貝伐單抗治療腦膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用進(jìn)展劉秋華(綜述);胡錫琮(審校)【期刊名稱】《實用癌癥雜志》【年(卷),期】2014(000)008【總頁數(shù)】3頁(P1035-1036,1040)【關(guān)鍵詞】貝伐單抗;腦膠質(zhì)瘤【作者】劉秋華(綜述);胡錫琮(審校)【作者單位】530011廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院射波刀中心;530011廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院射波刀中心【正文語種】中文【中圖分類】R739.4原發(fā)性顱腦腫瘤中40%～50%為腦膠質(zhì)瘤。而膠質(zhì)母細(xì)胞(glioblastoma,GBM)患者只有9.8%的生存時間能超過5年[1]。影響腦膠質(zhì)瘤生存的重要因素是腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。而腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移原因之一就是腫瘤血管生成 (angiogenesis)[2]，抗血管生成治療近年來成為實體腫瘤治療方案中的重要組成部分，其抗腫瘤血管生成治療的代表藥物是貝伐單抗(bevazicumab，BEV)[3]。BEV是由羅氏公司研發(fā)120042(FDA)20093FDAGBM[4BEV質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用作一綜述。貝伐單抗的概述貝伐單抗的作用機(jī)制2～3mm3；一旦腫瘤播散和轉(zhuǎn)移[5]3030(epidermalgrowthfactor，EGF)、促血小板生長因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等[6]VEGF腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)，同時為腫瘤的播散、轉(zhuǎn)移提供條件，拮抗VEGF的表達(dá)就成為控制腫瘤血管生成的一個途徑。BEV商品名為安維汀(Avastin)，是1種基因重組的人源化鼠抗單克隆抗體IgG1，包含了93%的人類片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)，其人源化部分可以延長BEV半衰期，降低其免疫原性能。BEV可特異性結(jié)合人類血管VEGF，并防止其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，抑制內(nèi)皮生長因子生物學(xué)活性，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤血管生成，從而阻斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，限制了腫瘤的生長，降低腫瘤血管通透性、減輕腫瘤相關(guān)性水腫和腫瘤占位效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[7-8]。BEV藥代動力學(xué)研究顯示：BEV最大血藥濃度隨著劑量遞增而增加；BEV的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負(fù)荷的不同而有所不同，但沒有證據(jù)證明，在應(yīng)用BEV時，相對于女性和腫瘤負(fù)荷小的患者，男性或腫瘤負(fù)荷大的患者的療效差；21d11～50d100≥0.3mg/kgVEGF；而當(dāng)劑量≥1mg/kg10mg/ml14dBEV0.1～10mg/kgBEV給藥方式BEV5～10mg/kg21BEV90min1260min60min30min貝伐單抗在臨床應(yīng)用中的概況BEV2013年美國放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究(RTOG0825)[9]顯示：在GBM“標(biāo)準(zhǔn)治療”,即一線放療+替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療的基礎(chǔ)上加用BEV，能夠延長GBM患者的無進(jìn)展生存時間(progressionfreesurvival，PFS)，但不能延長總生存期(overallsurvival，OS)。RTOG0825這項研究中，637Karnofsky≥70、有腫GBM+TMZ+安慰劑組、放療+TMZ+BEV組；安慰劑組與BEV組相比較，中位總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(16.1個月vs15.7個月，P>0.05)，中位無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(10.7個月vs7.3個月，P=0.0007)，但由于采取了分解總生存期與無進(jìn)展生存期統(tǒng)計學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)這樣一種不尋常的試驗設(shè)計，因此并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異)。此外，隨著時間延長，BEV組患者表現(xiàn)出明顯更差的神經(jīng)認(rèn)知和總體癥狀評分：BEV組患者在臨床試驗認(rèn)知功能評分(P=0.038)、癥狀對日常活動的總體干擾(P<0.001)及認(rèn)知功能生活質(zhì)量(P<0.009)等方面均明顯更差。2013荷蘭BELOB臨床Ⅱ期研究[10]顯示：140例初治高級別腦膠質(zhì)瘤(Ⅲ/Ⅳ級)，以洛莫司汀(CCNU)為標(biāo)準(zhǔn)比較，隨機(jī)分成3組：BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組。采用神經(jīng)腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(respnseassessmentinneuro-oncologyworkinggroup，RANO)判斷療效。結(jié)果：中位隨訪9個月，BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組OS分別為：38%，43%，59%；BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組的PFS-6m(6個月PFS)分別為：16%，13%和41%。研究結(jié)論認(rèn)為：BEV+CCNU聯(lián)合用藥組對初治高級別腦膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較好的活性，毒性可以耐受。王家祺等[1120115-2012754GBM227TMZBEVTMZ6(37%vs26%，P=0.047)，聯(lián)合用藥組疾病控制率(DCR)優(yōu)于單藥組(77.8vs63.0%，P=0.0112(30.8%vs16.7%，P=0.01)，聯(lián)合用藥組疾病控制率(DCR)優(yōu)于單藥組(65.4%vs37.5%，P<0.0001)。2BEVTMZGBMTMZ，而不良反應(yīng)相仿。RTOG0825BEV(bloodbrainbarrier，BBB)的存在，BEVVEGF最佳靶點；或者腦膠質(zhì)瘤因血管生成擬態(tài)(vasculogenicmimicry，VM)導(dǎo)致BEV無效等。其內(nèi)在機(jī)理尚有待進(jìn)一步的深入研究了解。BEV2013年澳大利亞CABARETⅡ期臨床試驗[12]報告：122例復(fù)發(fā)性GBM患者，隨機(jī)分成2組：BEV+卡鉑組、BEV單藥組，2組中位生存期分別為：6.9個月和6.4個月；PFS-6m分別為：26%、24%。結(jié)果顯示：BEV+卡鉑未能增加復(fù)發(fā)性GBM患者生存獲益。李剛等[1312Ⅲ/ⅣBEVTMZ5mg/kg21TMZDNA(methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)的免疫組化檢測結(jié)果而定：MGMTTMZ(200mg·m-2·d-1，d1～5，4MGMTMGMTTMZTMZ(75mg·m-2·d-1，d1～21，4周方案)。12例患者共接受63次貝伐單抗治療，中位4次(3～10次)。12例中完全緩解(completeremission，CR)2例(16.7%)，部分緩解(partialremission，PR)2例(16.7%)，微效(minimalremission，MR)8例(66.7%)，疾病控制率(CR+PR+MR)為100.0%。中位PFS為4.3個月(95%CI：2.4～7.3)，6個月的PFS率為40.6%。最嚴(yán)重不良反應(yīng)是Ⅲ度粒細(xì)胞減少癥與白細(xì)胞減少癥，各1例次(1.6%)。最常見的輕至中度不良反應(yīng)包括Ⅱ度的腹瀉8例次(12.7%)、Ⅱ度疲乏5例次(7.9%)、高血壓2例次(3.2%)。結(jié)論為BEV聯(lián)合TMZ治療復(fù)發(fā)Ⅲ/Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者是安全、有效的。趙佳鑫等[1418Ⅲ/ⅣBEVTMZ150～200mg·m-2·d-1，口服，d1～5，28d15mg/kg1411854234～1218PR6(33.3%)，SD9(50.0%)，PD3(16.7%)。6無進(jìn)展生存率和總生存率分別為66.7%和77.8%。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，均為1～2級。結(jié)論認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤近期療效較好，不良反應(yīng)可耐受。綜上所述，BEV聯(lián)合其它有效的化療藥物，治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是安全有效的，但BEV聯(lián)合化療未必能延長患者的OS。耐藥性研究在臨床實踐中觀察到，BEV用藥一段時間后停藥，腫瘤會出現(xiàn)“反彈性生長”(rebound或regrowth)，產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)使用抗血管生成藥物7天后動物移植瘤中的微血管密度(micro-vasculardensity)明顯降低，但停藥7天后幾乎恢復(fù)原狀。針對這個問題，李凱建議[15]：用BEV類似藥物時，采取長期、有效的“節(jié)拍式治療”(指長周期、小劑量、高頻率、持續(xù)性的用藥方式)可能適度地抑制血管生成，令活躍生長的腫瘤休眠而避免反彈。藥物毒性及不良反應(yīng)張莉[16]檢索“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”2004-201120BEV357患：包括高血壓32例，心肌酶升高8例，鼻出血5例，心動過緩3例，腦出血2例；也有泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：如蛋白尿7例，腸梗阻3例，口腔黏膜2531BEVBEV加等多因素所致?？傊?，BEV在血管內(nèi)皮生長因子(VEGFVEGFBEVBEV液系統(tǒng)毒性，是可以在臨床應(yīng)用的。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，BEV將會是TMZ治療腦膠質(zhì)瘤后重要的應(yīng)用藥物之一。參考文獻(xiàn)StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma〔〕.NEnglJMed,2005,352(10):987-996.SathornsumeteeS,RichJN.Antiangiogenictherapyinmalignantglioma:promiseandchallenge〔J〕.CurrPharmDes,2007,3(35):3545-3558.SweetJA,FeinbergML,ShermanJH.Theroleofavastininthemanagementofrecurrentglioblastoma〔J〕.NeurosurgClinNAm,2012,23(2):331-341.CohenMH,ShenYL,KeeganP,etal.FDAdrugapprovalsummary:bevacizumab(Avastin)astreatmentofrecurrentglioblastomamultiforme〔J〕.Oncologist,2009,14(11):1131-1138.DudekA,GuptaK,RamakrishnanS,etal.Tumorangiogenesis〔J〕.JOncol,2010,10(10):1155-1156.RahmanR,SmithS,RahmanC,etal.Antiangiogenictherapyandmechanismsoftumorresistanceinmalignantglioma〔J〕.JOncol,2010,2010:251231.WangY,FeiD,VanderlaanM,etal.Biologicalactivityofbevacizumab，ahumanizedanti-VEGFantibodyinvitro〔J〕.Angiogenesis,2004,7(4):335-345.IgnoffoRJ.Overviewofbevacizumab:anewcancertherapeuticstrategytargetingvascularendothelialgrowthfactor〔J〕.AmJHealthSystPharm,2004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