急性髓系白血病精準診療于力

急性髓系白血病(AML)是一種高度異質性的疾病成人最常見的急性白血病年發(fā)病率：3-4例/10萬人預后較差5年OS：<50%老年患者2年OS：~20%異質性明顯2AML的異質性CagnettaA,etal.LeukRes.2014;NaoeT,etal.IntJHematol.2013.實驗室檢查骨髓細胞形態(tài)學(包括細胞形態(tài)學、細胞化學、組織病理學)血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型分子學檢測：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突變細胞遺傳學診斷、分型相關的分子標志檢查(如PML/RARα、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2．實驗室檢查4．AML的預后和分層因素主要根據(jù)細胞遺傳學/分子遺傳學指標進行危險度分級（B）年齡≥60歲AMLt(15;17)屬良好核型；累及≥3種染色體的復雜異常核型預后不良；染色體異常<3種、無論是否具有5、7、3q的異常，和正常核型一樣，均屬中等預后。6

Favorable

UnfavorableNPM1突變FLT3-ITD突變CEBPAdmc-kit突變DNMT3A突變TET2突變TP53突變

RUNX1突變

ASXL1突變PHF6指導預后的分子生物學標志

ChenSaijuan.NatGenet.2011;JayP.Patel,etal.NEnglJMed.2012LeyTJ,etal.NEnglJMed.2010OmarAbdel-Wahab,etal.Blood.2009SplicingfactorsTET2/IDH2DNMT3aEZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etc…SETBP1RASpathwayJAK2/cMPLetcClonalOriginandEvolutioninMDS

-DarwinianSeletion/Evolution-NormalBMMDSAMLwalteretal.NEJM,2011ProgressionHSCISTAuto-ImmunityAplasticAnemiaBMrecovery??基因組分析方法：二代測序基因突變檢測建立測序文庫。高通量平行化測序?？捎糜诙鄠€突變位點的分析。以TET2基因突變?yōu)槔?基因突變檢測流程及檢測報告10共選取95例中危AML樣本進行檢測，檢測流程如下：白血病芯片建庫NGS測序數(shù)據(jù)質控SNPCallingIndelCallingFLT3-ITDCalling變異過濾數(shù)據(jù)庫比對形成檢測報告樣本TP53突變與AML預后11Houetal.BloodCancerJ2015;5:e331.TET2突變與AML預后TET2是TET（Ten-ElevenTranslocation）蛋白家族成員之一，這類酶具有甲基化等表觀遺傳學修飾的功能Wen-ChienChou,Blood.2011.TET2突變預后較差13Part1:低危AML診治14t(8;21)(q22;q22)&AML1-ETO15MitelmanF,HeimS.GenesChromosomesCancer.

1992MulticenterRetrospectivestudyoft(8;21)AML01——301醫(yī)院02——吉林大學第一醫(yī)院

03——河北醫(yī)大附屬二院04——307醫(yī)院05——海軍總醫(yī)院

06——大連醫(yī)大第一附屬醫(yī)院07——304醫(yī)院08——空軍總醫(yī)院09——北京大學第三醫(yī)院10——北京軍區(qū)總醫(yī)院11——首都醫(yī)科大學友誼醫(yī)院

12——衛(wèi)生部北京醫(yī)院13——中國科學院西苑醫(yī)院14——中日友好醫(yī)院15——北京同仁醫(yī)院17586t(8;21)AML&C-KIT（一代測序）19GongD,YuLi*etal.Revised共有136例做了C-KIT突變檢測，突變率為30%鞏固化療階段不同阿糖胞苷劑量分組及數(shù)量21GroupAra-CdosesNo.ofpatientHDAC2.0-3.0g/m2，q12h，d1-3ord1,3,556MDAC1-1.8g/m2

，q12h，d1-3ord1,3,567LDAC0.5-0.8g/m2，q12h，d1-326SDAC100-200mg/m2，q12h，d1-7106Total255GongD,YuLi*etal.Unpublished

Ara-cDose&t(8;21)AMLwithoutHSCT22GongD,YuLi*etal.Unpublished

23Ara-cCyclesinHDAC(Ara-c2-3g/m2)GongD,YuLi*etal.Unpublished

AML1/ETO通過募集DNMT抑制PTEN表達PI3K信號通路MDM2CyclinD1抑制凋亡抑制分化LiYH,YuLi.*;Blood,2013PTENAML1ETODNMTPTEN啟動子區(qū)PTEN研究進展26去甲基化藥物誘導AML1-ETO陽性細胞凋亡的作用明顯高于AML1-ETO陰性細胞WT5-AzaApoptosis(%)SKNO-siA/ESKNO-1U937U937-A/EPIANNEXINV10.6%20.5%11.3%4.6%18.1%1.7%58.6%2.2%11.9%4.2%32.0%2.3%13.9%6.7%53.1%2.9%WTDACSKNO-siA/ESKNO-1U937-MockU937-A/EAE陰性AE陽性AE陰性AE陽性Part2:中危AML診治29中危AML二代測序基因突變分布30301醫(yī)院結果WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.2016

n=120IR-AMLAML基因突變與OS關系31WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revised中危AML根據(jù)基因突變的預后分層32WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revisedn=912%n=4256%n=2432%單中心回顧性研究;125例CR1后接受移植AML患者;Allo-HSCT(n=52),Auto-HSCT(n=75)AMLAllo-HSCTvsAuto-HSCTJingY,YuLi,BoneMarrowTransplantation；201333301醫(yī)院結果34中危AML自體移植與異基因移植療效比較EORTC/GIMEMAAML-10trialSuciu.S.BLOOD,8.2003中危AMLAge<60yCR1后療效比較35P=0.944P=0.001DandanLI,LiYU*etal.PlosOne2015;10(7):e0132620.

多中心前瞻性meta分析，417例細胞遺傳學定義為中危AMLCR1患者，MSD-Allo(n=183)，Auto(n=234)ERwasdefinedasaBMcount<5%atday+16.DRwasdefinedasBMcount<5%afterthesecondcourseofinductiontherapy.HemmatiPGetal.EuropeanJournalofHaematology誘導緩解時間對中危AMLCR1生存的影響36MRD對中危AML復發(fā)的影響37中危AdultAML;CR1后的臨床試驗中危AML

Auto-HSCT入組標準：結合二代測序芯片（分子生物學）判斷為中危AML經(jīng)過1程誘導治療CR治療2療程后MRD水平檢測陰性3839Part3:高危AML診治40高危AML頻率圖(n=38)高危AML組療效比較41異基因移植組優(yōu)于化療組和自體移植組,多中心回顧性研究Slovak,ML.BLOOD,12.2000.42TP53突變患者預后差Houetal.BloodCancerJ2015;AMLMDS/AMLRafaelBejar,etal.,JCO.2013;

References

GeneStatus

TotalNonRespondersn(%)Respondersn(%)

PItzyksonetal.TET2-mutated134(30.8)9(69)0.01TET2-WT7350(68.5)23(31)

Metzeleretal.DNMT3A-mutated82(25)6(75)0.05

DNMT3A-WT3818(47.4)20(52.6)

Ballyetal.TP53-mutated2313(56)10(44)0.6

TP53-WT3919(49)20(51)

MDS/AML對去甲基化藥物的治療反應Itzyksonetal.Leukemia,2011;Metzeleretal.Leukemia,2012;Ballyetal.LeukRes,2014;高危AML治療策略二代測序檢測基因突變P53、DNMT3A、及TET2突變病人造血干細胞移植前、中、后均加用去甲基化藥物44Part4:老年AML診治45老年AML白血病-發(fā)生率IncidenceofAML(non-APL)in1997to2005(newcasesper100000inhabitants)JuliussonG.Blood.,2009Apr30老年AML特點：1、體質弱、臟器功能差2、常伴有其他疾病3、有一部分病人有MDS轉變4、復雜核型及預后差的多解放軍總醫(yī)院血液科全軍血液病中心于力老年AML白血病現(xiàn)狀-治療CR(60%-80%)OS(4-5y)(40%-50%)InductionMortality(5%-15%)CR(40%-50%)OS(4-5y)(5%-15%)InductionMortality(10%-30%)48AML突變頻率(age>60y)41例老年初治AML患者，年齡61-88歲，中位年齡66歲中危核型31例，低危2例，高危8例301醫(yī)院49AML突變頻率(age<40y)41例年輕初治AML患者，年齡20-37歲，中位年齡30歲中危核型31例，低危3例，高危7例301醫(yī)院老年AML白血病現(xiàn)狀-單用達珂治療與小劑量化療KantarjianHM.JClinOncol.2012Jul20DAC和AraC都是髓系白血病細胞敏感的藥物，二者都是核苷類似物，聯(lián)合用藥是否會互相拮抗？同時合用DAC和AraC后增加白血病細胞凋亡低甲基化狀態(tài)的細胞對AraC的殺傷作用更敏感去甲基化藥物聯(lián)合用藥治療AML4-6周（重復4周期）地西他濱聯(lián)合改良CAG方案（DCAG）入組老年AML患者血象及骨髓象監(jiān)測治療反應評估生存期觀察DAC20mg/m2d1-d5Ara-C10mg/m2Q12hd1-d5ACLA20mgd1、3、5G-CSF300μgd0-白細胞>2*109/LPat診斷agesex初診1療程后粒缺恢復2療程后3療程后總療程總生存期(月)并發(fā)癥1AMLM273女85.2%CR(1.2%)15天CR37無2AML60女75.2%CR(0.4%)16天CRCR(0%)415肺部真菌3AMLM675女48.8%PR(23%)14天CR(2.8%)314無4AMLM561女68.4%PR(11.6%)22天70%23無5AMLM559男82%CR(0.1%)32天未繼續(xù)治療12無6AMLM661男50%PR(18%)28天CR(1.45%)10%311無7AMLM257男60.8%CR(2%)最低2.4CR(2%)CR(0.4%)310無8AMLM567男28%CR(3.2%)7天CR(0.4%)CR(2.4%)49無9AMLM458女41.6%PR(10%)30天CR(2%)211無10AMLM564男75%PR(18.8%)23天38%29無11AMLM569男54.8%CR(0.4%)24天CR(0.8%)CR(1.2%)48無12AMLM265男20.6%CR(4%)9天CR(2%)CR(0%)410肺部真菌13AM