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文檔簡介
濰坊醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室肖偉玲(11231)Tel:8462530
第十二章B淋巴細(xì)胞
Blymphocytes學(xué)習(xí)要求掌握:B細(xì)胞主要表面分子及其生物學(xué)作用;熟悉:B細(xì)胞抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制;B細(xì)胞中樞耐受的形成機(jī)制;B細(xì)胞的亞群及其異同。了解:B細(xì)胞分化發(fā)育的特點(diǎn)。B細(xì)胞的產(chǎn)生B細(xì)胞的功能?參與體液免疫NOantibody淋巴細(xì)胞再循環(huán)(lymphocyterecirculation)B細(xì)胞發(fā)育過程中重要的事件都是圍繞著表明抗原識別受體(BCR)的表達(dá)和自身耐受的形成。B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育成熟B細(xì)胞抗原受體和輔助分子B細(xì)胞亞群B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞:由哺乳動物骨髓(Bonemarrow)或禽類法氏囊(Bursaoffabricius)中的淋巴細(xì)胞干細(xì)胞分化發(fā)育。在抗原刺激下,B細(xì)胞被激活、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞、產(chǎn)生抗體,參與特異性體液免疫應(yīng)答抗體親和力成熟(affinitymaturation)類別轉(zhuǎn)換(classswitching)B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞的發(fā)育抗原非依賴階段:在胚肝或骨髓淋巴干細(xì)胞祖B細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞抗原依賴階段:外周淋巴器官成熟B細(xì)胞活化B細(xì)胞抗原記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞骨髓淋巴濾泡的冠狀帶抗體B細(xì)胞抗原受體和輔助分子B細(xì)胞亞群主要內(nèi)容B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育成熟第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育一、骨髓微環(huán)境;二、B細(xì)胞成熟的分期;三、未成熟自身反應(yīng)性B細(xì)胞的陰性選擇;四、Ig的基因重排;五、Ig多樣性產(chǎn)生機(jī)制骨髓基質(zhì)細(xì)胞:細(xì)胞因子(SCF、IL-7)和黏附分子(VLA-4)是B細(xì)胞發(fā)育的必要條件。一、骨髓微環(huán)境祖B細(xì)胞(pro-Bcell)前B細(xì)胞(pre-Bcell)未成熟B細(xì)胞(immatureBcell)成熟B細(xì)胞(mature/na?ver)Bcell二、B細(xì)胞的分期替代性BCR復(fù)合物表達(dá)于Pro-B和Pre-B細(xì)胞,屬免疫球蛋白家族。λ5鏈和Vpre-B鏈組成假輕鏈(L),組成替代BCR。傳遞Pre-B細(xì)胞進(jìn)一步分化必不可少的信號。B細(xì)胞的發(fā)育階段Ig/Ig三、未成熟自身反應(yīng)性B細(xì)胞的陰性選擇只表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞若與骨髓中基質(zhì)細(xì)胞表面的多價自身抗原結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,形成克隆清除,這是B細(xì)胞發(fā)生自身耐受的主要機(jī)制。未成熟B細(xì)胞與單價的可溶性自身抗原結(jié)合引起mIgM表達(dá)下調(diào),這類細(xì)胞雖然可以進(jìn)入外周淋巴器官,但對抗原刺激不產(chǎn)生應(yīng)答,稱為無能。Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BBcellselftolerance:anergyBYBAnergicBcellIgMlowImmatureBcellrecognisessolubleselfAgYYBImmatureBBSmallpre-BIgMYYYYYYMatureBcellexportedtotheperipheryYYBcellselftolerance:exportofselftolerantBcellsIgDandIgMnormalIgMIgDIgDIgDIgDIgMIgMIgMImmatureBcelldoesn’trecogniseanyselfAgYYBImmatureBBSmallpre-BB四、Ig的基因重排BCR的胚系基因結(jié)構(gòu);BCR的基因重排及其機(jī)制;等位排斥和同型排斥。2023/2/720體內(nèi)存在識別各種抗原的免疫細(xì)胞克隆(clone)??乖ㄟ^與特異性抗原識別受體作用導(dǎo)致細(xì)胞活化及克隆擴(kuò)增,產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1957:澳大利亞學(xué)者Burnet提出克隆選擇學(xué)說克隆擴(kuò)增FrankMacfarlaneBurnet(1899-1985)2023/2/721為何機(jī)體B細(xì)胞庫中會有如此多樣性的BCR存在?為何每個B細(xì)胞有單一的BCR?PointtoPonder………BCR(Bcellreceptor):B細(xì)胞表面的mIg,輔助B細(xì)胞識別抗原,啟動機(jī)體體液免疫應(yīng)答。編碼BCR的基因群在胚系階段是分隔的,B細(xì)胞的發(fā)育過程中,數(shù)量眾多的基因片段發(fā)生重排和組合,從而產(chǎn)生眾多Ig。1.Ig胚系的基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Ig的胚系基因結(jié)構(gòu):重鏈基因:
14號染色體長臂,由V、D、J、C基因片段構(gòu)成。輕鏈基因:
①κ鏈:2號染色體長臂,由V、J、C基因片段構(gòu)成。②λ鏈:22號染色體短臂,由V、J、C基因片段構(gòu)成。1.Ig胚系的基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.Ig胚系的基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)VDJCHVJCLV、D、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開,在淋巴細(xì)胞發(fā)育的過程中,通過基因片段的重排,形成VDJ重排后的DNA,轉(zhuǎn)錄為RNA,翻譯為新生多肽,再經(jīng)過加工、糖基化,產(chǎn)生Ig的重鏈或輕鏈。重鏈的基因重排:D基因和J基因—DJ+V基因—VDJ+C基因--VDJC輕鏈的基因重排:V基因和J基因—VJ+C基因—VJC2.Ig的基因重排3、等位排斥和同型排斥等位排斥(allelicexclusion):B細(xì)胞中一條染色體上的重鏈(或輕鏈)基因重排成功后,抑制另一條同源染色體上重鏈(或輕鏈)基因的重排。保證一個B細(xì)胞克隆只表達(dá)單一的BCR。同種型排斥(isotypeexclusion):指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥,保證了一個Ig分子中只含有一種輕鏈。κ輕鏈基因表達(dá)成功即抑制λ輕鏈基因的表達(dá)。人Ig中κ鏈和λ鏈之比約65:35,小鼠約為95:5。3、等位排斥和同型排斥12BCR1BCR2BCR編碼基因一對等位基因編碼兩種產(chǎn)物為什么一個B細(xì)胞克隆只能產(chǎn)生單一特異性的BCR?等位排斥(allelicexclusion):指B細(xì)胞中一條染色體上的重鏈或輕鏈基因重排成功后,抑制另一條同源染色體上等位基因的重排。保證了一個B細(xì)胞克隆只表達(dá)單一特異性的BCR。等位排斥V1V1V1肽NO2號κ22號λ為什么一個B細(xì)胞克隆只能表達(dá)一種類型的輕鏈?同種型排斥2號κ22號λ2號22號κκ肽同種型排斥
λNO同種型排斥(isotypeexclusion):指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥,κ鏈基因的表達(dá)成功即抑制λ鏈基因的表達(dá)
。保證了一個Ig分子中只含有一種輕鏈。4.Ig的表達(dá)及類別轉(zhuǎn)換Ig的類別轉(zhuǎn)換(classswitching):一個Ig分子的可變區(qū)不變,即結(jié)合抗原的特異性相同,但其重鏈恒定區(qū)發(fā)生改變。意義:獲得不同類型的Ig。五、Ig多樣性產(chǎn)生機(jī)制五、Ig多樣性產(chǎn)生機(jī)制胚系階段分隔的基因片段,在細(xì)胞發(fā)育過程中通過多種機(jī)制發(fā)生重排,產(chǎn)生數(shù)量巨大的特異性抗原受體,以識別不同的抗原??勺儏^(qū)基因片段隨機(jī)組合;連接多樣性;重鏈和輕鏈的裝配組合;受體編輯(receptorediting);體細(xì)胞高頻突變(somatichypermutation)。1、可變區(qū)基因片段隨機(jī)組合眾多V區(qū)基因片段的組合。在V、(D)、J基因片段重排時,只取用眾多V、(D)、J基因片段中的1個。人VH排列組合的種類可達(dá):45(VH)×23(VD)×6(VJ)=6210種Vκ和Vλ的組合種類分別達(dá)200和120種。理論上IgV區(qū)基因片段的多樣性約為1.9×106。2、連接多樣性重排過程中V、D、J片段之間的連接并不準(zhǔn)確,可以插入、替換或缺失核苷酸,從而產(chǎn)生新的序列,顯著增加BCR和Ig的多樣性。密碼子錯位,后序列不變;框架移位,后序列完全改變;N序列插入:N-核苷酸插入待接DNA斷端。3.重鏈和輕鏈的裝配組合:輕鏈和重鏈的裝配4.受體編輯(receptorediting)一些完成基因重排并成功表達(dá)BCR(mIgM)的B細(xì)胞識別自身抗原后未被克隆清除,而是發(fā)生RAG基因重新活化,導(dǎo)致輕鏈VJ基因再次重排,合成新的輕鏈,替代自身反應(yīng)性輕鏈,從而使BCR獲得新的特異性。若受體編輯失敗,則細(xì)胞凋亡。ArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-25、體細(xì)胞高頻突變(somatichypermutation)在已完成基因重排的基礎(chǔ)上,成熟B細(xì)胞在外周淋巴器官的生發(fā)中心接受抗原刺激后發(fā)生的突變,可導(dǎo)致抗體的親和力成熟。編碼V區(qū)CDR部位的基因序列發(fā)生堿基的點(diǎn)突變。(四)B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成前B細(xì)胞發(fā)育至未成熟B細(xì)胞,膜表面開始表達(dá)mIgM,接受自身抗原刺激,形成免疫耐受。①克隆清除(clonedeletion);②受體編輯;③失能(anergy)。第二節(jié)B細(xì)胞的抗原受體及輔助分子一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物二、B細(xì)胞輔助分子2023/2/743組成:BCR和Igα/Igβ1.BCR(Bcellreceptor,mIg):B細(xì)胞受體,識別抗原,不成熟B細(xì)胞表達(dá)mIgM,成熟B細(xì)胞表達(dá)mIgM和mIgD,漿細(xì)胞不表達(dá)mIg。2.Igα/Igβ:轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。3.BCR可直接識別可溶性抗原。一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物(BCR復(fù)合物)2023/2/744B細(xì)胞表面最主要的分子是BCR復(fù)合物。BCR復(fù)合物:mIg+Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)。1個mIg分子與2個Igα/Igβ二聚體組成一個BCR復(fù)合物。一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物(BCR復(fù)合物)二、B細(xì)胞輔助分子1.CD19/CD21/CD81:B細(xì)胞活化輔助受體。CD21表達(dá)于成熟的B細(xì)胞、FDC、咽部及宮頸上皮細(xì)胞,為補(bǔ)體受體(CR2),也是EB病毒(EBV)受體。增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原的敏感性:至少提高1000倍。2023/2/7462.協(xié)同刺激分子受體CD40
組成性地表達(dá)于成熟B細(xì)胞,屬TNFRSF。配體為CD40L(CD154),表達(dá)于活化T細(xì)胞。兩者結(jié)合是B細(xì)胞活化的第二信號。2023/2/747
CD80(B7.1)和CD86(B7.2)活化的B細(xì)胞高表達(dá)B7分子,可充當(dāng)APC。T細(xì)胞是否能激活,取決于APC能否向T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(第二信號)?;罨疊細(xì)胞是抗原提呈細(xì)胞(APC),通過表達(dá)CD80和CD86,為T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號。3.協(xié)同刺激分子12CD40/CD40LB細(xì)胞Th細(xì)胞TD抗原CD4其他分子4.CD455.MHC分子:MHCI和MHCII6.絲裂原受體7.細(xì)胞因子受體絲裂原受體:美洲商陸(PWM)和脂多糖(LPS)受體多克隆活化2023/2/749與B細(xì)胞活化雙信號刺激有關(guān)的CD分子1.BCR-CD792.CD19CD21CD81
3.CD404.CD80(B7-1)
CD86(B7-2)(B7.1/B7.2)第三節(jié)B細(xì)胞的分類根據(jù)是否表達(dá)CD5分子,分為CD5+B1
細(xì)胞和CD5-B2細(xì)胞兩個亞群。B1細(xì)胞表面表達(dá)CD5,由于發(fā)育在先,故稱為B1細(xì)胞,主要產(chǎn)生低親和力的IgM,參與固有免疫。B2細(xì)胞即為通常所指的B細(xì)胞,參與體液免疫。(一)B1細(xì)胞產(chǎn)生于個體發(fā)育早期,具有自我更新能力;占B細(xì)胞總數(shù)的5~10%,定居于腹膜腔、胸膜腔和腸道黏膜固有層中;B1細(xì)胞的功能:屬固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗細(xì)菌多糖抗體,抗微生物感染;產(chǎn)生多反應(yīng)性自身抗體,清除變性的自身抗原;產(chǎn)生致病性自身抗體,誘導(dǎo)自身免疫病。多反應(yīng)性(Polyreactivity):B1細(xì)胞的BCR與所產(chǎn)生的抗體以相對低的親和力與多種不同抗原表位結(jié)合。對碳水化合物(主要是與細(xì)菌多糖)刺激產(chǎn)生較強(qiáng)的應(yīng)答,無需Th輔助,不發(fā)生Ig的類別轉(zhuǎn)換。在蛋白質(zhì)的應(yīng)答中無重要性。在腸道抗病原體反應(yīng)中起重要作用。受自身抗原刺激也能產(chǎn)生抗體(如類風(fēng)濕因子和抗ssDNA
的類天然抗體)。(一)B1細(xì)胞(二)B2細(xì)胞個體發(fā)育中出現(xiàn)較晚,主要定居于外周淋巴器官。接受抗原刺激和Th細(xì)胞輔助,最終分化為漿細(xì)胞,產(chǎn)生抗體,參與體液免疫應(yīng)答。形成記憶性B細(xì)胞。B1細(xì)胞和B2細(xì)胞亞群的比較2023/2/757小結(jié)Ig多樣性產(chǎn)生機(jī)制:組合、連接、裝配、受體編輯和體細(xì)胞高頻突變;中樞耐受機(jī)制:克隆刪除和無能。B細(xì)胞膜表面重要的膜
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