第43卷第22013年4

精細化工中間體FINECHEMICAL

Vol.43No.April及1，2，2，2*（1.中南大學藥學院，湖南長沙410013；2.軍事醫(yī)學放射與輻射藥物，摘要：以2-乙基苯胺為起始原料，經(jīng)硝化、成環(huán)、甲基化、硝基還原、與24-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反應制得23-二甲基-N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺縮合、成鹽制得抗腫瘤藥鹽酸帕唑，總收率約34.56%，其結構經(jīng)1HNMR和MS確證。：鹽酸帕唑；酪氨酸激酶抑制劑；抗腫瘤藥；合成號： 文獻標志碼： 文章編號 1009-123）0046-SynthesisofPazopanibWANGYong-zhen1，2，ZHAOYan-n2LIShu-（1.InstituteofPharmacy，CentralSouthUniversity，Changsha410013，China；2.InstituteofRadiationandIrradiationMedicine，AcademyofMilitaryMedicalScience，Beijing100850，China）：Pazopanibhydrochloride，anantitumoragent，wassynthesizedinoverallyieldof34.56%viareactionof23dimethyl-N-2chloropyrimidin-4-ylN-methyl-2H-indazol-6-amine，whichwassynthesizedinseveralstepsstartingfrom2-ethylaniline，with2-methyl-5-aminobenzenesulfonamide.Thestructurewasconfirmedby1HNMRandMS.：pazopanibhydrochloride；tyrosinekinaseinhibitor；antitumoragent； 鹽酸帕唑（Pazopanibhydrochloride，1），化學名稱為5-（-2-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲氨基-2-嘧啶基）氨基）-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，由葛蘭素公司研發(fā)的一種血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑，2006年被歐洲藥品管理局（EMEA）授予孤兒藥資格，并于2009年10月被食品藥品管理局（FDA）批準上市，用于治療晚期腎癌［12］。1的合成方法主要有2種［35］。筆者以2-乙基苯胺為起始原料，使用混酸硝化生成2-乙基-5-硝基苯胺（2）；2經(jīng)亞硝酸鈉環(huán)合生成3甲基-6硝基-2H-吲唑（3）；3在常溫下經(jīng)碘甲烷甲基化反應生成-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（4），4經(jīng)氯化亞錫／濃鹽酸還原成鹽制得-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽（5），5與2-二氯嘧啶進行親核取代

生成N--氯嘧啶-4-基-2-二甲基-2H-吲唑-6-胺（6），6經(jīng)碘甲烷甲基化制得23-二甲基-N--氯嘧啶-4基）N甲基-2H吲唑-6胺（7），最后7與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺經(jīng)縮合、成鹽制得鹽酸帕唑（1）。本工藝路線對合成化合物3、4、6和7的工藝進行了改進和優(yōu)化。3時，用亞硝酸鈉代替價格昂貴的亞硝酸叔丁酯，操作簡便，收率98.3%（文獻［3］收率：98%）。4時，用氫化鈉代替化學性質活潑的鈉，增加了反應的安全性，溶劑用-二甲基甲酰胺代替異丙醇，常溫條件下即可反應，極大的縮短了反應時間，只需40min（文獻［3］回流反應5h，文獻［4］加熱至70反應8h），收率85.3%（文獻［3］收率87.6%，文獻［4］收率82.0%）6時，用無水乙醇代替文獻［3］中的乙醇-四氫呋喃（=∶1的混合溶劑，簡化了實驗操作，且作者簡介：（1987），女，山東臨沂人， ，研究方向：藥物分子設計與合成。（Email：wangy 聯(lián)系人：，研究員，研究方向：藥物分子設計與合成。（： 收稿日期：201303第2 ，等：鹽酸帕唑的合成工藝改進 收率高于文獻［3］，收率86.5%（文獻［3］收率：84.7%）。7時，文獻［3］用碳酸銫催化，耗時長且副產(chǎn)物較多。本研究采用價格便宜的氫化鈉代替碳酸銫，按照投料比n（底物）∶（碘甲烷）n氫化鈉）12反應，時間由1h縮短至30min，無副產(chǎn)物生成，使純化過程簡化，81.3%（文獻［3］收率82.7%）實驗部儀器和試儀器：RY-1儀（溫度計未校正，分析儀器廠）、JNM-ECA-400超導NMR儀（內(nèi)標四甲基硅烷，電子株氏會社）、G6410B質譜儀（Agilent公司）試劑：所用試劑均為AR（偶合試劑公司和化學試劑公司）；溶劑（化工廠和化學試劑公司）。合成路鹽鹽酸帕的合成路線如下 實驗步2的合18.2g（0.15mol）2-乙基苯胺，加入到250mL三頸瓶中，緩慢滴入80mL濃硫酸，使體系溫度低于-5℃30min后，緩慢滴加14.2g（0.23mol）發(fā)煙硝酸，繼續(xù)保持溫度低于-℃反應1h后，將溫度升至0~5℃，反應30min后，TLC顯示反應完畢。將反應液倒入300mL冰水中，用3molL氫氧化鈉水溶液pH值至中性，有大量

黃色絮狀物產(chǎn)生，抽濾，濾餅用石油醚重結晶，18.97g黃色針狀晶體2，收率76.0%，（文獻［3］值：m.p.60.8~61.8℃）3的合18.97g（0.11mol）化合物2加入100mL冰醋酸中，室溫下分批加入9.86g（0.14mol）亞硝酸鈉，加畢，攪拌30min。反應液濃縮至干，剩余橙色固體溶于150mL乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉水溶液（100mL×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，剩余物烘干后得19.88g黃色固3，收率98.3%，m.p.180~182（文獻［3］值：4的合5.39g（0.22mol）氫化鈉加入到50mLDMF中，攪拌10min后，加入19.88g（0.11mol）化合物3，加畢，常溫攪拌30min后，加入47.85g（0.33mol）碘甲烷，攪拌10min后，將反應液倒入200mL水中，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，剩余物烘干后得18.30g黃色固體4，收率85.3，m.p.182~184（文獻［3］m.p.183.6~185.4℃）。1HNMR（400MHz，METHANOL-δ：2.67（s，3H），4.18（s，3H），7.95（d，J8.96Hz，1H），7.99（d，J=8.8Hz，1H），8.591H）5的合冰浴條件下，將56.00g（0.3mol）氯化亞錫的100mL濃鹽酸溶液滴至18.30g（0.10mol）化合物4的150mL無水乙醇溶液中。滴畢，升溫至室溫攪拌30min，過濾，將濾餅加至150mL水中，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=8，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物烘干后得144.5g黃色固593.7m.p.149~151（文獻［5］值：m.p.148~150℃）；1HNMR（400MHz，METHANOL-D4），δ：2.64（s，3H，CH3），3.73（s，2H，NH2），4.18（s，3H，NCH3），7.83（d，J=8.9Hz，1H，5-H），8.00（d，J=9.0Hz，1H，4-H），8.18（s，1H，7-H6的合將12.88g（0.08mol）化合物5和3.36（0.04mol）碳酸氫鈉加入無水乙醇（150mL）中， 精細化工中間 第43室溫下，加入35.72g（0.24mol）4-二氯嘧啶，加熱至回流反應4h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇（20mL×3）洗滌，烘干得18.94g灰白色固體6，收率86.5%，m.p.215~216℃（［3］值：m.p.215.4~216℃，文獻［4］值：m.p.214~216℃）。ESI-（m／Z）：274.2［M+H］+7的合16.42g（0.06mol）化合6加入100N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解后，加入1.44（0.06mol）7.5mL（0.12mol）碘甲烷。室溫攪拌30min后，將反應液倒入500mL冰水中，有固體析出，過濾，濾餅用水（50mL×3）洗滌，烘干后得14.03g淡黃色固體7，收率81.3%，m.p.170~172℃（文獻［5］值：m.p.173~175℃）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6），δ：2.63（s，3H，CH3），（s，3H，NCH3），4.01（s，3H，NCH3），（d，J=8.56Hz，1H，5′-H），7.47（d，J=8.8Hz，1H，5-H），7.75（d，J=8.0Hz，1H，4-H），7.85（d，J=8.6Hz，1H，6′-H），9.74（s，1H，7-H）1的合11.51g（0.04mol）77.45g（0.04mol）2-甲基-5-氨基苯磺酰胺加入到150mL無水乙醇中，加入3mL濃鹽酸，加熱回流12h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇（20mL×3）洗滌，干燥13.84g白色1率82.3%，（文獻［3］m.p.250℃）1HNMR（400MHz，3HCH3），3.47（s，3H，NCH3），4.05（s，3H，NCH3）7.07（d，J=8.44Hz，1H，5′-′7.23（d，J=8.96Hz，1H，5″-H），7.40（s，2H，7.68（d，J=9.0Hz，1H，3-H），7.80（dd，J=8.28Hz，2.24Hz，1H，4-H，7.85（d，J=8.8Hz，1H，6′-H），7.90（d，J=9.0Hz，1H，″H），7.99（s，1H，7-H）8.25（s，1H，6H）9.97（s，1H，NH）；ESI-MS（mZ）：438.2［M+H］+。結果與討1）筆者在化合物3時，選用價格低的亞硝酸鈉代替價格昂貴的亞硝酸叔丁酯，降低了生產(chǎn)成本且不影響收率，收率98.3%（文獻［3］收率98%）。2）筆者在化合物4時，對其催化堿和反應溶劑都進行了改進。首先選用氫化鈉代替化學

質非?；顫姷拟c，避免了反應中存在的安全隱患；其次，文獻［3］，異丙醇作為溶劑，反應要在回流條件下5h才能反應完全，筆者用N-二甲基甲酰胺代替異丙醇，使反應在常溫下即可發(fā)生，且反應時間縮短到40min。筆者選用，-二甲基甲酰胺，主要是考慮到N，-二甲基甲酰胺為極性非質子性溶劑，與質子性溶劑異丙醇相比，更利于SN2取代反應的進行。筆者在化合物6時，用無水乙醇代替文獻［3］中的乙醇-四氫呋喃混合溶劑，簡化了實驗操作且收率提高。收率86.5%（文獻［3］收率84.7%）。筆者在化合物7時，按照文獻［3］的方法使用碳酸銫催化，但耗時長且副產(chǎn)物較多，不利于反應的后處理，而且碳酸銫價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。筆者本來選用的是碳酸鉀代替碳酸銫進行反應，但反應失敗，原因可能是碳酸鉀堿性較弱。因此改用價格便宜且堿性相當?shù)臍浠c代替碳酸銫，按照投料比n（底物）∶n（碘甲烷）∶n（氫化鈉）=1∶2∶1反應，發(fā)現(xiàn)反應成功，且時間由1h縮短至30min，無副產(chǎn)物生成， 以2-乙基苯胺為起始原料，經(jīng)混酸硝化、氨化環(huán)化、碘甲烷甲基化、硝基還原、24-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反應制得2-二甲基-N--氯嘧啶-4-基）N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺縮合、成鹽制得抗腫瘤藥鹽酸帕唑，總收率為34.56%。改進后的工藝操作簡化，反應條件溫和，生產(chǎn)成本降低，反應時間縮短，收率提高，