會計學1FDA驗證體系達標培訓2第一章21CFR211對公共設施與設備的控制及要求第1頁/共246頁3

第一部分CFR211對廠房

設施的控制與要求211.42廠房設施的設計與構造特征211.44照明211.46

通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻211.48管件211.50污水和廢棄物211.52清潔和盥洗設施

211.56環(huán)境衛(wèi)生第2頁/共246頁4廠房設施的設計與構造特征1廠房設施1.1廠房設施的面積、構造與地理位置能夠有效地防止污染和交叉污染。其易于清潔、保養(yǎng)、適合操作；1.2生產(chǎn)車間有足夠空間來安裝設備和放置物料，避免不同類型的藥品容器、標簽、中間體或藥品等相互混放，防止污染；1.3物料流向設計合理，防止污染1.4生產(chǎn)應在明確規(guī)定且大小適宜的操作間內(nèi)進行。操作間按規(guī)定各自分隔開，以防污染。1.5

青霉素的生產(chǎn)操作設施應與其它人用藥品的生產(chǎn)操作設施分開；

第3頁/共246頁5生產(chǎn)車間的照明設施2生產(chǎn)車間的照明設施2.1所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設施2.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈2.3控制區(qū)的照度不抵于300Lx2.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊第4頁/共246頁6通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻3通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻3.1提供足夠的通風。3.2提供足能控制空氣正壓、微生物、塵埃、濕度和溫度的設備，適應藥品生產(chǎn)、加工和貯存之需要。3.3空氣過濾系統(tǒng)，包括預過濾器和微粒物質(zhì)空氣過濾器?？諝饨?jīng)過濾才送至生產(chǎn)區(qū)，如果空氣是再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)，應測量塵埃含量，控制從生產(chǎn)區(qū)帶來的塵埃。在生產(chǎn)中發(fā)生空氣污染的區(qū)域，應采用適宜的排氣系統(tǒng)或其他系統(tǒng)，控制污染。3.4生產(chǎn)青霉素的空調(diào)系統(tǒng)應與生產(chǎn)其它人用藥品區(qū)完全分開。第5頁/共246頁7管件4管件4.1飲用水應在持續(xù)正壓下，在對藥品無污染的管道系統(tǒng)內(nèi)供應。飲用水應符合環(huán)境保護機構制訂的“基本飲用水條例”標準(40CFRl4l部分)。不符合該標準的水,不許進入水系統(tǒng)。4.2

排水設備應有足夠的大小，在直接連接排水管之處應安裝能防止虹吸倒流的氣閘設備或其他機械裝置。[43FR45077，1978年9月29日，修正于48FR11426,1983年3月18日]。第6頁/共246頁8清潔和盥洗設施5應提供充分的清潔設施，包括熱、冷水,肥皂或清潔劑、烘手器、一次性毛巾。盥洗設施易于接近生產(chǎn)區(qū)域。第7頁/共246頁9環(huán)境衛(wèi)生6環(huán)境衛(wèi)生6.1生產(chǎn)區(qū)外環(huán)境。地理位置無嚴重的污染源，風向。6.2生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生。第8頁/共246頁10維護用于藥品生產(chǎn)的任何廠房都應維護在良好的狀態(tài)。第9頁/共246頁11第二部分CFR211對制藥

設備控制與要求211.63設備設計、制造及安裝位置211.68自動化設備、機械化設備和電子設備211.72過濾設備211.67設備清潔與保養(yǎng)第10頁/共246頁12設備設計、制造及安裝位置1設備設計、制造及安裝位置1.1藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設備設計合理，大小適當。1.2布置合理，便于操作、清潔和保養(yǎng)1.3設備表面與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學反應和吸附作用。保證藥品的安全性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度不變。

1.4潤滑劑、冷卻劑等不能進入設備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸。第11頁/共246頁13自動化設備、機械化設備和電子設備2自動化設備、機械化設備和電子設備2.1用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的自動化、機械化或電子設備，包括計算機或其他類型的設備。必須按照書面規(guī)程周期地進行校驗和檢查，確保其性能。并保存其校驗和檢查記錄。第12頁/共246頁14自動化設備、機械化設備和電子設備2.2應對計算機或相關的系統(tǒng)進行適當?shù)目刂疲源_保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的變更只能由經(jīng)授權的人員進行。向計算機或有關系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種數(shù)據(jù)、其他記錄或資料，應核查其準確性。校證的次數(shù)、周期應根據(jù)計算機或相關的系統(tǒng)的復雜性和可靠性確定。輸入計算機或有關系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除由計算機或其它自動化計算消除的實驗室分析計算過程外，應保留備份文件。此時應該保持該程序的書面記錄和驗證數(shù)據(jù)。第13頁/共246頁15自動化設備、機械化設備和電子設備2.3應該保存硬拷貝或其它方式如：副本、磁帶、縮影膠片，以保證備份數(shù)據(jù)的準確性和完整性，保證其不受系統(tǒng)變更、誤刪除、丟失的影響。第14頁/共246頁16過濾設備3過濾設備3.1人用注射劑生產(chǎn)中使用的液體過濾器不得脫落纖維。

除迫不得以，不在生產(chǎn)中使用釋放纖維物的過濾設備；3.2,如果必須使用脫落纖維的過濾器，那么必須另用0.22微米的不脫落纖維的濾膜終端過濾.（如實際生產(chǎn)條件限制，可用0.45微米），以降低注射劑內(nèi)微粒數(shù)量；3.3使用含石棉的過濾器，不論最后用或不用特殊非釋放纖維過濾器，都要根據(jù)FDA有關部門提供的，關于該非釋放纖維過濾器會或可能損害注射劑的安全性和有效性的證據(jù)而定。第15頁/共246頁17清潔與保養(yǎng)4設備清潔與保養(yǎng)4.1必須按照一定時間間隔，對設備與工具進行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出現(xiàn)故障與污染，影響藥品的安全性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度；4.2

制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)書面程序,并執(zhí)行。這些程序應包括，但不一定限于以下內(nèi)容；4.3應保留保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·180及211·182的說明檢查第16頁/共246頁18設備清洗及使用記錄211.182設備清洗及使用記錄應建立主要設備的清潔、維修、使用記錄（除正常運轉(zhuǎn)時的潤滑和調(diào)整），內(nèi)容包括有日期、時間、產(chǎn)品、批號。如果設備不必需提供單獨的使用記錄，設備的清洗、維修、使用記錄可作為批記錄的一部分。設備的清潔、維修、使用、檢查人應當簽字。第17頁/共246頁19

自由提問與解答時間時間20分鐘第18頁/共246頁20思考題1.在廠房設計與建筑的條款中，是否涉及由于不生產(chǎn)藥品的鄰近單位、鄰近公司制造的區(qū)域性危害？2.第4.1章節(jié)部分“足夠保護”與第4.2章節(jié)的“足夠過濾”是什么意思？如何理解？3.生產(chǎn)過程控制與檢測的非關鍵儀器儀表需要校驗嗎？第19頁/共246頁21第二章Q7A對廠房設施與設備控制及要求Q7A對廠房設施控制與要求Q7A對制藥設備控制與要求第20頁/共246頁22第一部分Q7A對公共設施控制及要求Q7A對公共設施的控制與要求設計與結構公用設施水生產(chǎn)區(qū)控制照明設施污水與廢棄物維護與保養(yǎng)第21頁/共246頁23設計與結構1設計與結構1.1用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房和設施的選址、設計和建造應當便于清潔，維護和適應一定類型和階段的生產(chǎn)操作。1.2廠房和設施應有足夠空間，以便有序地放置設備和物料，防止混淆和污染。1.3自身能對物料提供足夠保護的設備(如關閉的或封閉的系統(tǒng))，可以在戶外放置。第22頁/共246頁24設計與結構1.4通過廠房設施的物流和人流的設計應當能防止混雜或污染。1.5人員活動應當有指定區(qū)域或其它控制系統(tǒng)1.6應當為員工提供足夠和清潔的盥洗設施。這些盥洗設施應當裝有冷熱水(視情況而定)、肥皂或洗滌劑，干手機或一次性毛巾。1.7實驗室區(qū)域/操作通常應當與生產(chǎn)區(qū)隔離。有些實驗室區(qū)域，特別是用于中間控制的，可以位于生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，只要不互相影響第23頁/共246頁25公用設施2公用設施2.1對產(chǎn)品質(zhì)量會有影響的所有公用設施(如蒸汽，氣體，壓縮空氣和加熱，通風及空調(diào))都應當確認合格，并進行適當監(jiān)控，在超出限度時應當采取相應措施。應當有這些公用設施的系統(tǒng)圖。2.2應當根據(jù)情況，提供足夠的通風、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)應當根據(jù)相應的生產(chǎn)階段，設計和建造成將污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制氣壓、微生物(如果適用)、灰塵、濕度和溫度的設備。第24頁/共246頁26公用設施2.3如果空氣再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)域，應當采取適當?shù)拇胧┛刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L險。2.4永久性安裝的管道應當有適宜的標識。這可以通過標識每根管道、提供證明文件、計算機控制系統(tǒng)，或其它替代方法來達到。管道的安裝處應當防止污染中間體或原料藥。2.5排水溝應當有足夠的尺寸，而且應當根據(jù)情況裝有氣閘或適當?shù)难b置，防止發(fā)生虹吸反流。第25頁/共246頁27水3水3.1原料藥生產(chǎn)中使用的水應當證明適合于其預定的用途；3.2除非有其它理由，工藝用水最低限度應當符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的飲用水質(zhì)量指南；3.3如果飲用水不足以確保原料藥的質(zhì)量，并要求更為嚴格的化學和/或微生物水質(zhì)規(guī)格標準，應當制定合適的物理/化學特性、微生物總數(shù)、控制菌和/或內(nèi)毒素的規(guī)格標準；第26頁/共246頁28水3水（續(xù)）

3.4在工藝用水為達到規(guī)定質(zhì)量由制造商進行處理時，處理工藝應當經(jīng)過驗證，并用合適的動作限度來監(jiān)測。

3.5當非無菌原料藥的制造商打算或者聲稱該原料藥適用于進一步加工生產(chǎn)無菌藥品(醫(yī)療用品)時，最終分離和精制階段的用水應當進行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測和控制。第27頁/共246頁29專屬生產(chǎn)區(qū)控制4專屬生產(chǎn)區(qū)控制4.1在高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭孢菌素類的生產(chǎn)中，應當使用專用的生產(chǎn)區(qū)，包括設施、空氣處理設備和/或工藝設備。4.2當涉及具有感染性、高藥理活性或毒性的物料時，也應當考慮專用的生產(chǎn)區(qū)，除非已建立并維持一套經(jīng)過驗證的滅活和/或清洗程序。4.3應當建立并實施相應的措施，防止由于在各專用區(qū)域間流動的人員和物料而造成的交叉污染。4.4劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動(包括稱重、碾磨或包裝)都不應當使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設備。這類劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲存都應當與原料藥分開。

第28頁/共246頁30照明設施5照明設施5.1所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設施5.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈5.3控制區(qū)的照度不抵于300Lx5.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊第29頁/共246頁31污水與廢棄物6污水與廢棄物6.1進入和流出廠房及鄰近區(qū)域的污水、垃圾和其他廢物(如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產(chǎn)物)應當安全、及時、衛(wèi)生地處理。6.3廢物的容器和/或管道應當顯著地標明。第30頁/共246頁32廠房設施的維護與保養(yǎng)7廠房設施的維護與保養(yǎng)7.1生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房應當適當?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并保持清潔。7.2應當制訂書面程序來分配衛(wèi)生工作的職責，并描述用于清潔廠房和設施的清潔的計劃、方法、設備和材料。7.3必要時，還應當對合適的滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制訂書面程序，以避免對設備、原料、包裝/標簽、中間體和原料藥的污染。第31頁/共246頁33自由提問與解答時間

時間20分鐘第32頁/共246頁34第二部分Q7A對設備控制與要求設備的設計、構造及安裝設備管理與使用設備的清潔與維護保養(yǎng)儀器儀表的校驗計算機控制系統(tǒng)第33頁/共246頁35設備的設計、構造及安裝1設備的設計、構造及安裝1.1中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設備應當合理的設計，滿足生產(chǎn)需要1.2

設備的構造與原料、中間體或原料藥接觸表面不會改變中間體和原料藥的質(zhì)量，而使其不符合法定的或其它既定的規(guī)格標準。1.3安裝適宜于其使用、清潔、消毒(根據(jù)情況而定)和保養(yǎng)的位置。第34頁/共246頁36Q7A對制藥設備控制與要求2設備管理與使用2.1建立設備檔案。應當保存一套現(xiàn)在的設備和關鍵裝置的圖紙(如測試設備和公用系統(tǒng))；2.2設備應當只在確認的操作范圍內(nèi)運行；2.3中間體或原料藥生產(chǎn)過程中使用的主要設備(如反應釜、貯存容器)和永久性安裝的工藝管道，應當作適當?shù)淖R別標志；第35頁/共246頁37Q7A對制藥設備控制與要求2.4設備運轉(zhuǎn)所需的潤滑劑、加熱液或冷卻劑，等物質(zhì)，不應當與中間體或原料藥接觸，以免影響其質(zhì)量，導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的標準。任何違背該規(guī)定的情況都應當進行評估，以確保對該物質(zhì)效果的適用性沒有有害的影響?？赡艿脑?，應當使用食用級的潤滑劑和油類；2.5應當盡量使用帶蓋的或密閉的設備。若使用開放設備或設備被打開時，應當采取適當?shù)念A防措施，將污染的風險降至最小；第36頁/共246頁38Q7A對制藥設備控制與要求3設備的清潔（滅菌）與維護保養(yǎng)3.1應當制訂設備預防性清潔與維護保養(yǎng)計劃與操作的SOP(包括職責的分配)；3.2應當制訂設備清洗及隨后放行準予用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序。清潔程序應當盡量詳細，使操作者能對各類設備進行可重復的、有效的清洗；3.3清潔SOP程序文件；第37頁/共246頁39Q7A對制藥設備控制與要求3.4設備和用具適當時候應當進行消毒或滅菌，以防止污染或遺留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標準；3.5若設備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號的集中生產(chǎn)，應當在適宜的時間間隔對設備進行清洗，以防污染物（如降解物或達到有害程度的微生物)的積累和夾帶；3.6

非專用設備應當在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止交叉污染；第38頁/共246頁40Q7A對制藥設備控制與要求3.7對殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇應當規(guī)定并說明理由；3.8設備內(nèi)容物及其清潔狀況應當用合適的方法標明。第39頁/共246頁41Q7A對制藥設備控制與要求4儀器儀表的校驗4.1用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設備應當按照書面程序和規(guī)定的計劃周期進行校驗。4.2如果可能的話，應當用可追溯到已檢定的標準的標準來進行設備校驗。4.3校驗記錄應當加以保存。第40頁/共246頁42Q7A對制藥設備控制與要求4.4應當知道并可證實關鍵設備當前校驗狀態(tài)。4.5不應當使用不符合校驗標準的儀器。4.6應當調(diào)查關鍵儀器相對于合格校驗標準的偏差，以便確定這些偏差對自上次成功校驗以來，用該設備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否有影響。第41頁/共246頁43Q7A對制藥設備控制與要求5計算機控制系統(tǒng)

5.1應當有計算機系統(tǒng)操作和維護的書面SOP5.2對計算機化系統(tǒng)所做的變更應當按照變更SOP進行，并應當經(jīng)過正式批準并做驗證5.3所有變更記錄都應當保存，包括對系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其它關鍵組件的修改和升級。這些記錄應當證明該系統(tǒng)維持在驗證過的狀態(tài)。第42頁/共246頁44Q7A對制藥設備控制與要求5計算機控制系統(tǒng)5.4如果系統(tǒng)的故障或失效會導致記錄的永久丟失，則應當提供備份系統(tǒng)。所有計算機化的系統(tǒng)都應當有數(shù)據(jù)保護措施。5.5

手工輸入關鍵性數(shù)據(jù)時，應當復核輸入數(shù)據(jù)的準確性。這可由第二位操作人員或系統(tǒng)本身來進行。5.6計算機化系統(tǒng)應當有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動數(shù)據(jù)。應當有防止數(shù)據(jù)丟失(如系統(tǒng)關閉而數(shù)據(jù)未捕獲)的控制。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰作的更改和什么時候更改都應當有記錄。第43頁/共246頁45Q7A對制藥設備控制與要求5計算機控制系統(tǒng)5.7與GMP相關的計算機化系統(tǒng)應當驗證，適當?shù)陌惭b和操作確認應當能證明計算機硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務。驗證的深度和廣度取決于計算機應用的差異性、復雜性和關鍵性。5.8經(jīng)證明合格的商用軟件不需要進行相同水平的測試。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時沒有進行驗證，有合適的文件證明時可進行回顧性驗證。5.9除計算機系統(tǒng)外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄第44頁/共246頁46自由提問與解答時間

時間20分鐘第45頁/共246頁47

第三章

從FDA現(xiàn)場審計及警告信了解公共設施與設備驗證達標要求第46頁/共246頁48FDA檢查員手冊與相關指南檢查員手冊1.FDA檢查員指導手冊7356.002：藥品生產(chǎn)檢查程序(六大系統(tǒng)檢查法,選用于原料藥與制劑)；2.FDA檢查員指導手冊7356.OO2A：無菌藥品工藝檢查；3.FDA檢查員指導手冊

7356.002F：原料藥生產(chǎn)檢查；

相關指南1.廠房設施檢查驗收指南2.無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品3.490.100制劑和API工藝驗證要求第47頁/共246頁49系統(tǒng)性檢查計劃對原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查由以下方面構成:a)廠房設施及其維護b)設備確認（安裝和運行）；設備校正和預防性維護；清潔和清潔方法的驗證。性能確認是工藝驗證檢查的一部分，它評估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設施。見CGMP規(guī)定，21CFR211分錄B,C,D和J。第48頁/共246頁50系統(tǒng)性檢查范圍該企業(yè)應該有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察、評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于制劑，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。第49頁/共246頁51系統(tǒng)性檢查范圍這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。第50頁/共246頁52公共設施公共設施a.清潔和維護b.公共設施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，β內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）c.生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)第51頁/共246頁53公共設施e.對建筑物實施改變的控制系統(tǒng)f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。第52頁/共246頁54設備設備a.設備的安裝和運行確認b.設備設計，容量，位置的適宜性。c.設備表面不應有反應性，釋放性，或吸附性。d.設備運行所需物質(zhì)的適當使用（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。e.清潔程序和清潔驗證第53頁/共246頁55設備f.采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫等儲藏設備的確認，校正和維護，以保證標準品，原料，試劑等，儲存在正確的溫度。h.設備確認，校正和維護，包括計算機確認/驗證和安全。第54頁/共246頁56設備i.設備變更控制系統(tǒng)。j.設備標識的實行k.任何非預期性偏差的文件性調(diào)查第55頁/共246頁57法律性/行政性策略所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴重的缺陷和/或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。當考慮采取何種行動時，初始決定應基于問題的嚴重程度和/或問題的發(fā)生頻率。如：

第56頁/共246頁58法律性/行政性策略1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設備。2)對非專用設備沒有進行清潔程序驗證。對專用設備缺少表明清潔效果的證據(jù)。第57頁/共246頁59法律性/行政性策略3)沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。4)沒有建立和遵守設備變更控制系統(tǒng)5)沒有對設備，包括計算機，進行確認第58頁/共246頁60原料藥檢查中應檢查的各種標題檢查：1建筑與設施：-污染和交叉污染控制-水系統(tǒng)和工藝用水對其預期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于API工藝后期的純化精制步驟）。-無菌/滅菌工藝，如果適用(見

CP7356.002A)第59頁/共246頁61設備-多用途設備-清潔和使用日志-位于室外的設備-受保護的環(huán)境-接觸產(chǎn)品的表面清潔，包括設備清潔方法驗證第60頁/共246頁62

檢查在檢查中，以下這些發(fā)現(xiàn)是擴大檢查范圍的充分理由：

a.由于API工藝或生產(chǎn)線的改變，產(chǎn)生了輕的交叉污染的可能。包括在同一設備和/或設施內(nèi)加工數(shù)種治療作用不同的APIb.新技術，新設備，或新設施的運用c.在DMF或申請中沒有引用的，最近在起始原料，中間體，設備，設施，支持系統(tǒng)，加工步驟，包裝材料，和計算機軟件方面的變更第61頁/共246頁63濾器驗證濾器驗證

企業(yè)或供應商將每種濾器與生產(chǎn)中會遇到的產(chǎn)品組合進行物理和化學挑戰(zhàn)性試驗以驗證濾器-產(chǎn)品的相容性（如果該試驗是由外面單位進行的，報告其名稱和地址）。概述試驗結果或附上文件。該測試的條件盡可能復制實際使用條件第62頁/共246頁64濾器驗證

跟蹤對一種用于給定的工藝和產(chǎn)品的專用濾器的驗證，該企業(yè)將該驗證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化微生物挑戰(zhàn)試驗a.使用了最差狀況下才能有的微生物了嗎？b.挑戰(zhàn)試驗是否包括：流速，壓力，體積；第63頁/共246頁65濾器驗證微生物挑戰(zhàn)試驗液體的性質(zhì)，包括pH,離子的濃度，表面張力。對要過濾的溶液有一個表面張力（厘泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長時間的情況下確定了粘度提高的效果時間，進行了最差狀況的驗證.例如，該企業(yè)正在進行連續(xù)性的配制/灌裝/封口操作并在使用已延長使用時間的濾器。第64頁/共246頁66注射用水檢查注射用水企業(yè)的原水簡要描述在認為可以用于生產(chǎn)之前對原水所進行的處理。什么樣的水可用于：a.原料的混合b.非產(chǎn)品接觸面c.容器及封口材料的清洗d.容器及封口材料的最終淋洗e.產(chǎn)品接觸面的最終淋洗f.用于生產(chǎn)無菌藥品的水第65頁/共246頁67注射用水檢查用什么樣的工藝制備注射用水/無菌注射用水如制備的是蒸餾水，簡要描述生產(chǎn)，輸送和儲存系統(tǒng)和溫度簡要描述對注射用水系統(tǒng)的熱原/微生物控制。該企業(yè)是否有書面程序詳細規(guī)定所使用的各種水的指標和監(jiān)測計劃第66頁/共246頁68注射用水檢查

檢查所抽取批次的藥品生產(chǎn)前兩個月和生產(chǎn)后一個月的工藝用水取樣檢測結果，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應）自上次檢查后工藝用水系統(tǒng)有任何變化；有無對這些變化進行評估以確定是否需要重新驗證第67頁/共246頁69自由提問與解答時間

時間20分鐘第68頁/共246頁70第四章：驗證概論第69頁/共246頁71第四章：驗證概論驗證的概念企業(yè)實施驗證的原則和要求驗證組織機構的建立與職能驗證的分類驗證主計劃安裝確認運行確認性能確認第70頁/共246頁72驗證的概念

驗證就是建立一套文件化的系統(tǒng)，高度確保某具體的生產(chǎn)過程能夠始終如一的生產(chǎn)出符合預定標準和質(zhì)量的產(chǎn)品。其主要包括如下內(nèi)容：

第71頁/共246頁73驗證的概念驗證的概念設計確認(DQ)：是對提議的設施、設備或系統(tǒng)適用于預期的目的的一種成文的確認。安裝確認(IQ)：對安裝好的和調(diào)整過的設備或系統(tǒng)符合已批準的設計、制造商建的議和/或用戶的要求的成文的確認。第72頁/共246頁74驗證的概念驗證的概念運行確認(OQ)：對安裝好的和調(diào)整過的設備或系統(tǒng)能在整個預期的操作范圍內(nèi)按要求運行的成文的確認。性能確認(PQ)：是對設備及其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準的工藝方法和質(zhì)量規(guī)格有效地、重現(xiàn)地進行運轉(zhuǎn)的成文的確認

第73頁/共246頁75企業(yè)實施驗證的原則和要求驗證是GMP的重要組成部分，應該按照預定的方案進行驗證應有書面的驗證方案，總結，概述和驗證結果，并予以存檔。生產(chǎn)工藝和規(guī)程/方法的確立應以驗證結果為基礎，并需定期進行再驗證，以確保達到預期結果。驗證的范圍和細節(jié)主要取決于相關設備的復雜性和設備中影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的主要方面。

第74頁/共246頁76驗證的分類驗證的分類前驗證（ProspectiveValidation)是指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。

如：葡萄糖類輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序同步驗證（ConcurrentValidation)指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某過程達到預計的要求的活動。

如：水系統(tǒng)和空調(diào)凈化系統(tǒng)第75頁/共246頁77驗證的分類驗證的分類回顧性驗證（RetrospectiveValidation)是指通過對大量的歷史數(shù)據(jù)進行回顧分析來證明某一過程是否受控。

如：比較穩(wěn)定的工藝驗證再驗證（Revalidation)是指一項工藝、系統(tǒng)或設備或一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一段時間后，旨在來證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的活動。如：計量器具的校驗、定期的再驗證。第76頁/共246頁78驗證組織機構的建立與職能組織機構是管理的主體，企業(yè)應根據(jù)具體情況及驗證的實際需要來確定適當?shù)慕M織機構。驗證專職管理機構的職能一般包括：

★有關驗證管理及操作規(guī)程的制定和修訂★變更計劃的審核★日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施★日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)★參加企業(yè)新建項目和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗證

★驗證的文檔管理

第77頁/共246頁79驗證主計劃

驗證主計劃是指導一個項目或某個新建工廠進行驗證的綱領性文件，主計劃包括如下內(nèi)容：簡要描述廠房及平面布局，空調(diào)凈化系統(tǒng)，冷凍站，變電房制藥用水系統(tǒng)，工藝用氣體系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)描述及簡要的流程圖主要設備布局驗證的目標及合格標準組織機構及其職責第78頁/共246頁80驗證主計劃驗證主計劃驗證的原則和要求，包括對IQ、OQ、PQ等一般驗證活動的概述和驗證文件的管理、偏差和缺陷的處理原則驗證的范圍，結合圖文對項目的各個需驗證的系統(tǒng)及相關的驗證項目作出原則性的說明相關文件，列出項目驗證活動中所涉及的相關文件驗證進度計劃附錄，附一些相關的圖表第79頁/共246頁81驗證內(nèi)容安裝確認（IQ）IQ測試的執(zhí)行和文件記錄是為了確保生產(chǎn)過程所用的設備（如機器和測量儀器）是恰當選擇、正確安裝、根據(jù)設立的標準工作的。

我們是否得到了符合我們設計要求的安裝？安裝是否正確并且安全？安裝是否符合公司的質(zhì)量系統(tǒng)？第80頁/共246頁82安裝確認（IQ）安裝確認適用于：關鍵生產(chǎn)設備關鍵藥用輔助設施（水、氣、汽等）接觸產(chǎn)品或主要輔助設施的輸送管道或容器高效過濾器和其他的環(huán)境調(diào)節(jié)系統(tǒng)生產(chǎn)房間和潔凈房間產(chǎn)品和材料儲存區(qū)GMP不要求下列進行IQ：生活使用設備（生活用汽，飲用水等）非關鍵生產(chǎn)設備（升降機，叉式升降機等）第81頁/共246頁83運行確認（OQ）運行確認就是提供文件證明通過一系列的測試，工藝設備和輔助系統(tǒng)的每一部分功能都在設計規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定地運行

設備的實際功能是否達到要求？運行有什么限制/需要？運行確認適用于：生產(chǎn)設備（接觸產(chǎn)品的）檢驗設備（實驗室儀器）關鍵藥用輔助設施水、蒸氣、壓縮空氣、凈化空調(diào)系統(tǒng)等關鍵設施、潔凈房間和層流罩關鍵計算機系統(tǒng)第82頁/共246頁84性能確認（PQ）性能確認就是提供文件證明通過一系列的測試整個系統(tǒng)在任何情況下的運行都具有重現(xiàn)性且符合即定標準。性能確認至少應確認以下內(nèi)容：

1）每個關鍵控制系統(tǒng)，如溫度控制、壓力控制、攪拌控制、聯(lián)鎖裝置等

第83頁/共246頁85性能確認（PQ）2）所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵工藝參數(shù)，如溫度、壓力、攪拌速度等，每個參數(shù)應包括參數(shù)介紹、測試條件及方法、測試頻率、驗證標準等。

3）水試車或溶媒試車，以檢查：

★所有設備及儀表能否達到要求

★各系統(tǒng)的完整配合協(xié)調(diào)性能否達到要求

★是否存在跑、冒、滴、漏或其它問題

★對設備進一步清潔、鈍化、干燥

第84頁/共246頁86驗證方案

驗證主計劃模板

第85頁/共246頁87自由提問與解答時間

時間20分鐘第86頁/共246頁88驗證概論思考題1、在設備驗證過程中對設備有什么期望的要求，如運行確認是否要達到設備的運行極限？2、對于已經(jīng)存在多年的設備的IQ如何做？OQ呢？還需要做OQ嗎？3、必須對分析儀器進行IQ/OQ確認嗎？4、如何確認驗證主計劃的范圍第87頁/共246頁89

第五章

公共設施與設備驗證專題第88頁/共246頁90第五章公共設施與設備驗證專題水系統(tǒng)的驗證空氣凈化系統(tǒng)的驗證制藥設備驗證過濾系統(tǒng)的驗證第89頁/共246頁91第一部分水系統(tǒng)的驗證

概述水系統(tǒng)的驗證過程第90頁/共246頁92概述1概述1.1目的：水系統(tǒng)驗證考核該水系統(tǒng)在未來可能發(fā)生的種種情況下，有能力穩(wěn)定的供應規(guī)定數(shù)量和質(zhì)量的合格用水，驗證就意味著要提供這方面文字性數(shù)據(jù)。第91頁/共246頁93概述1.2工藝用水處理的對象。原水中雜質(zhì)及其種類、成分和含量就是工藝用水的處理對象，包括：—電解質(zhì)—有機物—顆粒物質(zhì)—微生物—溶解氣體（氮氣、氧氣、一氧化碳、氯氣、甲烷等）1.3純化水制備：前處理、脫鹽、后處理第92頁/共246頁941.4水處理設備的選擇原則。根據(jù)原水含鹽量、堿度、強酸性陰離子含量等來考慮選用合適的水處理設備；1.5純化水制取設備：去離子器反滲透裝置蒸餾水機其中的一種方法；1.6注射用水（清潔蒸汽）制取設備：蒸餾法反滲透法超過濾法其中的一種。概述第93頁/共246頁951.7水系統(tǒng)的日常維護與管理——制定水系統(tǒng)的操作、維修SOP——關鍵水質(zhì)參數(shù)和運行參數(shù)的檢測，包括關鍵儀表的校驗——制定消毒/滅菌計劃——水處理設備的預防性維修計劃——設備變更的處理SOP概述第94頁/共246頁96水系統(tǒng)的驗證水系統(tǒng)驗證方案的內(nèi)容

——驗證階段的確立

——合格標準

——取樣和檢測計劃

——檢測結果和數(shù)據(jù)表

——偏差處理及對系統(tǒng)的評估第95頁/共246頁97水系統(tǒng)驗證階段----初始驗證階段制定運行參數(shù)、清潔/消毒、規(guī)程及其頻率----同步驗證階段按SOP運行，系統(tǒng)能夠始終地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的水----長期穩(wěn)定性考察階段第96頁/共246頁98純化水系統(tǒng)的驗證

純化水系統(tǒng)的安裝確認純化水系統(tǒng)的運行確認純化水系統(tǒng)的性能確認純化水系統(tǒng)的驗證周期第97頁/共246頁99純化水系統(tǒng)的安裝確認純化水系統(tǒng)的安裝確認所需文件：由質(zhì)量部門審核的流程圖、系統(tǒng)描述及設計參數(shù)水處理設備及管路安裝調(diào)試記錄儀器儀表檢定記錄設備操作手冊及維護SOP文件

第98頁/共246頁100純化水系統(tǒng)的安裝確認純化水系統(tǒng)的安裝確認的主要內(nèi)容：純化水制備裝置的安裝確認對照設計圖紙及供應商提供的技術資料，檢查安裝是否符合設計及規(guī)范管道分配系統(tǒng)的安裝確認，應該包括：a管道及閥門的才質(zhì)b管道的連接和試壓c管道的清洗、鈍化、消毒d過濾器的完整性試驗等儀器儀表的校準操作手冊和SOP清單第99頁/共246頁101純化水系統(tǒng)的運行確認純化水系統(tǒng)的運行確認：

純化水系統(tǒng)的運行確認為證明該系統(tǒng)是否能夠達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，所有處理設備均應該啟動。應該進行如下確認：第100頁/共246頁102純化水系統(tǒng)的運行確認系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測：

檢查純水處理各個設備運行參數(shù)，如電流、壓力等測定設備的參數(shù)指標：如混合床的電阻率、PH等檢查管路情況如：是否密封、滲漏等

第101頁/共246頁103純化水系統(tǒng)的運行確認系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測：

檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)

檢查閥門和控制裝置工作是否正常

檢查貯水罐的加熱保溫情況第102頁/共246頁104純化水系統(tǒng)的運行確認純化水水質(zhì)測試分析：

設備開始運行以后，先對其水質(zhì)進行測試（如：化學指標，微生物指標等）

測試的測試點：去離子器、反滲透裝置等的出水口處第103頁/共246頁105純化水系統(tǒng)的性能確認

純化水系統(tǒng)按設計要求安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后即可進行性能確認，需要監(jiān)測一年的數(shù)據(jù)；如：一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周，測三月；一次/月，測七個月

。第104頁/共246頁106純化水系統(tǒng)的性能確認

取樣頻率：純化水貯罐：一次/周，測三月

總送水口：一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周；測三月；一次/月，測七個月

?？偦厮冢阂淮?天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周；測三月,一次/月，測七個月。各個使用點：一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周；測三月,一次/月，測七個月。第105頁/共246頁107純化水系統(tǒng)的性能確認純化水合格標準純化水水質(zhì)指標：物理化學指標、電阻率、總有機炭及微生物指標（或細菌內(nèi)毒素）等見驗證實例。第106頁/共246頁108純化水系統(tǒng)的性能確認重新取樣：由于取樣、化驗等原因，會出現(xiàn)個別取樣點水質(zhì)不合格現(xiàn)象，此時應該重新取樣化驗，進行如下處理：

在不合格點再次取樣一次重新化驗不合格的指標重測指標必須合格第107頁/共246頁109純化水系統(tǒng)的性能確認純化水系統(tǒng)的驗證周期：純化水系統(tǒng)新建或改造；若較長時間停用純化水管道每周用純蒸汽消毒或巴氏消毒或化學試劑消毒（在線測殘留和驗證合格）一次第108頁/共246頁110注射水系統(tǒng)的驗證注射水系統(tǒng)的安裝確認注射水系統(tǒng)的運行確認注射水系統(tǒng)的性能確認注射水系統(tǒng)的驗證周期第109頁/共246頁111注射水系統(tǒng)的安裝確認注射水系統(tǒng)安裝確認所需的文件：由質(zhì)量部門審核的流程圖、系統(tǒng)描述及設計參數(shù)水處理設備及管路安裝調(diào)試記錄儀器儀表檢定記錄設備操作手冊及維護SOP文件第110頁/共246頁112注射水系統(tǒng)的安裝確認注射水系統(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容：注射水制備裝置的安裝確認管道分配系統(tǒng)的安裝確認

a管道及閥門的材料

b管道的連接和試壓

c管道的清洗、鈍化和消毒

d過濾器的完整性試驗

第111頁/共246頁113注射水系統(tǒng)的安裝確認儀器儀表的校驗電導率儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀、液位計等操作手冊和SOP的列表設備操作手冊維護、保養(yǎng)SOP第112頁/共246頁114運行確認注射用水系統(tǒng)運行確認：注射水系統(tǒng)的運行確認為證明該系統(tǒng)是否能夠達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，所有處理設備均應該啟動。應該進行如下確認：第113頁/共246頁115運行確認系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測：

檢查純水處理各個設備運行參數(shù)，如電流、壓力等測定設備的參數(shù)指標：如混合床的電阻率、PH等檢查管路情況如：是否密封、滲漏等第114頁/共246頁116運行確認系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測：

檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)

檢查閥門和控制裝置工作是否正常

檢查貯水罐的加熱保溫情況（應在80度以上貯藏或4度以下貯藏）第115頁/共246頁117運行確認注射水水質(zhì)測試分析

設備開始運行以后，先對其水質(zhì)進行測試（如：微生物、熱原等）

測試的測試點：蒸餾水機、純蒸汽發(fā)生器裝置等的出水口處第116頁/共246頁118性能確認注射水系統(tǒng)的性能確認：

注射水系統(tǒng)按設計要求安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后即可進行性能確認，需要一年，一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周，測三月；一次/月，測七個月。第117頁/共246頁119性能確認取樣頻率和測試指標：貯罐（一次/周，測三月）：每周測試微生物、熱原、電導率、總有機碳指標；每個月測試一次化學指標。分配系統(tǒng)（一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周；測三月一次/月，測七個月。）：各個使用點和總回水管測試微生物、熱原總有機炭、電導變率等；第118頁/共246頁120性能確認注射水驗證合格標準：熱原指標（小于等于0.25EU/ml)；

溫度(80度以上或4度以下保存)；電阻率(小于等于1.1us/cm)；微生物(小于等于10CFU/ml)總有機炭(小于等于0.5mg/ml)；第119頁/共246頁121性能確認重新取樣：由于取樣、化驗等原因，會出現(xiàn)個別取樣點水質(zhì)不合格現(xiàn)象，此時應該重新取樣化驗，進行如下處理：a在不合格點再次取樣一次

b重新化驗不合格的指標

c重測指標必須合格第120頁/共246頁122性能確認注射水系統(tǒng)日常監(jiān)測：系統(tǒng)在日常運行后，需進行系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測，制定監(jiān)測計劃。監(jiān)測時間至少持續(xù)一年；如需重新取樣化驗，按“注射水系統(tǒng)性能確認”操作第121頁/共246頁123驗證周期注射水系統(tǒng)驗證周期：注射水系統(tǒng)新建或改造；若較長時間停用;注射水系統(tǒng)每周用純蒸汽消毒一次第122頁/共246頁124驗證方案

水系統(tǒng)驗證方案樣本

第123頁/共246頁125自由提問與解答時間

時間20分鐘第124頁/共246頁126水系統(tǒng)驗證思考題水系統(tǒng)通常由哪幾部分構成；純化水與注射水的制取方法有哪些？水系統(tǒng)驗證方案的組成。第125頁/共246頁127第二部分空氣凈化系統(tǒng)驗證空氣凈化系統(tǒng)概述空氣凈化系統(tǒng)的驗證內(nèi)容第126頁/共246頁128概述空氣凈化系統(tǒng)概述空氣凈化系統(tǒng)的空氣處理措施空氣過濾控制引入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度利用組織氣流排污，氣流形式：亂流、層流和矢流三種方式考慮提高空氣靜壓綜合凈化措施工藝、設備和建筑等考慮第127頁/共246頁129空氣凈化系統(tǒng)概述空氣過濾器的性能指標：風量過濾器面風速X過濾器截面積過濾效率在額定風量，過濾器前后空氣含塵濃度差與過濾器前空氣含塵濃度的比穿透率過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比阻力和容塵量換氣次數(shù)送風量與房間體積的比值第128頁/共246頁130空氣凈化系統(tǒng)概述

空氣過濾器的三級分類：初效過濾器中效或亞高效過濾器高效過濾器第129頁/共246頁131空氣凈化系統(tǒng)概述空氣過濾器的氣流組織形式：亂流稀釋作用原理層流分為垂直層流和水平層流矢流一種新型的氣流組織形式，也叫輻流、斜流，采用弧形送風口送風第130頁/共246頁132空氣凈化系統(tǒng)驗證空氣凈化系統(tǒng)驗證組成：儀器儀表校驗包括制藥設備、公用設備、驗證用設備和儀器安裝確認運行確認性能確認第131頁/共246頁133空氣凈化系統(tǒng)驗證驗證相關部門和人員職責：驗證小組的職責生產(chǎn)部門（車間）職責質(zhì)量部門的職責設備部門的職責QC控制室職責等第132頁/共246頁134空氣凈化系統(tǒng)驗證空氣凈化系統(tǒng)驗證所需要的文件（SOP)：驗證管理SOP設備SOP驗證的標準文件塵埃粒子測試標準等驗證的參考分析方法培養(yǎng)皿準備等驗證報告編寫、管理保存SOP文件第133頁/共246頁135空氣凈化系統(tǒng)安裝確認空氣凈化系統(tǒng)安裝確認

空氣凈化系統(tǒng)驗證與施工驗收有相同處，也有區(qū)別；施工驗收主要是項目竣工后對設計和施工質(zhì)量評價，驗收項目多；驗證是證明系統(tǒng)符合GMP和生產(chǎn)條件，在工程竣工、驗收后進行，數(shù)據(jù)可以共用。第134頁/共246頁136空氣凈化系統(tǒng)安裝確認安裝確認所需文件批準的控制區(qū)平面布置圖和空氣流向圖，包括：潔凈度氣流流向壓差溫度和濕度人物流走向等第135頁/共246頁137安裝確認所需文件控制區(qū)空氣凈化系統(tǒng)劃分的描述及設計說明；測試記錄和操作規(guī)程，包括：空調(diào)設備和風管清潔規(guī)程和記錄高效過濾器檢漏試驗和報告儀器儀表檢定記錄空氣凈化系統(tǒng)SOP和控制標準第136頁/共246頁138空氣凈化系統(tǒng)安裝確認的

主要內(nèi)容空氣處理設備的安裝確認風管制作、安裝確認風管及空調(diào)設備清潔確認所用儀表儀器一覽表及檢定報告系統(tǒng)操作手冊和SOP及控制標準高效過濾器檢漏試驗（PAO法）等第137頁/共246頁139運行確認空氣凈化系統(tǒng)運行確認：空氣凈化系統(tǒng)運行確認是為了證明系統(tǒng)達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗；所有設備開動（包括排風和除塵機）來調(diào)節(jié)房間壓力第138頁/共246頁140運行確認系統(tǒng)運行試驗所需文件（可以向安裝公司索?。嚎照{(diào)設備運行調(diào)試報告溫度，相對濕度記錄房間壓力記錄高效過濾器風速、氣流流向報告空調(diào)調(diào)試、空氣平衡報告懸浮粒子和微生物預檢等第139頁/共246頁141運行確認系統(tǒng)運行確認主要內(nèi)容空調(diào)設備的測試空調(diào)器測試項目：風機的轉(zhuǎn)速、電流、電壓過濾器壓差盤管的進出口壓力、溫度等第140頁/共246頁142系統(tǒng)運行確認主要內(nèi)容高效過濾器風速和氣流流向測定空調(diào)調(diào)試和空氣平衡，包括：調(diào)節(jié)房間壓差風量測定和換氣次數(shù)房間溫度，相對濕度等懸浮粒子和微生物的測定第141頁/共246頁143性能確認空氣凈化系統(tǒng)性能確認（潔凈度測定）：房間壓差房間溫度、相對濕度照度懸浮粒子測定微生物測定第142頁/共246頁144驗證方案

空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證方案樣本

第143頁/共246頁145自由提問與解答時間

時間20分鐘第144頁/共246頁146公共設施與設備驗證專題第三部分制藥設備驗證原料藥生產(chǎn)設備驗證第145頁/共246頁147設備驗證專題驗證目的設備驗證是證實生產(chǎn)所使用設備能夠達到設計要求和規(guī)定技術標準，符合生產(chǎn)工藝條件；從設備方面為產(chǎn)品符合預定質(zhì)量標準提供保證設備驗證是其他一切驗證的前提生產(chǎn)設備驗證包括：技術標準和設計確認安裝確認運行確認性能確認第146頁/共246頁148技術標準確認技術標準確認(specificationqualification)設備技術規(guī)格要求和客戶要求匯集，是設計和質(zhì)量保證及依據(jù)技術標準確認包括：預購設備技術指標、型號和基本參數(shù)技術參數(shù)的具體范圍和精度要求設備材質(zhì)和結構要求物理要求，包括有效空間、位置及所處環(huán)境第147頁/共246頁149設計確認設計確認（Designqualification)

審核設備的設計文件（圖紙等）符合預定標準和GMP條件確認內(nèi)容至少包括：管道和儀表布置設備設計圖紙?zhí)峁┑奈募菏褂谜f明書、技術圖紙、手冊、部件清單等。至少提供以下資料：第148頁/共246頁150確認資料設備供應商至少提供以下技術資料：材料清單及材料驗收報告推薦潤滑劑清單設備制造圖和管線圖設備部件和備品備件清單等購貨定單和合同第149頁/共246頁151確認內(nèi)容設計確認（Designqualification)技術確認內(nèi)容（接上頁）設備包裝要求開發(fā)過程需進行測試項目和記錄提供給客戶的要求：驗證要求等技術確認最好在制造商處完成第150頁/共246頁152安裝確認安裝確認（Installationqualification)安裝確認是通過預先確定的一系列檢查和記錄，證明安裝符合設計要求，能夠正常運行設備安裝前起草“安裝確認方案”第151頁/共246頁153確認內(nèi)容安裝確認（Installationqualification)安裝確認內(nèi)容外包裝檢查設備確認：名稱、編碼、型號、數(shù)量、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)日期等設備部件確認：主機及輔助設備、零部件、備品備件、儀器儀表第152頁/共246頁154確認內(nèi)容安裝確認（Installationqualification)安裝確認內(nèi)容設備材質(zhì)的確認：對材質(zhì)有特殊要求的潤滑劑、機械密封液安裝過程確認：安裝位置、環(huán)境、管件連接方式管路清潔儀器儀表確認：精度、校驗情況等第153頁/共246頁155確認內(nèi)容安裝確認（Installationqualification)安裝確認內(nèi)容公用系統(tǒng)確認：水、電、汽等控制系統(tǒng)文件：測試報告、合格證、使用手冊、操作及維修手冊、清單、圖紙等第154頁/共246頁156設備驗證運行確認（Operationalqualification)運行確認是通過一系列測試，工藝設備和輔助系統(tǒng)的每一部分功能都在設計規(guī)定范圍穩(wěn)定運行最差條件測試：苛刻條件下測試臨界條件測試運行確認內(nèi)容：第155頁/共246頁157設備驗證運行確認（Operationalqualification)運行確認內(nèi)容：操作順序電源開/關測量儀器校驗報警系統(tǒng)檢測連鎖制動和安全控制檢測溫度、壓力、真空度、氣密性第156頁/共246頁158設備驗證運行確認（Operationalqualification)運行確認內(nèi)容：電機調(diào)試閥門靈敏度測試化學清洗和鈍化處理環(huán)境條件制定設備操作SOP和清潔SOP文件出現(xiàn)偏差應該及時處理，報告，記錄第157頁/共246頁159設備驗證性能確認（Performancequalification)性能確認是設備及其輔助系統(tǒng)等聯(lián)合在一起的仿真測試，證明系統(tǒng)在任何情況下運行具有重現(xiàn)性且符合既定標準確認內(nèi)容：關鍵控制參數(shù)：溫度、壓力、攪拌等儀器儀表跑、冒、滴、漏等設備進一步清潔和鈍化操作及清潔SOP文件定稿第158頁/共246頁160設備驗證再驗證系統(tǒng)發(fā)生變更，經(jīng)過審核后方可實施設備更換、大修周期性驗證第159頁/共246頁161驗證方案

制藥設備驗證方案樣本

第160頁/共246頁162自由提問與解答時間

時間20分鐘第161頁/共246頁163公共設施與設備驗證專題第四部分過濾系統(tǒng)的驗證過濾器分類：深層纖維過濾器，如濾紙、砂棒濾器微孔過濾器，如微孔薄膜過濾器過濾器材質(zhì)：混合纖維素酯聚偏二氟乙烯（PVDF）聚丙烯（PP）聚砜聚四氟乙烯等第162頁/共246頁164過濾系統(tǒng)的驗證疏水性和親水性疏水性過濾材料表面張力較大的液體（水）難以透過，做起泡點試驗用異丙醇等溶液浸潤。如聚四氟乙烯親水性過濾材料表面張力較大的液體易于通過，做起泡點試驗時不必先濕潤。如聚砜等起泡點壓力在一塊充分浸潤的濾膜上，氣體能夠從其中最大的毛孔束穿透（置換液體）形成氣流。此時的壓力就是起泡點壓力第163頁/共246頁165過濾系統(tǒng)的驗證過濾器的形式圓形平板式過濾器筒式過濾器第164頁/共246頁166過濾器驗證過濾器驗證過濾器的完整性試驗目的

濾膜安裝是否正確膜是否破損密封是否良好空洞率是否正確第165頁/共246頁167過濾器驗證完整性試驗方法起泡點試驗壓力保持試驗擴散試驗第166頁/共246頁168過濾器驗證起泡點試驗操作步驟：用純化水或異丙醇浸潤濾膜連接過濾器進口、出口，同時將過濾器出口接管浸入水中在進口接管端接入壓縮空氣或氮氣加壓，觀察壓力表讀數(shù)當出口端有穩(wěn)定的氣流產(chǎn)生，記錄第一個氣泡時壓力表壓力---起泡點壓力第167頁/共246頁169過濾器驗證起泡點試驗結果分析不同孔徑、不同材質(zhì)的濾膜其最小起泡點壓力P不同最小起泡點壓力P由制造商提供測試壓力小于最小起泡點壓力，證明濾膜由破損或安裝不嚴第168頁/共246頁170過濾器驗證壓力保持試驗在起泡點試驗，壓力達到最小起泡點壓力的百分之八十的時候，將系統(tǒng)關閉，在規(guī)定時間內(nèi)記錄壓力下降值測試標準：15min，下降值小于百分之一可以采取在使用前做起泡點試驗，過濾結束后做壓力保持試驗第169頁/共246頁171過濾器驗證氣體擴散試驗在起泡點試驗，壓力達到最小起泡點壓力的百分之八十左右，連續(xù)向浸濕的濾膜供氣，看流量計的讀數(shù)，如無流量計，則可觀察放氣口的氣泡，在15~20MIN里，無連續(xù)氣泡從出口處逸出則為合格。第170頁/共246頁172自由提問與解答時間時間20分鐘第171頁/共246頁173驗證思考題水系統(tǒng)驗證的目的是什么？原水中通常有哪些雜質(zhì)？純化水的制取設備通常有哪些？注射水的制取設備通常有哪些？過濾器的分類？材質(zhì)？第172頁/共246頁174第六章設備的清潔驗證第173頁/共246頁175第六章設備的清潔驗證第一部分：FDA指南第二部分設備清潔第三部分清潔驗證第174頁/共246頁176內(nèi)容摘要第一部分FDA指南FDA的法規(guī)簡介第二部分設備清潔設備清潔的目的污染物的來源清潔作用的機理清潔劑的選擇設備的清潔方法第175頁/共246頁177內(nèi)容摘要第三部分清潔驗證清潔驗證的目的清潔驗證的時機清潔驗證的檢測對象清潔驗證產(chǎn)品與設備分組殘余物限度的確定分析方法的選擇取樣方法的選擇第176頁/共246頁178第一部分：FDA指南

《清洗過程驗證檢查指南》

GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES第177頁/共246頁179FDA指南介紹I．介紹INTRODUCTIONII．背景BACKGROUNDIII.常規(guī)要求GENERALREQUIREMENTSIV.清洗驗證的評估EVALUATIONOFCLEANINGVALIDATION1.設備設計EquipmentDesign2.清洗過程記錄（程序和記錄）CleaningProcess（WrittenProcedureandDocumentation）3.分析方法AnalyticalMethods4.取樣Sampling第178頁/共246頁180FDA指南介紹V.確立限度ESTABLISHMENTOFLIMITSVI.其它問題OTHERISSUESa.無效對照藥品PlaceboProductb.清潔劑Detergentc.清洗前的檢測TestUntilCleanVII．參考文獻REFERENCES第179頁/共246頁181第二部分設備清潔第180頁/共246頁182設備清潔的目的設備清潔的目的是防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量、使其安全性、均一性、濃度、純度達不到規(guī)定的要求的事故或污染。第181頁/共246頁183污染物的來源原料（活性成分）易造成后果嚴重應優(yōu)先考慮活性成分的降解產(chǎn)物加工過程或與清潔劑接觸過程產(chǎn)生有藥理作用或毒副反應輔料（色素與矯味劑）清潔劑微生物污染熱原污染第182頁/共246頁184污染物的來源微粒污染消毒劑潤滑劑環(huán)境中存在的塵埃與設備有關的污染殘留的沖洗水第183頁/共246頁185清潔作用的機理去除設備表面殘余物的方法有多種，其作用機理可概括為：機械作用溶解去污化學反應清潔程序的每一步驟都有可能包括這四種機理中的一種或多種。第184頁/共246頁186清洗介質(zhì)的選擇常用的清潔介質(zhì)有水和有機溶媒。設備表面的殘留物可溶于水時應選擇水作沖洗介質(zhì)，最終的沖洗應用純化水或注射用水。用水做介質(zhì)的優(yōu)點是無毒、無殘留物，但對不銹鋼表面可能有不良的影響（如生銹）。當設備表面的殘余物可溶于有機溶媒時可選丙酮、二氯甲烷、庚烷等有機溶媒進行清洗。對于極性較在的殘余物可選用能與水混溶的有機溶媒（如低級脂肪醇、乙醚）或與水的混合物。環(huán)保、操作的安全性及費用是選用有機溶媒的限制。第185頁/共246頁187清潔劑的選擇常用的清潔劑可分為：單組分清潔復方清潔劑第186頁/共246頁188清潔劑的選擇單組分清潔劑：是指僅用一種溶媒或一種助潔劑的水溶液；能使用單組分的盡量選用，這樣可以簡化程序；酸、堿：調(diào)節(jié)清洗液的PH值，如NaOH、KOH、磷酸、檸檬酸、乙醇酸；螯合劑：與金屬離子形成絡合物，增加金屬離子的溶解度；助懸劑：如低分子聚丙烯酸酯；表面化活性劑應避免使用高泡表面活性劑；氧化劑：如次氯酸鈉等；酶。第187頁/共246頁189清潔劑的選擇多組分清潔劑：指用一種以上的助潔組成；絕在多數(shù)產(chǎn)品是由多種成分組成，它們具有不同的化性質(zhì)，只有多種清潔機理的聯(lián)合作用，才能徹底清除；多組分清潔劑有很大的靈活性，可對磊部分殘余物有清潔作用；省時，縮短清洗時間；減少用水量，當使用循環(huán)清洗系統(tǒng)時更是如此。第188頁/共246頁190清潔劑的選擇堿性清潔劑最常用，對酸式鹽、片劑賦形劑、蛋白質(zhì)及發(fā)酵產(chǎn)品清潔效果好，還可乳化脂肪酸性清潔劑對堿式鹽、微粒、生物堿及某些糖的清潔工效果較好。中性清潔劑多用于人工清潔以保證工人的安全，或在其它清潔劑對設備有腐蝕作用、對pH有限度時選用。有機溶媒對碳氫化合物，如蠟、凡士林、油脂等的清潔較好。含酶可根據(jù)底物不同選擇不同的含酶清潔劑。含次氯酸鹽的清潔劑可用于清除蛋白質(zhì)沉積物。第189頁/共246頁191清潔劑的選擇以上內(nèi)容僅供在選擇清潔劑類型時參考，企業(yè)可在模擬實際生產(chǎn)條件下進行篩選，經(jīng)生產(chǎn)試用才能確定。清潔劑選定后，還應選擇清潔劑的濃度、溫度、作用時間、物理或機械及沖洗程序等，這些都會影響清洗效果，不能孤立起來單獨考慮。清潔劑的選擇應由各企業(yè)根據(jù)自己的清潔目標，限度，人物力等條件決定，選處方已確定的清潔劑，并建立質(zhì)量標準及檢驗規(guī)程，還應提供安全性數(shù)據(jù)。以確定殘余量時參考。第190頁/共246頁192設備的清潔方法手工清潔自動清潔第191頁/共246頁193設備的清潔方法手工清潔：手工清潔是指由操作工在生產(chǎn)結束后，按一定程序?qū)ιa(chǎn)設備進行清洗。目前國內(nèi)部分生產(chǎn)設備都采用這種方法進行清潔。受多種因素（如操作者的差異，操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設備的表面都能達到要求的清潔水平，驗證有一定的難度。根據(jù)具體設備及表面殘余物的要求建立科學的SOP并經(jīng)嚴格的驗證。由經(jīng)嚴格培訓的操作人員進行清潔。將設備清潔作為生產(chǎn)工藝的一部分，而不僅僅作為生產(chǎn)結果后的現(xiàn)場清潔衛(wèi)生的整理。第192頁/共246頁194設備的清潔方法自動清潔：也稱為原地清潔（CIPCleaningInPlace）它是將生產(chǎn)設備與各種清潔液、沖洗介質(zhì)的輸送管道連接，生產(chǎn)結束后可在原地按固定程序自動進行清洗，主要用于清洗封閉的設備或生產(chǎn)系統(tǒng)。與手工清潔相比，CIP系統(tǒng)可達到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。CIP系統(tǒng)在食品加工及奶制品業(yè)已使用多年，許多制藥企業(yè)也已開始使用，最初用于配液罐和輸送管道的清潔。第193頁/共246頁195第三部分清潔驗證第194頁/共246頁196清潔驗證目的清潔驗證目的：測試設備清潔能夠清除其部件上的活性成份殘余物活性成份殘余物的限量達到可以接受的合格標準證明該清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性第195頁/共246頁197清潔驗證的四個階段選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗證方案（參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法）實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結論監(jiān)控及再驗證第196頁/共246頁198

清潔SOP制定培訓開發(fā)階段確定待檢測物與合格標準選定參照物清潔劑的殘留設備取樣點選擇表面積計算方案準備階段驗證方案制定培訓化驗方法方法開發(fā)驗證方案執(zhí)行清潔取樣化驗合格？驗證報告原因分析方案實施階段日常監(jiān)控再驗證變更管理監(jiān)控及再驗證階段否是第197頁/共246頁199清潔驗證的時機最初驗證：對于自動清潔系統(tǒng)（如CIP），應對新訂的清潔程序、新產(chǎn)品或設備更換或添置關鍵部件的前三次運行進行驗證。日常監(jiān)測：每次手工清潔后，對設備表面取樣，采用快速的分析方法，對清潔效果進行定量評價，作為防止因操作者個人差異，操作條件差異影響清潔效果、造成交叉污染的一種措施。換品種生產(chǎn)：在同一操作間使用同一設備調(diào)換另一品種生產(chǎn)時應取樣檢測第198頁/共246頁200清潔驗證的時機改變清潔程序：清潔劑、清潔設備、步驟。操作者資格認證：對新到崗的操作者進行上崗資格認證，對在崗操作者定期進行考核以確認能否準確地執(zhí)行清潔程序。產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設備改變：設備維修保養(yǎng)后：停產(chǎn)后重新開工前：生產(chǎn)區(qū)被污染：定期驗證：第199頁/共246頁201清潔驗證檢測的對象在清潔驗證中，應根據(jù)可能存在的污染物確定檢測對象，通常應包括：前批藥物殘余物清潔劑殘余物微生物熱原第200頁/共246頁202清潔產(chǎn)品與設備分組概述清潔驗證最可靠的驗證方案是對每一品種、每一設備的清潔程序分別進行驗證這對于產(chǎn)品與設備較多的企業(yè)來說，難度太大。在這情況下，可以根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、類別或設備類型進行分組驗證。第201頁/共246頁203產(chǎn)品分組將配方相似的產(chǎn)品歸為一組，在同組產(chǎn)品中，根據(jù)以下情況選擇重點品種作為驗證的集中目標：溶解度最低的產(chǎn)品；藥效最強的產(chǎn)品；溶解度低、藥效又強的產(chǎn)品；最難清洗的產(chǎn)品。對清潔劑殘余物，可根據(jù)以下情況選擇驗證檢測目標最易檢測的成分；含量最高的成分；毒性最強的成分。產(chǎn)品分組后，不必對每種殘余物進行檢測，只需檢查是屬哪一組，再根據(jù)以上原則選擇目標進行驗證。第202頁/共246頁204設備分組按設備進行分組時，可以把功能及加工的劑型相近的設備歸為一組。第203頁/共246頁205殘余物限度的確定概述在設備清潔中，要達到絕對潔凈既無可能，也無必要，因為不存在絕對純凈的物質(zhì)，對設備驗證來說，重要的是確定一個可接受的殘余物的限度。殘余物在下批產(chǎn)品中的分散有兩種極端情況最好的：均勻分地分散于每單位劑量中；最壞的：所有殘余物集中于一個單位劑量中；實際清潔驗證中所面臨的是介于二者之間的情況。第204頁/共246頁206殘余物限度的確定概述殘余物限度的確定方法：根據(jù)分析方法客觀能達到的能力.如濃度百萬之十；根據(jù)生物活性的限度,如正常治療劑量的1/1000；以目檢作為殘余物限量,如不得有可見的殘余物；第205頁/共246頁207殘余物限度的確定根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定：以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量（MTDD）的百分數(shù)作為限量；通常的范圍是0.01~0.1%,同品種批間清潔時,該限度可放寬至10%;根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定：計算公式:最小NOEL:無顯著性影響水平值共用設備表面最小NOEL×最小批量×取樣面積×取樣回收率最大日服用劑量×設備內(nèi)表面積第206頁/共246頁208殘余物限度的確定殘余物濃度限度---10×10-6；以調(diào)換品種中所含殘余物的量不得超過其10×10-6作為限量。對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，也可能僅知道其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。特殊表面限度的制定依據(jù)是以最低日治療劑量為基礎的生物學活性的限度。計算公式：

=下一產(chǎn)品最小批量×上批生產(chǎn)品種殘余物（10×10-4）安全因子×共用設備表面積第207頁/共246頁209殘余物限度的確定以“肉眼不可見”作為殘余物限量：肉眼檢測的“檢出限”為1.0~4.0μg/C㎡這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設備清潔的最低標準.第208頁/共246頁210殘余物限度的確定在實際確定殘余物限度時，通常在上述限度中選最低值作為最終殘余物的限度。一個科學、合理的殘余物限度確定后，經(jīng)過嚴格驗證，對清潔程序進行評價修正，可以有效地防止清潔不足造成的污染及清潔過度造成的浪費。第209頁/共246頁211分析方法的選擇用于清潔驗證的分析方法有定性與定量