醫(yī)學(xué)科研設(shè)計

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表4-9不同藥物作用后小白鼠肉瘤重量（g）

某研究者比較三種抗癌藥物對小白鼠肉瘤抑瘤效果，先將15只染有肉瘤小白鼠按體重大小配成5個區(qū)組，每個區(qū)組內(nèi)3只小白鼠隨機(jī)接受三種抗癌藥物以肉瘤的重量為指標(biāo)。問三種不同的藥物的抑瘤效果有無差別？5將手術(shù)要求基本相同的10名患者隨機(jī)分為2組，在手術(shù)過程中分別采用A、B兩種麻醉誘導(dǎo)方法，在T0、T1、T2、T3、T45個時間測量患者的收縮壓6重復(fù)測量設(shè)計資料及其分析7

重復(fù)測量資料的數(shù)據(jù)特征

兩因素重復(fù)測量數(shù)據(jù)分析

重復(fù)測量數(shù)據(jù)分析常見誤用情況

重復(fù)測量設(shè)計資料及其分析8第一節(jié)

重復(fù)測量資料的數(shù)據(jù)特征

9重復(fù)測量的概念重復(fù)測量(repeatedmeasure)是指對同一觀察對象的同一觀察指標(biāo)在不同時間點上進(jìn)行的多次測量，用于分析該觀察指標(biāo)在不同時間上的變化特點。10醫(yī)學(xué)科研中經(jīng)常遇到重復(fù)測量的設(shè)計給予某種處理后，在幾個不同的時間點上從同一個受試對象（或樣品）上重復(fù)獲得指標(biāo)的觀察值；有時是從同一個體的不同部位（或組織）上重復(fù)獲得指標(biāo)的觀察值。11資料特征：

處理因素

g（≥1）個水平，每個水平有n個試驗對象，共計gn個試驗對象。

時間因素同一試驗對象在m（≥2）個時點獲得m個測量值，共計gnm個測量值。12一、前后測量設(shè)計最為常見，是重復(fù)測量設(shè)計的特例，亦稱單組前后測量設(shè)計，即組數(shù)g=1（處理因素為1個水平）,m=2（2個時間點，即時間因素為2個水平，第一個時間點是處理因素作用的0點時間）,如表12-1。13一、前后測量設(shè)計14表3-3兩種方法對乳酸飲料中脂肪含量的測定結(jié)果(%)

配對設(shè)計15兩種方法對乳酸飲料中脂肪含量的測定結(jié)果(%)

比較配對設(shè)計前后測量設(shè)計161.配對設(shè)計中同一對子的兩個實驗單位可以隨機(jī)分配處理，兩個實驗單位同期觀察試驗結(jié)果，可以比較處理組間差別。

與配對設(shè)計資料的區(qū)別

表12-1高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

（重復(fù)測量設(shè)計）表3-3兩種方法對乳酸飲料中脂肪含量的測定結(jié)果(%)（配對設(shè)計）前后測量設(shè)計不能同期觀察試驗結(jié)果，雖然可以在前后測量之間安排處理，但本質(zhì)上比較的是前后差別，推論處理是否有效是有條件的，即假定測量時間對觀察結(jié)果沒有影響。17與配對設(shè)計資料的區(qū)別

表12-1高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

（重復(fù)測量設(shè)計）表3-3兩種方法對乳酸飲料中脂肪含量的測定結(jié)果(%)（配對設(shè)計）2.配對t檢驗要求同一對子的兩個實驗單位的觀察結(jié)果分別與差值相互獨立，差值服從正態(tài)分布。

前后測量設(shè)計前后兩次觀察結(jié)果通常與差值不獨立，大多數(shù)情況第一次觀察結(jié)果與差值存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系，如表12-1中，治療前舒張壓與差值的相關(guān)系數(shù)為-0.602。18r①②=0.963,r①③

=-0.602,r②③

=-0.794一、前后測量設(shè)計19r②④=0.280,P=0.434;r③④

=-0.307,P=0.434;r②③

=0.828,P=0.00320與配對設(shè)計資料的區(qū)別

表12-1高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

（重復(fù)測量設(shè)計）表3-3兩種方法對乳酸飲料中脂肪含量的測定結(jié)果(%)（配對設(shè)計）3.配對設(shè)計用平均差值推論處理的作用。前后測量設(shè)計除了分析平均差值外，還可進(jìn)行相關(guān)回歸分析。

21單組前后測量設(shè)計與配對設(shè)計的區(qū)別區(qū)別

22二、設(shè)立對照的前后測量設(shè)計表12-1高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

23表12-2高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

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當(dāng)前后測量設(shè)計的重復(fù)測量次數(shù)m≥3時，稱重復(fù)測量設(shè)計或重復(fù)測量數(shù)據(jù)。

表12-3受試者血糖濃度（mmol/L）(g=1,m=4,n=8)球?qū)ΨQ(sphericity)檢驗:單組（處理因素為1個水平）共8個區(qū)組三、重復(fù)測量設(shè)計

25將手術(shù)要求基本相同的10名患者隨機(jī)分為2組，在手術(shù)過程中分別采用A、B兩種麻醉誘導(dǎo)方法，在T0、T1、T2、T3、T45個時間測量患者的收縮壓三、重復(fù)測量設(shè)計

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表4-9不同藥物作用后小白鼠肉瘤重量（g）

（一個處理因素：藥物處理，分3個水平組：A、B、C）某研究者比較三種抗癌藥物對小白鼠肉瘤抑瘤效果，將15只染有肉瘤小白鼠按體重配成5個區(qū)組，每個區(qū)組內(nèi)3只小白鼠隨機(jī)接受三種抗癌藥物以肉瘤的重量為指標(biāo)。問三種不同的藥物的抑瘤效果有無差別？27不同藥物作用后小白鼠肉瘤重量（g）與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的區(qū)別：

28表12-3受試者血糖濃度（mmol/L）(g=1,m=4,n=8)（重復(fù)測量設(shè)計）

表4-9不同藥物作用后小白鼠肉瘤重量（g）

(隨機(jī)區(qū)組設(shè)計)與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的區(qū)別：

1．隨機(jī)區(qū)組設(shè)計處理只能在區(qū)組內(nèi)隨機(jī)分配，每個實驗單位接受的處理不相同。重復(fù)測量設(shè)計中“處理”是在區(qū)組（受試者）間隨機(jī)分配(即一個個體的m個時間點的m個數(shù)據(jù)組成一個區(qū)組)，區(qū)組內(nèi)的各時間點是固定的，不能隨機(jī)分配。29表12-3受試者血糖濃度（mmol/L）(g=1,m=4,n=8)（重復(fù)測量設(shè)計）

表4-9不同藥物作用后小白鼠肉瘤重量（g）

(隨機(jī)區(qū)組設(shè)計)與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的區(qū)別：

表12-6表12-3各放置時間點血糖濃度的相關(guān)系數(shù)

**P<0.011．隨機(jī)區(qū)組設(shè)計則要求每個區(qū)組內(nèi)實驗單位彼此獨立30重復(fù)測量資料的特點重復(fù)測量數(shù)據(jù)：是對同一受試對象的某個觀察指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)觀測所得到的數(shù)據(jù)至少有兩個因素：處理因素、時間因素重復(fù)測量的試驗結(jié)果是按時間順序固定排列的，不能像隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的處理那樣經(jīng)過隨機(jī)排列處理因素在區(qū)組間（個體間）隨機(jī)同一個體不同時間測量值之間高度相關(guān)31重復(fù)測量設(shè)計特點測定時間可以是等距的，或是不等距的。有時部分受試對象中最后的若干時間點上出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)。觀測指標(biāo)可以是定量的，或是定性的。32第二節(jié)

兩因素重復(fù)測量數(shù)據(jù)分析

33一、實驗設(shè)計試驗數(shù)據(jù)Xijki=1,2,…,gj=1,2,…,mk=1,2,…,n試驗數(shù)據(jù)共gmn個處理——A因素：g個水平每個水平n個試驗對象時間——B因素：m個時點34表12-2高血壓患者治療前后的舒張壓（mmHg）

重復(fù)測量數(shù)據(jù)的兩因素兩水平分析35重復(fù)測量數(shù)據(jù)的兩因素多水平分析將16名某病患者隨機(jī)分為兩組，每組各8名，采用某種藥物進(jìn)行治療，一組服用膠囊、另一組服用片劑。分別于服藥后1、2、3、4、5小時測定血藥濃度，血藥濃度檢測結(jié)果見下表，試比較兩種劑型服用后血藥濃度有無差別？3637離均差平方和與自由度的分解受試對象間(betweensubjects)變異:橫向分組；完全隨機(jī)方差分析受試對象內(nèi)(withinsubjects)變異:縱向分組；區(qū)組內(nèi)不隨機(jī)(重復(fù)測量)方差分析38變異及自由度分解*原理：兩邊平方后求和1、39變異及自由度分解*原理：兩邊平方后求和2、（對象間——A因素的水平間）40*原理：兩邊平方后求和3、（對象內(nèi)——Ｂ因素的水平間）41第八節(jié)、重復(fù)測量資料的方差分析總變異的分解：42表12-14多個干預(yù)的重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析表

對象間：43表12-15多個時間點（m≥2）測量前后與交互作用的方差分析表對象內(nèi)：44

根據(jù)表12-2數(shù)據(jù)，對處理組與對照組、治療前后舒張壓的差別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

45治療前B1=1262+1248=2510治療后B2=1102+1206=230846表12-13處理組與對照組比較的方差分析表

47表12-12測量前后比較與交互作用的方差分析表

48注意：處理雖無主效應(yīng)，但因其與時間有交互作用，故亦認(rèn)為有輔助效應(yīng)。結(jié)論：

①測量前后的舒張壓差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）說明“服藥”有效；②測量前后與處理存在交互作用（P＜0.01）,即處理組和對照組治療前后的舒張壓的變化大小不同。由表12-2計算，兩組治療后的差別110.2－120.6=－10.4mmHg，大于治療前的差別(126.2－124.8=1.4mmHg)，說明治療有效。49

結(jié)論：1.降壓藥物與安慰劑間療效差別無統(tǒng)計學(xué)意義；2.測量前后的舒張壓差別有統(tǒng)計學(xué)意義，說明“服藥”有效；3.處理與測量前后存在交互作用，即處理組和對照組治療前后的舒張壓的變化大小不同。由表12-2計算，處理組治療前后后的差別16mmHg，大于對照組治療前后差別4.2mmHg，說明治療有效。注意：處理雖無主效應(yīng)，但因其與時間有交互作用，故亦認(rèn)為有輔助效應(yīng)。50126.2－110.2=16124.8－120.6=4.25152對象間的變異：總變異：53對象內(nèi)（withinsubjects）變異的分解5455例3將手術(shù)要求基本相同的15名患者隨機(jī)分為3組，在手術(shù)過程中分別采用A、B、C三種麻醉誘導(dǎo)方法，在T0(誘導(dǎo)前)、T1、

T2、

T3、

T4五個時項測量患者的收縮壓，試進(jìn)行方差分析。56某個觀察對象測量值合計Mj

共15項57某組的測量值合計Ai

共3項58某個時間點的測量值合計Bj

共5項59第i個處理、第j個時間點的測量值合計Tij

共15項60二、方差分析6162結(jié)論：A、B、C三種不同麻醉誘導(dǎo)方法的患者收縮壓差別有統(tǒng)計學(xué)意義?；颊叩氖湛s壓在不同的誘導(dǎo)方法下不同時相的變化趨勢不同。不同時相患者的收縮壓差別有統(tǒng)計學(xué)意義。63三、注意事項

1.要求各組例數(shù)相等。各組例數(shù)不相等時，本節(jié)介紹的重復(fù)測量數(shù)據(jù)單變量方差分析計算方法不適用，但用SPSS或SAS統(tǒng)計軟件計算無此限制。64

2.“球?qū)ΨQ”檢驗。單變量方差分析的“球?qū)ΨQ”檢驗、用“球?qū)ΨQ”系數(shù)對F值的自由度進(jìn)行精確校正，需借助SPSS或SAS統(tǒng)計軟件。

三、注意事項65重復(fù)測量資料方差分析的要求重復(fù)測量資料方差分析的條件：

1.正態(tài)性

處理因素的各處理水平的樣本個體之間是相互獨立的隨機(jī)樣本，其總體均數(shù)服從正態(tài)分布；2.方差齊性

相互比較的各處理水平的總體方差相等，即具有方差齊同3.各時間點組成的協(xié)方差陣(covariancematrix)具有球形性(sphericity)特征。Box（1954）指出，若球形性質(zhì)得不到滿足，則方差分析的F值是有偏的，這會造成過多的拒絕本來是真的無效假設(shè)(增加Ⅰ型錯誤)。

66協(xié)方差陣的球形性檢驗方差是指在某一時點上測定值變異性的大小，而協(xié)方差是指在兩個不同時點上測定值相互變異性的大小。如果在某個時點上的取值不影響其他時點上的取值，則協(xié)方差為0，反之，則不為0。由方差協(xié)方差構(gòu)成的矩陣稱協(xié)方差陣。67設(shè)k、l為兩個測定時點，代表協(xié)方差陣中的元素。當(dāng)k＝l時為方差，k≠l時為協(xié)方差。共有a個測定時點，將這a個方差和（a-1）/2個協(xié)方差排成協(xié)方差陣V為：68球形對稱的實際意義所有兩兩時間點變量間差值對應(yīng)的方差相等對于yi與yj兩時間點變量間差值對應(yīng)的方差可采用協(xié)方差矩陣計算為：69球形對稱的實際意義舉例s1-22=10+20-2(5)=20s1-32=10+30-2(10)=20s1-42=10+40-2(15)=20s2-32=20+30-2(15)=20s2-42=20+40-2(20)=20s3-42=30+40-2(25)=20本例差值對應(yīng)的方差精確相等，說明球形對稱。70球形檢驗

處理組間方差滿足齊性各個時間點的觀察值之差的方差滿足齊性

球形對稱性71球形對稱的檢驗用Mauchly法檢驗協(xié)方差陣是否為球形

H0：資料符合球形要求，H1：資料不滿足球形要求檢驗的P值若大于研究者所選擇的顯著性水準(zhǔn)α?xí)r，說明協(xié)方差陣的球形性質(zhì)得到滿足。72Mauchly’stestofsphericity

(球形檢驗)p>0.10沒有足夠的證據(jù)否認(rèn)各個時間點的觀察值之差具有方差齊性，而且不同處理組具有相同的變異規(guī)律。73p<0.10重復(fù)測量的各個時間觀察點資料之間的方差齊性或不同組別的方差齊性