前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考河南省人民醫(yī)院泌尿外科張士龍僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號(hào)438.818.022有效期至2017/07/15前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考河南省人民醫(yī)院泌尿外科僅供醫(yī)療專業(yè)人1內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展史晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展史晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考2內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置定義：任何剝奪雄激素和抑制雄激素活性的治療途徑：去勢(shì)：剝奪或抑制睪丸產(chǎn)生雄激素的功能，包括手術(shù)或藥物去勢(shì)(LHRH-A)；阻斷雄激素與受體結(jié)合

2014版中國(guó)前列腺癌診療指南1941年，Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢(shì)可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展，首次證實(shí)剝奪雄激素對(duì)前列腺癌的療效，奠定了前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考目前前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置定義：任何剝奪雄激素和抑制雄3前列腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。局限早期或局部進(jìn)展前列腺癌，無(wú)法行根治性前列腺切除術(shù)或放射治療(去勢(shì)或MAB、間歇內(nèi)分泌治療）根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)或MAB)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)或最大限度雄激素阻斷)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)但無(wú)法再行局部治療（去勢(shì)，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療）治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（去勢(shì)，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療）去勢(shì)抵抗期的雄激素持續(xù)抑制（去勢(shì)，雄激素合成抑制劑）2014版中國(guó)前列腺癌診療指南前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥2014版中國(guó)前列腺癌診療指南前列腺4前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.地位70多年的歷史，開創(chuàng)惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河。內(nèi)分泌治療是前列腺癌各種治療方法中可重復(fù)性最好、使用時(shí)間最長(zhǎng)并且沿用至今的治療方法。目的抑制睪丸雄激素的合成抑制腎上腺雄激素的合成抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮阻斷雄激素與其受體的結(jié)合方法：去勢(shì)、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史前列腺癌診斷治療指南2014年版.5

一、手術(shù)去勢(shì)前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.19411手術(shù)去勢(shì)或雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展首次證實(shí)前列腺癌對(duì)雄激素剝奪的反應(yīng)性前列腺癌細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激下將會(huì)發(fā)生凋亡任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素剝奪治療(ADT)HugginsandHodges19662Huggins獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)人類第一次發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療可以控制惡性實(shí)體腫瘤的發(fā)展前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

一、手術(shù)去勢(shì)前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生6

二、藥物去勢(shì)VACURG1=美國(guó)退伍軍人管理局泌尿外科協(xié)作組癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.1960s-1970s1人工合成雌激素廣泛應(yīng)用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚與手術(shù)療效相當(dāng)VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出現(xiàn)心血管毒性19711Schally&Guillemin人類首次從豬和羊下丘腦中提取到GnRH19771Schally&Guillemin獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant應(yīng)用于臨床2000s垂體LHRHLHFSH

下丘腦睪丸睪酮LHRHa腎上腺前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

二、藥物去勢(shì)VACURG1=美國(guó)退伍軍人管理局泌尿外科協(xié)7

GnRHa研發(fā)過程中的重要事件1.前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.2.AstraZenecaDataonfile.GnRHa=促性腺激素釋放激素亮丙瑞林去勢(shì)效果與己烯雌酚相同，但男性乳房發(fā)育、惡心和嘔吐、浮腫以及血栓等發(fā)生率更低11984諾雷得3.6mg在英國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌2

1986諾雷得10.8mg在英國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌21995諾雷得3.6mg在中國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌21997阿斯利康(中國(guó))向SFDA提交了諾雷得10.8mg新藥的申請(qǐng)22007諾雷得10.8mg在中國(guó)上市22012.9.22薈萃分析：GnRHa與手術(shù)去勢(shì)在OS、PFS等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，副作用也相似12000前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

GnRHa研發(fā)過程中的重要事件1.前列腺癌診斷治療指南28

藥物去勢(shì)治療已經(jīng)成為各大指南推薦首選NCCNEAUCUA藥物推薦口服己烯雌酚二線(心血管毒性)LHRHa一線具有可逆性，停藥后低血清睪酮所致的癥狀會(huì)緩解很多患者心理上更易接受手術(shù)一線LHRH-ant無(wú)其他可選去勢(shì)治療時(shí)使用(美國(guó)FDA)長(zhǎng)期使用增加過敏反應(yīng)發(fā)生幾率MottetN,etal.GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2015.前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

藥物去勢(shì)治療已經(jīng)成為各大指南推薦首選NCCNEAUCUA藥9內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史晚期前列腺癌去勢(shì)治療思考

手術(shù)？藥物？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史晚期前列腺癌去勢(shì)治療思考手術(shù)10RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法CL=chemiluminescence,化學(xué)熒光法NR=notreported,未報(bào)道NovaraG,etal.UrolInt2009;82:249-255.前列腺癌患者接受手術(shù)去勢(shì)后中位睪酮水平

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)去勢(shì)后睪酮水平更低前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法前列腺11前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(1)

與手術(shù)去勢(shì)后基本相似第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平達(dá)去勢(shì)比例Kaisary1991RCT諾雷得,1月148NRNR36.3NRFernandez1996RCT諾雷得,1月83NR6920.8100Fernandez1996RCT諾雷得,3月77NR6925.398.8Oefelein1998前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月13CL2010*(3月時(shí))92Oefelein1999前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月32CL2020*(3月時(shí))NROefelein2000前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月38CL50/20NR95/87Fowler2000前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,12月80NR509.3(52周時(shí))98.8Chu2002前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月117NR50/2010.1100/94Perez2002前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,1月120RIA50/206.3100/97.5Fontana2003前瞻病例報(bào)告諾雷得,3月120NR20NR96Sartor2003前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,4月82RIA50/2012.4100/89NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(1)

與手術(shù)去勢(shì)后基本12第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平達(dá)去勢(shì)比例Heyns2003RCT曲譜瑞林,1月137NR50NR98.8Heyns2003RCT亮丙瑞林,1月140NR50NR97.3Teillac2004RCT曲譜瑞林,1月68RIANR24.7NRTeillac2004RCT曲譜瑞林,3月63RIANR25NRPettersson2006前瞻病例報(bào)告布舍瑞林,3月21RIA585NRCrawford2006前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,12月103RIA50/2012.399/88Morote2006Cross-sectionstudy未特指,3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri2006回顧性研究亮丙瑞林,3月40RIA8117.390Yri2006回顧性研究諾雷得,3月25RIA8126100前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(2)

與手術(shù)去勢(shì)后基本相似NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平13盡管前列腺癌患者的生存期由于早期檢測(cè)和治療進(jìn)步而得到延長(zhǎng)，但前列腺癌相關(guān)癥狀以及治療相關(guān)副反應(yīng)與患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)顯著相關(guān)1在臨床研究和臨床實(shí)踐中，患者自述結(jié)果(PROS)，包括HRQOL已經(jīng)變得越來越重要1在當(dāng)今腫瘤治療時(shí)代，生活質(zhì)量作為獲益/風(fēng)險(xiǎn)與延長(zhǎng)生命的重要組成部分，已經(jīng)成為治療的關(guān)鍵終點(diǎn)，同樣，患者的精神狀態(tài)也逐漸變得越來越重要2生活質(zhì)量在前列腺癌治療中的重要性1.ChangYJ,etal.HealthQualLifeOutcomes2012;10(1):96.2.CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考盡管前列腺癌患者的生存期由于早期檢測(cè)和治療進(jìn)步而得到延長(zhǎng)，但14手術(shù)去勢(shì)治療不良影響(castration)手術(shù)去勢(shì)手術(shù)去勢(shì)主要的不良反應(yīng)：

對(duì)患者的心理影響治療中無(wú)法靈活調(diào)節(jié)方案等問題少數(shù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效藥物去勢(shì)人工合成的黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考手術(shù)去勢(shì)治療不良影響(castration)手術(shù)去勢(shì)因此15藥物去勢(shì)的注意事項(xiàng)(castration)藥物去勢(shì)藥物去勢(shì)的特點(diǎn)：

注射LHRH-a后，1周內(nèi)達(dá)到最高點(diǎn)（睪酮一過性升高）；

之后逐漸下降，3-4周達(dá)到去勢(shì)水平；

極少數(shù)患者對(duì)激素治療不敏感，睪酮達(dá)不到去勢(shì)水平藥物去勢(shì)注意事項(xiàng)：初次注射LHRH-a后，睪酮出現(xiàn)一過性升高可導(dǎo)致病情加劇，因此注射前2周或當(dāng)日應(yīng)用抗雄激素治療至注射后2周；

已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，用慎用LHRH-a，可選擇手術(shù)去勢(shì)；中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考藥物去勢(shì)的注意事項(xiàng)(castration)藥物去勢(shì)中國(guó)前16Cassileth研究：

比較諾雷得與手術(shù)去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量/精神狀態(tài)影響CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.北美13個(gè)研究中心，159例患者入組既往未接受治療的D期前列腺癌適合接受內(nèi)分泌治療藥物去勢(shì)：諾雷得每月皮下注射給藥手術(shù)去勢(shì)：睪丸切除術(shù)R研究終點(diǎn)：生活質(zhì)量(FLIC)精神狀態(tài)(POMS)終點(diǎn)評(píng)價(jià)：基線(治療前)治療后第3個(gè)月治療后第6個(gè)月前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考Cassileth研究：

比較諾雷得與手術(shù)去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量/精17思考一：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略單純?nèi)?shì)？去勢(shì)+抗雄＝聯(lián)合內(nèi)分泌治療(CAB/MAB)?前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考思考一：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略單純?nèi)?shì)？前列腺癌內(nèi)分泌18NCCN指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%-20%NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考NCCN指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善19EAU指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2016.薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考EAU指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總20支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析證實(shí):聯(lián)合抗雄有生存優(yōu)勢(shì)PCTCG,前列腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組PCTCG.Lancet2000;355:1491–98.在非甾體類抗雄激素藥物時(shí)(氟他胺或尼魯米特)死亡的危險(xiǎn)性顯著下降8％(2p=0.005)在甾體類抗雄激素藥物時(shí)(醋酸環(huán)丙孕酮)死亡的危險(xiǎn)性顯著升高13％(2p=0.04)轉(zhuǎn)歸取決于所選擇的抗雄激素藥物5年生存率數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療優(yōu)于單純?nèi)?shì)(25.4%對(duì)23.6%)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析證實(shí):聯(lián)合抗雄有生存優(yōu)21Klotz,etal.BJUInt.2004;93:1177-1182.支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析的再分析2004年，Klotz等重新評(píng)價(jià)聯(lián)合抗雄激素治療晚期前列腺癌的意義指出含非甾體抗雄激素類聯(lián)合治療與單純?nèi)?shì)治療表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)，但需平衡藥物副作用和病人生活質(zhì)量的關(guān)系。比卡魯胺+去勢(shì)與氟他胺+去勢(shì)氟他胺+去勢(shì)與單純氟他胺比卡魯胺+去勢(shì)與單純卡比魯胺含比卡魯胺(50mg/天)的聯(lián)合治療使死亡率降低20%左右前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考Klotz,etal.BJUInt.2004;9322支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

日本研究2009年Akaza等報(bào)道聯(lián)合雄激素阻斷治療C/D期前列腺癌患者隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究：比較LHRHa+比卡魯胺(80mg)與單獨(dú)LHRHa治療長(zhǎng)期隨訪：52.8個(gè)月結(jié)論：對(duì)于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者比卡魯胺80mgCAB較單純藥物去勢(shì)具有顯著總生存獲益，且并未降低總生存。AkazaH,etal.Cancer2009;115:3437-45.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

日本研究2009年Akaza等報(bào)道聯(lián)合雄23支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

中國(guó)研究–研究設(shè)計(jì)時(shí)間：1996年1月-2004年12月地點(diǎn)：華西醫(yī)院中位隨訪：40(2-99)個(gè)月入組患者組織學(xué)確診的晚期前列腺癌臨床分期為3-4期既往未接受治療PSA水平不一回顧性分析單純?nèi)?shì)包括手術(shù)[雙側(cè)睪丸切除術(shù)]或藥物[諾雷得](n=308)MAB[去勢(shì)+比卡魯胺/氟他胺](n=300)評(píng)估終點(diǎn)PFSOS毒性ChenXQ,etal.AsianJournalofAndrology2010;12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

中國(guó)研究–研究設(shè)計(jì)時(shí)間：1996年124支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)：中國(guó)研究

全雄阻斷治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期5年死亡率全雄阻斷治療顯著降低死亡率8.1%研究結(jié)論ChenXQ,etal.AsianJournalofAndrology2010;12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)：中國(guó)研究

全雄阻斷治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存25思考二：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略連續(xù)內(nèi)分泌治療？間歇內(nèi)分泌治療？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考思考二：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略連續(xù)內(nèi)分泌治療？前列腺癌262016NCCN指南推薦：

前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程初始ADT(CAB)6-9個(gè)月危險(xiǎn)度分類低危PSA<0.2ng/mL(中位生存75個(gè)月)中危PSA0.2-4.0ng/mL(中位生存44個(gè)月)高危PSA>4.0ng/mL(中位生存13個(gè)月)連續(xù)ADT與ADT相關(guān)的癥狀很少或無(wú)影響生活質(zhì)量的明顯副反應(yīng)間歇ADT連續(xù)ADTNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考2016NCCN指南推薦：

前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程初始AD27機(jī)制：在雄激素缺如或低水平的情況下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展到激素依賴的時(shí)間。優(yōu)點(diǎn)：提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素依賴的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢(shì)，提高生活質(zhì)量（性欲回復(fù)等）適應(yīng)癥：局限性前列腺癌，無(wú)法行根治性手術(shù)或放療；轉(zhuǎn)移前列腺癌；根治術(shù)后切緣陽(yáng)性；局部晚期患者（Ｔ３－Ｔ４）；根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)；對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后ＰＳＡ將到達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(shì)(LHRH-a)ＩＨＴ停藥標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)ＰＡＳ<=０.２ｎｇ／ｍｌ持續(xù)３－６個(gè)月后2014CUA指南：間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)

中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考機(jī)制：在雄激素缺如或低水平的情況下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通28前列腺癌內(nèi)分泌治療療效：連續(xù)vs.間歇？1.HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.2.CrookJM,etal.NEnglJMed2012;367:895-903.2012年之后，兩項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照多中心研究研究類型題目發(fā)表載體多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療：一項(xiàng)全球III期研究SWOG9346結(jié)果2012ASCO1多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌2012新英格蘭醫(yī)學(xué)2前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療療效：連續(xù)vs.間歇？1.Hussa29比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄

治療一項(xiàng)全球III期研究SWOG9346(INT-0162)結(jié)果新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌&PSA5ng/mL誘導(dǎo)抗雄=諾雷得+康士得×7個(gè)月第6、7個(gè)月時(shí)如果PSA4ng/mL(PSA正常標(biāo)準(zhǔn))連續(xù)組(CAD)(n=770)間歇組(IAD)(n=765)中斷抗雄治療，每月監(jiān)測(cè)PSA；根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)重新開始抗雄治療第一階段第二階段R主要終點(diǎn)：隨機(jī)后的生存期統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：間歇組并不非劣效于連續(xù)組(如HR的95%CI上線超過1.2；α=0.05，90%的把握度，對(duì)成比例危險(xiǎn)模型中的分層因素進(jìn)行調(diào)整)分層因素：PS，疾病程度，既往內(nèi)分泌治療HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄

治療一項(xiàng)全球30SWOG9346：間歇組差于連續(xù)組：

中位生存(5.1年vs5.8年)100%80%60%40%20%0%051015時(shí)間(月)連續(xù)組(n=770):MST5.8年;7yOS42%間歇組(n=765):MST5.1年;7yOS38%總生存率HR=1.0995%CI=0.95-1.24HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考SWOG9346：間歇組差于連續(xù)組：

中位生存(5.1年31廣泛性疾病患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存短0.5年(4.4年vs4.9年)廣泛性疾?。耗[瘤轉(zhuǎn)移累及胸肋骨、頭骨、四肢長(zhǎng)骨或?qū)嵸|(zhì)臟器轉(zhuǎn)移HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.051015020406080100OS(%)連續(xù)治療(n=362)：中位4.4年間歇治療(n=381)：中位4.9年時(shí)間(年)HR=1.0295%CI:0.85-1.22前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考廣泛性疾病患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存短0.5年(432微小病灶患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存長(zhǎng)1.5年(6.9年vs5.4年)微小病灶：腫瘤轉(zhuǎn)移累及脊柱、盆腔、淋巴結(jié)HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.OS(%)連續(xù)治療(n=403)：中位6.9年間歇治療(n=389)：中位5.4年時(shí)間(年)051015020406080100HR=1.1995%CI:0.98-1.43前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考微小病灶患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存長(zhǎng)1.5年(6.33SWOG9346：各亞組同質(zhì)性效應(yīng)評(píng)估

除廣泛性疾病以外，其他亞組顯示連續(xù)治療都更有利1.01.21.5生存HR間歇治療更有利連續(xù)治療更有利p=0.94p=0.26p=0.08廣泛性疾病**微小病灶*骨疼痛無(wú)骨疼痛隨機(jī)時(shí)PSA≤0.2ng/ml隨機(jī)時(shí)PSA0.3-4.0ng/ml總體*微小病灶：腫瘤轉(zhuǎn)移累及脊柱、盆腔、淋巴結(jié)**廣泛性疾病：腫瘤轉(zhuǎn)移累及胸肋骨、頭骨、四肢長(zhǎng)骨或?qū)嵸|(zhì)臟器轉(zhuǎn)移HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考SWOG9346：各亞組同質(zhì)性效應(yīng)評(píng)估

除廣泛性疾病以外，34在這項(xiàng)全球III期研究中，對(duì)于轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌敏感型前列腺癌患者：根據(jù)預(yù)先設(shè)定的生存可比性定義，未能證實(shí)間斷抗雄治療非劣效差于連續(xù)抗雄治療，因此連續(xù)抗雄治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)HR=1.09;95%CI=0.95-1.24次要分析中：對(duì)于廣泛期患者，間斷抗雄治療非劣效于連續(xù)抗雄治療對(duì)于微小病灶患者，間斷抗雄治療差于連續(xù)抗雄治療中位OS連續(xù)組為6.9年，而間歇組為5.4年；HR=1.19;95%CI=0.98-1.43這些發(fā)現(xiàn)提示了固有的生物學(xué)差異，值得進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)制評(píng)估SWOG9346：研究結(jié)論HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考在這項(xiàng)全球III期研究中，對(duì)于轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌敏感型前列腺癌患者35間歇性雄激素阻斷治療

放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌中位隨訪6.9年CrookJM,etal.NEnglJMed2012;367:895-903.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考間歇性雄激素阻斷治療

放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌中36間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平

升高的局限期前列腺癌：研究設(shè)計(jì)持續(xù)雄激素阻斷(CAD)LHRHa+非甾體類抗雄藥物(至少治療4周)或睪丸切除術(shù)間斷雄激素阻斷(IAD)LHRHa+非甾體類抗雄藥物(至少治療4周)每8個(gè)月一個(gè)周期入組患者(N=1386)組織學(xué)確認(rèn)的前列腺癌完成明確放療(初始或姑息)>12個(gè)月PSA水平升高(>3ng/ml且>最低值)全身影像學(xué)顯示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移允許既往接受12個(gè)月的與明確放療相關(guān)的雄激素阻斷治療，但必須在入組12個(gè)月前完成血清睪酮>5nmol/L預(yù)期生存>5年R分層因素：既往根治性前列腺切除自完成放療時(shí)間(<3年vs.3年)基線PSA水平(3-15ng/mlvs.>15ng/ml)既往新輔助、同步或輔助雄激素阻斷治療的療效CrookJM,etal.NEnglJMed2012;367:895-903.主要終點(diǎn)：OS(非劣效性)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定：如果95%CI上限<1.25，則認(rèn)為IAD組與CAD組相比達(dá)到非劣效性次要終點(diǎn)：至去勢(shì)抵抗性疾病時(shí)間、生活質(zhì)量附加終點(diǎn)：無(wú)治療間期持續(xù)時(shí)間、至睪酮水平恢復(fù)時(shí)間、至性能力恢復(fù)時(shí)間前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平

升高的局限期前列腺癌：37間歇組和連續(xù)組相比總生存率達(dá)到非劣效性CrookJM,etal.NEnglJMed2012;367:895-903.間歇組(n=690):中位8.8年持續(xù)組(n=696):中位9.1年HR=1.0395%CI=0.87-1.22<1.25非劣效性P=0.009100806040200024681012時(shí)間(年)OS(%)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考間歇組和連續(xù)組相比總生存率達(dá)到非劣效性CrookJM,e38兩項(xiàng)研究的結(jié)果不甚一致，但都提示間歇內(nèi)分泌治療的療效并不優(yōu)于持續(xù)內(nèi)分泌治療：兩項(xiàng)研究均為非劣效研究，預(yù)設(shè)的上限不同(分別是1.2和1.25)不同的患者之間，間歇內(nèi)分泌治療的療效與持續(xù)內(nèi)分泌治療的療效差異可能不同：對(duì)于廣泛性疾病的患者，應(yīng)更多的考慮生活質(zhì)量等問題，而對(duì)于局限性的患者，則應(yīng)更多考慮療效兩項(xiàng)研究的結(jié)果帶來的提示與傳統(tǒng)的持續(xù)內(nèi)分泌治療相比，間歇內(nèi)分泌治療無(wú)法解決所有的問題，只能對(duì)于部分符合間歇治療適應(yīng)癥的患者群前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考兩項(xiàng)研究的結(jié)果不甚一致，但都提示間歇內(nèi)分泌治療的療效并不優(yōu)于39思考三：前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇各LHRHa類藥物之間有何差異？1,去勢(shì)效果如何？2,降低PSA水平哪個(gè)更佳？3,注射哪個(gè)更安全？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考思考三：前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇各LHRHa類藥物之間有何401.諾雷得?產(chǎn)品說明書.2.某LHRHa產(chǎn)品說明書.3.某LHRHa產(chǎn)品說明書.4.MorganG,CooleyC.EurJOncolNursing2005;9(4):334-340.諾雷得?安全針與其他LHRHa的差異諾雷得安全針1,12,13某LHRHa(預(yù)充式注射器)2,4某LHRHa(注射劑)3即刻可用是1否2否3注射步驟215263注射時(shí)換用針頭無(wú)1無(wú)22個(gè)注射針，1個(gè)注射器3針頭保護(hù)裝置有1有2無(wú)3使用特別說明無(wú)1快速推注射器內(nèi)芯或者超過藍(lán)色線將使藥物混懸液從注射器針孔中滲漏2過于用力拍打?qū)a(chǎn)生氣泡2確保搖動(dòng)的時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)，以獲得均質(zhì)、乳狀的混懸液3護(hù)士?jī)A向使用58%442%4無(wú)數(shù)據(jù)認(rèn)為給藥前容易配置91%461%4

認(rèn)為使用安全85%440%4諾雷得安全針與其他LHRHa的差異前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考1.諾雷得?產(chǎn)品說明書.2.某LHRHa產(chǎn)品說明書.341前列腺癌內(nèi)分泌治療開創(chuàng)了惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河，是各種治療方法中可重復(fù)性最好、使用時(shí)間最長(zhǎng)并沿用至今的一種治療方式相比手術(shù)去勢(shì)，藥物去勢(shì)可改善生活質(zhì)量CAB是晚期前列腺癌治療的重要選擇對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌，連續(xù)內(nèi)分泌治療是重要選擇;而對(duì)于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌，應(yīng)選擇連續(xù)內(nèi)分泌治療還是間歇性內(nèi)分泌治療仍存在爭(zhēng)議，需開展更多臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究、探討諾雷得較亮丙瑞林顯著降低PSA水平，其注射時(shí)間更短，護(hù)士更愿意使用，是臨床優(yōu)選的GnRHa?？偨Y(jié)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療開創(chuàng)了惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河，是各種42謝

謝如向阿斯利康中國(guó)報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通：郵件：China.AZDrugSafety@或免費(fèi)熱線：4008208116或直線電話：02152929866前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考謝 謝如向阿斯利康中國(guó)報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通：前列43前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考河南省人民醫(yī)院泌尿外科張士龍僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號(hào)438.818.022有效期至2017/07/15前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考河南省人民醫(yī)院泌尿外科僅供醫(yī)療專業(yè)人44內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展史晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展史晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考45內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置定義：任何剝奪雄激素和抑制雄激素活性的治療途徑：去勢(shì)：剝奪或抑制睪丸產(chǎn)生雄激素的功能，包括手術(shù)或藥物去勢(shì)(LHRH-A)；阻斷雄激素與受體結(jié)合

2014版中國(guó)前列腺癌診療指南1941年，Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢(shì)可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展，首次證實(shí)剝奪雄激素對(duì)前列腺癌的療效，奠定了前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考目前前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置定義：任何剝奪雄激素和抑制雄46前列腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。局限早期或局部進(jìn)展前列腺癌，無(wú)法行根治性前列腺切除術(shù)或放射治療(去勢(shì)或MAB、間歇內(nèi)分泌治療）根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)或MAB)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)或最大限度雄激素阻斷)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)但無(wú)法再行局部治療（去勢(shì)，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療）治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（去勢(shì)，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療）去勢(shì)抵抗期的雄激素持續(xù)抑制（去勢(shì)，雄激素合成抑制劑）2014版中國(guó)前列腺癌診療指南前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥2014版中國(guó)前列腺癌診療指南前列腺47前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.地位70多年的歷史，開創(chuàng)惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河。內(nèi)分泌治療是前列腺癌各種治療方法中可重復(fù)性最好、使用時(shí)間最長(zhǎng)并且沿用至今的治療方法。目的抑制睪丸雄激素的合成抑制腎上腺雄激素的合成抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮阻斷雄激素與其受體的結(jié)合方法：去勢(shì)、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史前列腺癌診斷治療指南2014年版.48

一、手術(shù)去勢(shì)前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.19411手術(shù)去勢(shì)或雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展首次證實(shí)前列腺癌對(duì)雄激素剝奪的反應(yīng)性前列腺癌細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激下將會(huì)發(fā)生凋亡任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素剝奪治療(ADT)HugginsandHodges19662Huggins獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)人類第一次發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療可以控制惡性實(shí)體腫瘤的發(fā)展前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

一、手術(shù)去勢(shì)前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生49

二、藥物去勢(shì)VACURG1=美國(guó)退伍軍人管理局泌尿外科協(xié)作組癌癥進(jìn)展雜志2009;7(3):278-287.1960s-1970s1人工合成雌激素廣泛應(yīng)用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚與手術(shù)療效相當(dāng)VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出現(xiàn)心血管毒性19711Schally&Guillemin人類首次從豬和羊下丘腦中提取到GnRH19771Schally&Guillemin獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant應(yīng)用于臨床2000s垂體LHRHLHFSH

下丘腦睪丸睪酮LHRHa腎上腺前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

二、藥物去勢(shì)VACURG1=美國(guó)退伍軍人管理局泌尿外科協(xié)50

GnRHa研發(fā)過程中的重要事件1.前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.2.AstraZenecaDataonfile.GnRHa=促性腺激素釋放激素亮丙瑞林去勢(shì)效果與己烯雌酚相同，但男性乳房發(fā)育、惡心和嘔吐、浮腫以及血栓等發(fā)生率更低11984諾雷得3.6mg在英國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌2

1986諾雷得10.8mg在英國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌21995諾雷得3.6mg在中國(guó)批準(zhǔn)用于治療前列腺癌21997阿斯利康(中國(guó))向SFDA提交了諾雷得10.8mg新藥的申請(qǐng)22007諾雷得10.8mg在中國(guó)上市22012.9.22薈萃分析：GnRHa與手術(shù)去勢(shì)在OS、PFS等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，副作用也相似12000前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

GnRHa研發(fā)過程中的重要事件1.前列腺癌診斷治療指南251

藥物去勢(shì)治療已經(jīng)成為各大指南推薦首選NCCNEAUCUA藥物推薦口服己烯雌酚二線(心血管毒性)LHRHa一線具有可逆性，停藥后低血清睪酮所致的癥狀會(huì)緩解很多患者心理上更易接受手術(shù)一線LHRH-ant無(wú)其他可選去勢(shì)治療時(shí)使用(美國(guó)FDA)長(zhǎng)期使用增加過敏反應(yīng)發(fā)生幾率MottetN,etal.GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2015.前列腺癌診斷治療指南2014年版.人民衛(wèi)生出版社2014年.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考

藥物去勢(shì)治療已經(jīng)成為各大指南推薦首選NCCNEAUCUA藥52內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史晚期前列腺癌去勢(shì)治療思考

手術(shù)？藥物？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史晚期前列腺癌去勢(shì)治療思考手術(shù)53RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法CL=chemiluminescence,化學(xué)熒光法NR=notreported,未報(bào)道NovaraG,etal.UrolInt2009;82:249-255.前列腺癌患者接受手術(shù)去勢(shì)后中位睪酮水平

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)去勢(shì)后睪酮水平更低前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法前列腺54前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(1)

與手術(shù)去勢(shì)后基本相似第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平達(dá)去勢(shì)比例Kaisary1991RCT諾雷得,1月148NRNR36.3NRFernandez1996RCT諾雷得,1月83NR6920.8100Fernandez1996RCT諾雷得,3月77NR6925.398.8Oefelein1998前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月13CL2010*(3月時(shí))92Oefelein1999前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月32CL2020*(3月時(shí))NROefelein2000前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月38CL50/20NR95/87Fowler2000前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,12月80NR509.3(52周時(shí))98.8Chu2002前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,3月117NR50/2010.1100/94Perez2002前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,1月120RIA50/206.3100/97.5Fontana2003前瞻病例報(bào)告諾雷得,3月120NR20NR96Sartor2003前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,4月82RIA50/2012.4100/89NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(1)

與手術(shù)去勢(shì)后基本55第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平達(dá)去勢(shì)比例Heyns2003RCT曲譜瑞林,1月137NR50NR98.8Heyns2003RCT亮丙瑞林,1月140NR50NR97.3Teillac2004RCT曲譜瑞林,1月68RIANR24.7NRTeillac2004RCT曲譜瑞林,3月63RIANR25NRPettersson2006前瞻病例報(bào)告布舍瑞林,3月21RIA585NRCrawford2006前瞻病例報(bào)告亮丙瑞林,12月103RIA50/2012.399/88Morote2006Cross-sectionstudy未特指,3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri2006回顧性研究亮丙瑞林,3月40RIA8117.390Yri2006回顧性研究諾雷得,3月25RIA8126100前列腺癌患者接受藥物去勢(shì)后睪酮水平(2)

與手術(shù)去勢(shì)后基本相似NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第一作者研究設(shè)計(jì)藥物及劑型病例數(shù)測(cè)量技術(shù)去勢(shì)水平平均睪酮水平56盡管前列腺癌患者的生存期由于早期檢測(cè)和治療進(jìn)步而得到延長(zhǎng)，但前列腺癌相關(guān)癥狀以及治療相關(guān)副反應(yīng)與患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)顯著相關(guān)1在臨床研究和臨床實(shí)踐中，患者自述結(jié)果(PROS)，包括HRQOL已經(jīng)變得越來越重要1在當(dāng)今腫瘤治療時(shí)代，生活質(zhì)量作為獲益/風(fēng)險(xiǎn)與延長(zhǎng)生命的重要組成部分，已經(jīng)成為治療的關(guān)鍵終點(diǎn)，同樣，患者的精神狀態(tài)也逐漸變得越來越重要2生活質(zhì)量在前列腺癌治療中的重要性1.ChangYJ,etal.HealthQualLifeOutcomes2012;10(1):96.2.CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考盡管前列腺癌患者的生存期由于早期檢測(cè)和治療進(jìn)步而得到延長(zhǎng)，但57手術(shù)去勢(shì)治療不良影響(castration)手術(shù)去勢(shì)手術(shù)去勢(shì)主要的不良反應(yīng)：

對(duì)患者的心理影響治療中無(wú)法靈活調(diào)節(jié)方案等問題少數(shù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效藥物去勢(shì)人工合成的黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考手術(shù)去勢(shì)治療不良影響(castration)手術(shù)去勢(shì)因此58藥物去勢(shì)的注意事項(xiàng)(castration)藥物去勢(shì)藥物去勢(shì)的特點(diǎn)：

注射LHRH-a后，1周內(nèi)達(dá)到最高點(diǎn)（睪酮一過性升高）；

之后逐漸下降，3-4周達(dá)到去勢(shì)水平；

極少數(shù)患者對(duì)激素治療不敏感，睪酮達(dá)不到去勢(shì)水平藥物去勢(shì)注意事項(xiàng)：初次注射LHRH-a后，睪酮出現(xiàn)一過性升高可導(dǎo)致病情加劇，因此注射前2周或當(dāng)日應(yīng)用抗雄激素治療至注射后2周；

已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，用慎用LHRH-a，可選擇手術(shù)去勢(shì)；中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考藥物去勢(shì)的注意事項(xiàng)(castration)藥物去勢(shì)中國(guó)前59Cassileth研究：

比較諾雷得與手術(shù)去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量/精神狀態(tài)影響CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.北美13個(gè)研究中心，159例患者入組既往未接受治療的D期前列腺癌適合接受內(nèi)分泌治療藥物去勢(shì)：諾雷得每月皮下注射給藥手術(shù)去勢(shì)：睪丸切除術(shù)R研究終點(diǎn)：生活質(zhì)量(FLIC)精神狀態(tài)(POMS)終點(diǎn)評(píng)價(jià)：基線(治療前)治療后第3個(gè)月治療后第6個(gè)月前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考Cassileth研究：

比較諾雷得與手術(shù)去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量/精60思考一：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略單純?nèi)?shì)？去勢(shì)+抗雄＝聯(lián)合內(nèi)分泌治療(CAB/MAB)?前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考思考一：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略單純?nèi)?shì)？前列腺癌內(nèi)分泌61NCCN指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%-20%NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考NCCN指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善62EAU指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2016.薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考EAU指南2016：薈萃分析提示比卡魯胺

聯(lián)合去勢(shì)治療改善總63支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析證實(shí):聯(lián)合抗雄有生存優(yōu)勢(shì)PCTCG,前列腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組PCTCG.Lancet2000;355:1491–98.在非甾體類抗雄激素藥物時(shí)(氟他胺或尼魯米特)死亡的危險(xiǎn)性顯著下降8％(2p=0.005)在甾體類抗雄激素藥物時(shí)(醋酸環(huán)丙孕酮)死亡的危險(xiǎn)性顯著升高13％(2p=0.04)轉(zhuǎn)歸取決于所選擇的抗雄激素藥物5年生存率數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療優(yōu)于單純?nèi)?shì)(25.4%對(duì)23.6%)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析證實(shí):聯(lián)合抗雄有生存優(yōu)64Klotz,etal.BJUInt.2004;93:1177-1182.支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

PCTCG薈萃分析的再分析2004年，Klotz等重新評(píng)價(jià)聯(lián)合抗雄激素治療晚期前列腺癌的意義指出含非甾體抗雄激素類聯(lián)合治療與單純?nèi)?shì)治療表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)，但需平衡藥物副作用和病人生活質(zhì)量的關(guān)系。比卡魯胺+去勢(shì)與氟他胺+去勢(shì)氟他胺+去勢(shì)與單純氟他胺比卡魯胺+去勢(shì)與單純卡比魯胺含比卡魯胺(50mg/天)的聯(lián)合治療使死亡率降低20%左右前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考Klotz,etal.BJUInt.2004;9365支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

日本研究2009年Akaza等報(bào)道聯(lián)合雄激素阻斷治療C/D期前列腺癌患者隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究：比較LHRHa+比卡魯胺(80mg)與單獨(dú)LHRHa治療長(zhǎng)期隨訪：52.8個(gè)月結(jié)論：對(duì)于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者比卡魯胺80mgCAB較單純藥物去勢(shì)具有顯著總生存獲益，且并未降低總生存。AkazaH,etal.Cancer2009;115:3437-45.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

日本研究2009年Akaza等報(bào)道聯(lián)合雄66支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

中國(guó)研究–研究設(shè)計(jì)時(shí)間：1996年1月-2004年12月地點(diǎn)：華西醫(yī)院中位隨訪：40(2-99)個(gè)月入組患者組織學(xué)確診的晚期前列腺癌臨床分期為3-4期既往未接受治療PSA水平不一回顧性分析單純?nèi)?shì)包括手術(shù)[雙側(cè)睪丸切除術(shù)]或藥物[諾雷得](n=308)MAB[去勢(shì)+比卡魯胺/氟他胺](n=300)評(píng)估終點(diǎn)PFSOS毒性ChenXQ,etal.AsianJournalofAndrology2010;12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)

中國(guó)研究–研究設(shè)計(jì)時(shí)間：1996年167支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)：中國(guó)研究

全雄阻斷治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期5年死亡率全雄阻斷治療顯著降低死亡率8.1%研究結(jié)論ChenXQ,etal.AsianJournalofAndrology2010;12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考支持MAB觀點(diǎn)數(shù)據(jù)：中國(guó)研究

全雄阻斷治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存68思考二：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略連續(xù)內(nèi)分泌治療？間歇內(nèi)分泌治療？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考思考二：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略連續(xù)內(nèi)分泌治療？前列腺癌692016NCCN指南推薦：

前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程初始ADT(CAB)6-9個(gè)月危險(xiǎn)度分類低危PSA<0.2ng/mL(中位生存75個(gè)月)中危PSA0.2-4.0ng/mL(中位生存44個(gè)月)高危PSA>4.0ng/mL(中位生存13個(gè)月)連續(xù)ADT與ADT相關(guān)的癥狀很少或無(wú)影響生活質(zhì)量的明顯副反應(yīng)間歇ADT連續(xù)ADTNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考2016NCCN指南推薦：

前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程初始AD70機(jī)制：在雄激素缺如或低水平的情況下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展到激素依賴的時(shí)間。優(yōu)點(diǎn)：提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素依賴的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢(shì)，提高生活質(zhì)量（性欲回復(fù)等）適應(yīng)癥：局限性前列腺癌，無(wú)法行根治性手術(shù)或放療；轉(zhuǎn)移前列腺癌；根治術(shù)后切緣陽(yáng)性；局部晚期患者（Ｔ３－Ｔ４）；根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)；對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后ＰＳＡ將到達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(shì)(LHRH-a)ＩＨＴ停藥標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)ＰＡＳ<=０.２ｎｇ／ｍｌ持續(xù)３－６個(gè)月后2014CUA指南：間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)

中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考機(jī)制：在雄激素缺如或低水平的情況下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通71前列腺癌內(nèi)分泌治療療效：連續(xù)vs.間歇？1.HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.2.CrookJM,etal.NEnglJMed2012;367:895-903.2012年之后，兩項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照多中心研究研究類型題目發(fā)表載體多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療：一項(xiàng)全球III期研究SWOG9346結(jié)果2012ASCO1多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌2012新英格蘭醫(yī)學(xué)2前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療療效：連續(xù)vs.間歇？1.Hussa72比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄

治療一項(xiàng)全球III期研究SWOG9346(INT-0162)結(jié)果新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌&PSA5ng/mL誘導(dǎo)抗雄=諾雷得+康士得×7個(gè)月第6、7個(gè)月時(shí)如果PSA4ng/mL(PSA正常標(biāo)準(zhǔn))連續(xù)組(CAD)(n=770)間歇組(IAD)(n=765)中斷抗雄治療，每月監(jiān)測(cè)PSA；根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)重新開始抗雄治療第一階段第二階段R主要終點(diǎn)：隨機(jī)后的生存期統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：間歇組并不非劣效于連續(xù)組(如HR的95%CI上線超過1.2；α=0.05，90%的把握度，對(duì)成比例危險(xiǎn)模型中的分層因素進(jìn)行調(diào)整)分層因素：PS，疾病程度，既往內(nèi)分泌治療HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄

治療一項(xiàng)全球73SWOG9346：間歇組差于連續(xù)組：

中位生存(5.1年vs5.8年)100%80%60%40%20%0%051015時(shí)間(月)連續(xù)組(n=770):MST5.8年;7yOS42%間歇組(n=765):MST5.1年;7yOS38%總生存率HR=1.0995%CI=0.95-1.24HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考SWOG9346：間歇組差于連續(xù)組：

中位生存(5.1年74廣泛性疾病患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存短0.5年(4.4年vs4.9年)廣泛性疾?。耗[瘤轉(zhuǎn)移累及胸肋骨、頭骨、四肢長(zhǎng)骨或?qū)嵸|(zhì)臟器轉(zhuǎn)移HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.051015020406080100OS(%)連續(xù)治療(n=362)：中位4.4年間歇治療(n=381)：中位4.9年時(shí)間(年)HR=1.0295%CI:0.85-1.22前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考廣泛性疾病患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存短0.5年(475微小病灶患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存長(zhǎng)1.5年(6.9年vs5.4年)微小病灶：腫瘤轉(zhuǎn)移累及脊柱、盆腔、淋巴結(jié)HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.OS(%)連續(xù)治療(n=403)：中位6.9年間歇治療(n=389)：中位5.4年時(shí)間(年)051015020406080100HR=1.1995%CI:0.98-1.43前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考微小病灶患者中連續(xù)治療較間歇治療

中位生存長(zhǎng)1.5年(6.76SWOG9346：各亞組同質(zhì)性效應(yīng)評(píng)估

除廣泛性疾病以外，其他亞組顯示連續(xù)治療都更有利1.01.21.5生存HR間歇治療更有利連續(xù)治療更有利p=0.94p=0.26p=0.08廣泛性疾病**微小病灶*骨疼痛無(wú)骨疼痛隨機(jī)時(shí)PSA≤0.2ng/ml隨機(jī)時(shí)PSA0.3-4.0ng/ml總體*微小病灶：腫瘤轉(zhuǎn)移累及脊柱、盆腔、淋巴結(jié)**廣泛性疾?。耗[瘤轉(zhuǎn)移累及胸肋骨、頭骨、四肢長(zhǎng)骨或?qū)嵸|(zhì)臟器轉(zhuǎn)移HussainM,etal.2012ASCOAbstract4.HussainM,etal.NEnglJMed2013;368:1314-1325.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考SWOG9346：各亞組同質(zhì)性效應(yīng)評(píng)估

除廣泛性疾病以外，77在這項(xiàng)全球III期研究中，對(duì)于轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌敏感型前列腺癌患者：根據(jù)預(yù)先設(shè)定的生存可比性定義，未能證實(shí)間斷抗雄治療非劣效差于連續(xù)抗雄治療，因此連續(xù)抗雄治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)HR=1.09;95%CI=0.95-1.24次要分析