AD治療新進展AD

發(fā)病機制和谷氨酸假說N神經(jīng)原纏結(jié)炎性斑塊A42生成增加或清除減少彌散斑塊A40TauPHF-tau改變的激酶/

磷酸酶活性神經(jīng)元功能異常和死亡癡呆AD淀粉樣蛋白瀑布反應(yīng)假說A42

寡聚和沉積A

沉積細胞外過程細胞內(nèi)過程氧化應(yīng)激慢性炎癥治療神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)谷氨酸谷氨酰胺NMDA受體谷氨酸能錐體神經(jīng)元高峰低背景噪音星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺酶突觸后錐體神經(jīng)元低噪音信號Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（vesicularglutamatetransporter)谷氨酸的作用有利的作用長時程增強(LTP),NMDAandAMPA

信號傳導(dǎo)神經(jīng)保護(間接作用)有害的作用興奮性毒性KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill2000AD患者的腦萎縮AD的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)谷氨酸能錐體神經(jīng)元星形膠質(zhì)細胞突觸后錐體神經(jīng)元ATP

VGluT減少低峰高背景噪音信號減弱Ca2+再攝取蛋白受損，功能減低高噪音谷氨酸谷氨酰胺NMDA受體谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體谷氨酰胺酶Ca2+Aβ

使

NMDA受體內(nèi)陷VGluT:囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（vesicularglutamatetransporter)谷氨酸的再攝取功能Valuesrepresentmean±SDD-aspartateuptake(fmol/mgprot/min)

*p<0.05;**p<0.001comparedtonon-AD,Student’st-testProcteretal,ActaNeuropath1994;88:545-552額葉皮層顳葉皮層AD

(n=9)8.43.7*7.93.4**非AD

(n=6)14.23.623.29.9P值P<0.05P<0.001小結(jié)額、顳葉谷氨酸的重吸收功能降低有選擇性的VGluT（囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體

）缺失海馬的NMDA受體數(shù)目減少---NMDA受體功能降低Aβ的病理改變和谷氨酸的興奮性毒性作用,降低的信噪比，損傷認知功能大腦皮層和海馬的信號傳遞功能降低美金剛可以恢復(fù)LTPStimulation(100Hz)Frankiewicz&Parsons1999Time(mins)02040608080100120140160180%controlEPSPamplitudeControlLTP(+)MK-801failstorestoreLTPLackofLTPafterMg2+removalMemantinerestorescompletelyLTP與其他NMDA拮抗劑的區(qū)別-70mV-50mV-20mVMg2+易倍申

(+)-MK-801生理性Mg2+

阻斷中親和度拮抗劑易倍申高親和度拮抗劑PCP,(+)-MK-801能量剝奪突觸活性靜息狀態(tài)易倍申?(美金剛)易倍申是一個中等親和力，非競爭性的NMDA受體拮抗劑在病理條件下阻斷NMDA受體，但允許生理激活

可以恢復(fù)LTP，使學(xué)習(xí)記憶正常進行降低背景噪音，改善信噪比防止Ca2+過度內(nèi)流，保護神經(jīng)元易倍申是目前治療阿爾茨海默病的一類新藥，在NMDA

拮抗劑中，是目前第一個也是唯一的治療中重度AD的藥物Parsonsetal,Neuropharmacology1999;

38:735-767;Parsonsetal,Neuropharmacology2007;53:699-723易倍申

使中重度AD患者全面獲益

治療中度至重度AD(MMSE<20)

薈萃分析

Evidence-based6個安慰劑對照、持續(xù)6個月、門診AD患者的美金剛III期臨床試驗SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要療效指標(biāo)治療患者數(shù)

持續(xù)時間/設(shè)計MMSE評分范圍(均值)作者/

研究號認知指標(biāo)的薈萃分析(MMSE<20,OC)

MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB,24/28周(OC)–中到重度ADp<0.00001FavoursplaceboFavoursmemantineSMD=standardisedmeandifference;

CI=confidenceintervalDementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27總體指標(biāo)的薈萃分析(MMSE<20,OC)

MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus,24/28周(OC)–中到重度ADp<0.0001安慰劑優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢SMD=standardisedmeandifference;標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值

CI=confidenceinterval可信區(qū)間DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27精神行為指標(biāo)的薈萃分析(MMSE<20,OC)MD-02MD-01MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03NPI,24/28周(OC)–中到重度ADSMD=standardisedmeandifference;標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值

CI=confidenceinterval可信區(qū)間安慰劑優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--276項研究的薈萃分析總結(jié)(MMSE<20)對中度至重度的AD患者(MMSE<20)來說,統(tǒng)計顯示美金剛對總體、認知、功能和行為指標(biāo)具有顯著改善作用癡呆各項的總體評分可以作為評價藥物治療AD的整體利益的指標(biāo)但對各單項癥狀治療的評估更能明確一種藥物區(qū)別于其他治療方法的特點以及對AD治療的特殊意義了解藥物對特殊癥狀的作用能幫助醫(yī)生和照料者在真實的醫(yī)療實踐中更好地鎖定目標(biāo)達到預(yù)期的治療結(jié)果對治療AD特殊癥狀進行評估的意義最令看護者嚴(yán)重困擾的AD癥狀

（歐洲五國調(diào)研結(jié)果）最令看護者困擾的癥狀:行為激越/攻擊性個性改變易激惹漫游/坐立不安抑郁日常生活能力淋浴/洗澡獨處大小便找物品正常睡眠認知記憶/混亂專心/關(guān)注定向認人溝通交談?wù)Z言理解說話寫/讀Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,2006Mecoccietal.PosterpresentedatEFNS2005易倍申突出改善

語言、記憶、定向力等認知癥狀

SIB

單項分析24/28周(OC)惡化改善**********p<0.05;**p<0.01;***p<0.001*

美金剛安慰劑三項中度至重度研究的匯總分析Doodyetal.DementGeriatrCognDisord2004美金剛改善重度AD患者的日常功能

(護理中心)

D-test單項分析（9403-Winblad,OC）D-test單項改善的AD患者比率,p<0.05MMSE<100102030405060美金剛安慰劑能夠吃飯能夠喝水能夠使用廁所能夠站立能夠移動能夠穿衣改善比率(%)美金剛治療患者28周后可3倍提高AD患者的獨立性

OddsRatio=3.03；95%CI=1.38，6.66照料者的看護時間每月減少52小時OddsRatio(比值比)：3.03易倍申增強患者的獨立生活能力

明顯減少照料者看護的時間P=0.006Riveetal.IntJGeriatrPsychiatry2004;

19

(5):

458–464;

Wimo,etal.Pharmacoeconomics2003;21(5):327–340易倍申對于中重度AD患者的特殊癥狀改善包括認知：語言、記憶、定向力、應(yīng)用能力和視空間感功能：基本能力（自理能力、個人衛(wèi)生）

復(fù)雜活動（交談、看電視、包括愛好）

易倍申對AD患者認知、功能特殊癥狀

療效的小結(jié)易倍申

---管理AD的精神行為癥狀內(nèi)容AD患者行為問題的概述病因藥物治療內(nèi)容AD患者行為問題的概述病因藥物治療精神癥狀幻覺妄想錯認情感癥狀抑郁淡漠欣快焦慮脫抑制行為癥狀異常行為易激惹攻擊性激越睡眠紊亂刻板癥口部探索進食紊亂性欲亢進AD的神經(jīng)精神癥狀A(yù)D不同階段神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率

1Megaetal,Neurology1996;46(1):130–135;2Gauthieretal,IntPsychogeriatr2002;14(4):389–40492%85%84%62%54%54%31%31%8%8%淡漠激越異常行為抑郁焦慮易激惹妄想脫抑制幻覺欣快47%47%12%12%24%35%12%35%12%18%輕度167%45%53%52%49%35%37%22%24%8%中度2重度1隨著AD病情進展神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率明顯增高精神行為癥狀對AD患者照料者的生活有很大影響精神行為癥狀是AD患者和照料者最難處理的問題激越/攻擊等行為癥狀是令照料者最苦惱的癥狀，也是把患者送到看護中心決定性因素30%的AD患者被精神癥狀嚴(yán)重困擾、折磨精神癥狀的困擾是和AD患者病情的嚴(yán)重程度、精神癥狀的發(fā)生率密切相關(guān)看護者出現(xiàn)抑郁與AD患者的精神癥狀有關(guān)，尤其長期照顧有精神癥狀的患者的看護者更容易出現(xiàn)抑郁Donaldsonetal,1997;Ballardetal,1999內(nèi)容AD患者行為問題的概述病因藥物治療1、基因2、神經(jīng)遞質(zhì)的變化

3、神經(jīng)病理性損害神經(jīng)精神癥狀的病因多種病原學(xué)因素神經(jīng)生理心理發(fā)病前人格

對壓力的反應(yīng)環(huán)境改變看護者因素社會因素LawlorBA.IntPsychogeriatr1996;8(Suppl.3):259–2611、如ApoE

等2、主要神經(jīng)遞質(zhì)：Ach、谷氨酸3、神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）遺傳因素與AD病理變化

從1987年至今已發(fā)現(xiàn)4個與AD基因相關(guān)的染色體，即第21，19，14和1號染色體。

1號、14號染色體編碼的蛋白質(zhì)為早老蛋白（PS-2，PS-1），它參與老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，21號染色體編碼的蛋白質(zhì)為?淀粉樣前體蛋白（?APP），它參與老年斑的形成，從而促進老年性癡呆的病理損傷。

19號染色體編碼的蛋白質(zhì)為載脂蛋白E(ApoE),ApoE4可加速?淀粉樣蛋白的沉積及tau蛋白過度磷酸化。17號染色體編碼的蛋白質(zhì)為tau蛋白，其過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。神經(jīng)遞質(zhì)對AD神經(jīng)精神癥狀的影響膽堿能系統(tǒng)有精神癥狀的AD患者M（毒蕈堿）受體

數(shù)量增多1乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的水平降低2其他神經(jīng)遞質(zhì)對BPSD患者的影響5-HT去甲腎上腺素谷氨酸1Laietal,Neurology2001;57:805-811;2Mingeretal,Neurology2000;55:1460-1467淡漠癥狀與膽堿能系統(tǒng)有關(guān)內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶皮層前部和前顳葉邊緣區(qū)域的損傷結(jié)果會出現(xiàn)淡漠1這些區(qū)域的膽堿能神經(jīng)支配和神經(jīng)標(biāo)記的水平降低2局部血流量到內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)31Damasioetal,ArchNeurol1983;40(12):715–719;

2Cummings&Kaufer,Neurology1996;47(4):876–883;3Craigetal,ArchNeurol1996;53(11):1116–1120SFCPCOCDBH丘腦腦橋腳n.淡漠病人的表現(xiàn)喂,請告訴醫(yī)生快來,我的丈夫已經(jīng)失去了討論問題的興趣無激越癥狀患者有激越癥狀患者Tekinetal,AnnNeurol2001;49:355–361神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的密度與激越癥狀的有關(guān)

NFTs密度高Tekinetal,AnnalsofNeurology2001;49:355-361神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的數(shù)量越多與AD患者激越癥狀（NPI評分）越嚴(yán)重左眶額葉左扣帶神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度NPI激越評分纖維纏結(jié)的形成:Tau蛋白的過度磷酸化pppppppppppPP2AGSK-3(活性)GSK-3(失活)PP2A=蛋白磷酸酶2A;GSK-3=糖原合成激酶-3ppppppppppppAD內(nèi)容AD患者行為問題的概述病因藥物治療AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療

---針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化抗精神藥物治療抗癡呆藥物治療膽堿酯酶抑制劑美金剛AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療

---針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化抗精神藥物治療抗癡呆藥物治療膽堿酯酶抑制劑美金剛非典型抗精神病藥物的療效

CATIE-AD–研究設(shè)計一項雙盲、安慰劑對照研究，評價非典型抗精神病藥物對AD精神行為癥狀的療效：421例伴有精神、激越和攻擊性癥狀的門診AD患者患者隨機分配到

奧氮平(平均劑量5.5mg/天),喹硫平(平均劑量56.5mg/天),利培酮(平均劑量1.0mg/天)或安慰劑組療效評估：1、從研究開始到中止治療時持續(xù)用藥的時間2、從12周開始CGI-C評分改善的患者比率（總體病情）SchneiderLS,etal.NewEnglJMed2006;355:1525–1538中止治療的原因奧氮平(N=99)喹硫平(N=94)利培酮(N=84)安慰劑(N=139)P值(overallcomparison)所有原因,n(%)79(80)77(82)65(77)118(85)50%的患者因副反應(yīng)停止試驗時的持續(xù)治療時間*(周)8.00.52?無療效,退出治療n(%)39(39)50(53)37(44)

97(90)50%的患者因無臨床療效而停止試驗時的持續(xù)治療時間*(周)9.00.002?因不耐受、副反應(yīng)、死亡的患者比率,n(%)24(24)15(16)15(18)7(5)0.00150%的患者因不耐受、副反應(yīng)、死亡而停止試驗時的持續(xù)治療時間*(周)13.729.420.1#0.009?非典型抗精神病藥物的療效、副反應(yīng)評價

CATIE-AD–

無效、副反應(yīng)到中止用藥所維持的治療時間#Couldnotbeestimatedbecausethereweretoofewevents;

?Hazardratiosarebasedonproportional-hazardsregressionmodel;*KM=Kaplan–MeierestimateSchneiderLS,etal.NewEnglJMed2006;355:1525–1538療效副反應(yīng)非典型抗精神病藥物的療效評價

CATIE-AD–CGI-C評分的改善無統(tǒng)計學(xué)差異

（總體病情）05101520253035奧氮平喹硫平利培酮安慰劑患者CGI-C評分改善比率(%)32%29%26%21%SchneiderLS,etal.NewEnglJMed2006;355:1525–1538

總體P=0.22P=0.05P=0.37P=0.21非典型抗精神病藥物的療效、安全性小結(jié)

CATIE-AD療效：?因無臨床療效中止用藥的維持治療時間，抗精神病藥組優(yōu)于安慰劑組(p=0.002)

?

CGI-C評分與安慰劑組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.22)，總體病情安全性?因不能耐受的副反應(yīng)而中止用藥的維持治療時間安慰劑組優(yōu)于抗精神病藥

(p=0.009)

?因不能耐受的副反應(yīng)或死亡的比率，安慰劑組明顯低于抗精神病藥組（P=0.001）SchneiderLS,etal.NewEnglJMed2006;355:1525–1538用抗精神藥物(N=17)沒用抗精神藥物(N=23)PD的年限4.8SE1.84.4SE0.8年齡78.5SE1.878.0SE1.1女性65%48%MMSE13.6SE1.715.3SE1.5癡呆的年限3.2SE0.72.8SE0.4VH65%71%妄想65%71%額葉的纏結(jié)密度*0.42SE0.23

0.09SE0.05*超越內(nèi)嗅帶皮層的纏結(jié)密度*5.6SE1.63.4SE0.6*抗精神病藥物對大腦的損害:

神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的數(shù)量增多Ballardetal.IntJGeriatrPsychiatry2005;20:872–875專業(yè)藥物評價機構(gòu)、FDA提出警告：17個使用抗精神病藥物治療AD的薈萃分析顯示：抗精神藥物增加患者的死亡率1.7倍Schneideretal,JAMA2005；Wangetal,NEJM2005藥物評價機構(gòu)早已出版了關(guān)于非典型抗精神病藥（包括奧氮平、利培酮）治療老年的癡呆患者的精神行為時，會增加其中風(fēng)的危險和死亡率

2004:EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts(EMEA)2005:USFoodandDrugAdministration(FDA)抗精神病藥物增加了AD患者的死亡率反對使用抗精神病藥物治療年齡偏大的癡呆患者抗精神病藥物治療行為癥狀小結(jié)抗精神病藥物對AD的精神行為癥狀有一定療效但薈萃分析顯示，抗精神病藥物增加了患者中風(fēng)的危險和死亡率、更加速認知的衰退病理研究表明，使用抗精神病藥物，患者大腦的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的密度增加建議：

使用非典型抗精神病藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)抵消了其對精神、激越、攻擊性行為的療效，需要權(quán)衡利弊，慎重抉擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ憾唐?、小劑量SchneiderLS,etal.NewEnglJMed2006;355:1525–1538AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療精神藥物治療抗癡呆藥物治療膽堿酯酶抑制劑美金剛多奈哌齊對NPI單項的情感癥狀的有所改善

(MMSE5–11)Feldmanetal,IntJGer

Psych2005;20(6):559–569

改善惡化p=0.0348p=0.0380p=0.0116焦慮欣快淡漠脫抑制易激惹/不穩(wěn)定異常行為夜間行為食欲/進食妄想幻覺激越/攻擊抑郁/煩躁不安-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0相對基線LS的均值改變

24周(LOCF)多奈哌齊(n=72)安慰劑(n=73)多奈哌齊對行為癥狀無效：

NPI評分

Winbladetal.Lancet2006臨床改善臨床惡化3個月

完成病例數(shù)6個月

完成病例數(shù)多奈哌齊(n=109)

安慰劑(n=107)相對基線LS的均值改變

多奈哌齊

安慰劑P=0.0096個月

修正的意向治療

患者群(ITT)多奈哌齊對激越癥狀無效：

CMAI評分CMAI：Cohen-MansfieldAgitationInventory---對激越癥狀評估問卷NENGLJMED357;14Oct.,2007P=0.94CMAI(總分)

多奈哌齊

安慰劑安慰劑

多奈哌齊患者數(shù)目周既往的藥物不能滿足臨床對神經(jīng)精神癥狀治療的需要易激惹、激越、攻擊癥狀是AD常見的精神行為癥狀A(yù)D患者的行為癥狀會對看護者產(chǎn)生負面影響，而且是把AD患者送到看護中心的重要原因

對抗精神病藥的質(zhì)疑：安全性、加重神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理損害膽堿酯酶抑制劑只能治療AD初期出現(xiàn)的情感癥狀（淡漠、抑郁、焦慮）AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療精神藥物治療抗癡呆藥物治療膽堿酯酶抑制劑美金剛美金剛：第一個治療中重度AD

的NMDA受體拮抗劑能滿足臨床對癥狀治療的需要嗎？精神行為美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的AD患者RCT研究的匯總分析:美金剛可以有效改善精神行為癥狀

(p=0.01，MMSE<20)Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry20073個中到重度AD，對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析:BDP(behaviourallydisturbedpopulation)在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winbladetal.PosterpresentatEFNS2006,美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的AD患者RCT研究的匯總分析:美金剛可以有效改善精神行為癥狀

(p=0.01，MMSE<20)Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry20073個中到重度AD，對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析:BDP(behaviourallydisturbedpopulation)在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winbladetal.PosterpresentatEFNS2006,匯總研究顯示美金剛對行為癥狀有顯著療效

6個安慰劑對照的III期臨床研究的數(shù)據(jù)匯總（MMSE<20),

NPI,訪談–中重度AD(MMSE<20)Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry2007LS相對基線的平均變化(±

SE)治療周數(shù)改善惡化匯總研究顯示美金剛對妄想、激越/攻擊、易激惹的行為癥狀有顯著療效

6個安慰劑對照的III期臨床研究的數(shù)據(jù)匯總（MMSE<20),Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry2007**p<0.01;***p<0.001;Dp=0.10-0.20-0.100.0000.400.500.60*****

易倍申20mg/天

安慰劑24/28周時，與基線相比，LS均值的改變(LOCF)D改善惡化**NPI單項分析(LOCF)美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的AD患者RCT研究的匯總分析:美金剛可以有效改善精神行為癥狀

(p=0.01，MMSE<20)Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry20073個中到重度AD，對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析:BDP(behaviourallydisturbedpopulation)在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winbladetal.PosterpresentatEFNS2006,BDP(behaviourallydisturbedpopulation)定義中重度AD(3個臨床研究的匯總數(shù)據(jù))

在基線時用NPI評分患者具有任意以下三個癥狀之一，且評分≥1:

激越/攻擊性

妄想

幻覺癥狀必須出現(xiàn)在診斷AD之后，或至少持續(xù)時間超過4周。Wilcocketal.PosteratEFNS2006基線時BDP患者激越/攻擊、妄想、幻覺

癥狀的發(fā)生率

患者數(shù)量(%)安慰劑(N=287)美金剛(N=306)總體(N=593)激越/攻擊222(77.3)232(75.8)454(76.6)妄想157(54.7)179(58.5)336(56.7)幻覺84(29.3)88(28.8)172(29.0)Wilcocketal.PosteratEFNS2006-1.5-1-0.500.511.52相對基線的均值改變NPI評分,24/28周,LOCF美金剛有效控制BDP患者的激越/攻擊、妄想、幻覺的行為癥狀NPI評分(LOCF)美金剛安慰劑***p<0.001***Wilcocketal.PosteratEFNS2006美金剛同樣可以改善BDP患者的認知、總體病情和日常功能(LOCF)H.LundbeckA/S,Dataonfile認知,SIB-8-7-6-5-4-3-2-10TotalpopulationBehaviourallydisturbed4.84.955.1整體,CIBIC-Plus-6-5-4-3-2-10功能,ADCS-ADL19TotalpopulationBehaviourallydisturbedTotalpopulationBehaviourallydisturbed相對基線LS均值的改變相對基線LS均值的改變相對基線LS均值的改變美金剛安慰劑**p<0.01vs安慰劑***p<0.001vs安慰劑*****************Totalpopulation：3個RCT研究中所有入組病人Behaviourallydisturbed：3個RCT研究中所有BDP病人美金剛有效延緩AD患者出現(xiàn)激越/攻擊、妄想、幻覺行為癥狀的時間

(LOCF)0510152025303540惡化的患者比率(%)基線時的非BDP出現(xiàn)行為癥狀的患者比率明顯低于安慰劑組（NPI評分）12周24/28周美金剛安慰劑p<0.05p<0.01Wilcocketal.PosteratEFNS2006不同的藥物對AD精神行為癥狀的療效有很大差異1、基因2、神經(jīng)遞質(zhì)的變化3、神經(jīng)病理性損害神經(jīng)精神癥狀的病因多種病原學(xué)因素神經(jīng)生理心理發(fā)病前人格

對壓力的反應(yīng)環(huán)境改變看護者因素社會因素LawlorBA.IntPsychogeriatr1996;8(Suppl.3):259–2611、ApoE

等2、主要神經(jīng)遞質(zhì)：Ach、谷氨酸3、神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）---P-tau不同藥物對病理損害的影響不同?42Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化Proteinkinases,e.g.,GSK3BDestabilisedmicrotubulesPairedhelicalfilamentsPhosphatasese.g.,PP2APhosphorylatedta