在早期DN階段進行干預(yù)治療可阻止、延緩DN的發(fā)展治療目標：－降低尿白蛋白排泄率

－

防止微量白蛋白尿進一步加重

－

將微量白蛋白尿降至正常范圍－延緩腎小球濾過率（GFR）下降速率有效控制血壓明顯降低糖尿病患者蛋白尿延緩腎臟病變進展減少糖尿病患者的心血管事件AmericanJournalofKidneyDisease,2000;36(3):646-661.ACEI/ARB延緩糖尿病患者腎臟損害共識PRIME基本原理2型糖尿病患者的高血壓患病率高阻斷RAS對1型糖尿病腎病患者帶來的益處微量白蛋白尿是血管損傷的早期征象抗高血壓治療能減慢腎臟疾病的進展，減少CVD的危險性無明確資料顯示某一藥物類別有更明顯的優(yōu)勢在動物模型中厄貝沙坦減輕腎小球損傷，保護腎功能臨床研究提示厄貝沙坦在2型糖尿病腎病患者中能有效控制血壓，保護腎功能以往的研究缺乏2型糖尿病腎病的硬終點資料PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIrbesartan

MortalityandMorbidityEvaluation微量白蛋白尿蛋白尿終末期腎病厄貝沙坦發(fā)病率／死亡率評價項目PRIME

目的ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IRMA2

證實厄貝沙坦預(yù)防或減慢對于早期的2型糖尿病腎病患者從微量白蛋白尿進展到明顯的腎臟疾病的進程IDNT

比較厄貝沙坦、氨氯地平和對照組對2型糖尿病腎病晚期患者的腎病進展、總患病率和心血管事件死亡率的作用IRMA2臨床終點評估ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.主要終點：出現(xiàn)明顯蛋白尿的時間(AER>200mg/min)次要終點：

AER改變尿白蛋白恢復(fù)正常(AER<20mg/min)

肌酐清除率改變凝血因子和脂質(zhì)代謝厄貝沙坦IRMA2的主要終點

明顯蛋白尿的進展ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.141816121086420對照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P<0.001患者比例

(%)IRMA2

尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常厄貝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.354540302520151050對照組

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例

(%)IRMA2小結(jié)厄貝沙坦具有腎臟保護作用，且這一作用獨立于其降 壓作用之外厄貝沙坦300mg延緩從微量白蛋白尿發(fā)展到明顯 糖尿病腎病的危險性降低70%厄貝沙坦300mg使更多患者尿白蛋白恢復(fù)正常厄貝沙坦安全性高，耐受性好厄貝沙坦組中非致命性心血管事件、嚴重的副作用的 發(fā)生率以及因嚴重副作用而中止試驗的比例更低ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IDNT研究設(shè)計1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白3900mg/天的患者治療(雙盲)5周初篩/入選對照組*氨氯地平*最短隨訪時間：近2年

(平均隨訪時間為2.6年)厄貝沙坦** 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA，CCB)

以使得各治療組獲得相同的目標血壓LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT

進展至血肌酐升高一倍的時間LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.061218243036424854隨訪時間(月)60010203040506070厄貝沙坦氨氯地平對照組RRR33%

P=0.003P=NSRRR37%

P<0.001患者比例(%)IDNT小結(jié)厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進展的危險及總死亡率，且這一作用獨立于其降壓作用之外與對照組比較，主要終點事件減少了20%與氨氯地平比較，盡管目標血壓相似，但主要終點事件減少了23%各組間心血管事件的發(fā)生無明顯差異樣本大小及研究周期可能是無法檢測出各組差別的原因所有活性對照的高血壓研究結(jié)果均為中性厄貝沙坦安全性高，耐受性良好厄貝沙坦組SAE發(fā)生率更低LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.PRIME

結(jié)論PRIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA2試驗證明，厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病 進展至明顯的腎臟病變IDNT試驗證明，厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止 腎臟病變的進一步發(fā)展和死亡厄貝沙坦對腎臟保護作用獨立于其降壓作用之外ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.對RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvs.ARBBalcellsE,etal.AmJPhysiol1997;273(4Pt2):H1769-H1774.PetrieMC,etal.JAmCollCardiol2001;37:1056-1061.糖尿病腎病特征：早期出現(xiàn)白蛋白尿，高血壓，CVD高危。糖尿病腎病目標血壓值<130/80mmHg。糖尿病腎病患者無論伴或不伴高血壓，應(yīng)該使用ACEI或ARB。糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南臨床評價目標血壓首選藥物其他藥物BP≥130/80mmHg<130/80mmHgACEI或ARB利尿劑，β-阻滯劑CCBBP<130/80mmHgACEI或ARB糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南大多數(shù)糖尿病腎病患者均合并高血壓。(A)高血壓與病程快速進展密切相關(guān)。(A)為達至靶目標常需同時服用多種降壓藥。(A)ACEI/ARB可改善1型及2型糖尿病微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐30-300mg/g)，延緩病程進展。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南伴有臨床蛋白尿(雙氫吡啶類CCB可加重蛋白尿，不宜單獨應(yīng)用，可在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南ACEI和ARB任何一種藥物不能耐受時，可以用另一種代替，應(yīng)使用中劑量至大劑量的ACEI和ARB。(A)對于>55歲、有或沒有高血壓的患者，只要存在一項心血管疾病危險因素（CVD病史、血脂異常、微量蛋白尿，或抽煙），除非有禁忌證，均應(yīng)考慮應(yīng)用ACEI/ARB以降低心血管事件。(A)糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南對于明顯蛋白尿患者(白蛋白/肌酐500-1000mg/g)進一步降低收縮壓水平。增加ACEI和ARB的劑量?？陕?lián)合使用ACEI和ARB。加用另一種降壓藥(利尿劑，β受體阻滯劑或CCB)。糖尿病腎病ACEI/ARB應(yīng)用臨床實踐指南使用ACEI或ARB治療的病人，應(yīng)監(jiān)測血壓，GFR和血鉀。監(jiān)測血壓，GFR和血鉀間隙時間取決于基線水平。出現(xiàn)以下情況時，可以繼續(xù)使用ACEI或ARB。

4個月以上，GFR較基線值下降