膿毒血癥急性腎損傷發(fā)病機制與診治進展目錄膿毒血癥AKI流行病學(xué)1膿毒血癥AKI的發(fā)病機制2膿毒血癥AKI診斷新進展3治療4膿毒血癥膿毒癥（sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），臨床上證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。發(fā)病機制細菌內(nèi)毒素炎癥介質(zhì)免疫功能紊亂凝血功能紊亂腸道細菌/內(nèi)毒素移位基因多態(tài)性導(dǎo)致多臟器功能衰竭各臟器功能衰竭表現(xiàn)AKI在膿毒血癥中發(fā)病率Rangel-FraustoetalJAMA1995膿毒血癥AKI近5年來發(fā)病率逐漸增高ANZICSAPD膿毒血癥AKI（SepticAKI）定義目前尚無統(tǒng)一的定義臨床表現(xiàn)符合膿毒血癥或膿毒血癥性休克的標(biāo)準(zhǔn)沒有其他已知的導(dǎo)致腎臟損傷的原因或誘因符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒血癥2001年國際膿毒癥專題討論會定義（1）原發(fā)感染灶的癥狀和體征；（2）SIRS的表現(xiàn)；（3）膿毒癥進展后出現(xiàn)的休克及進行性多器官功能不全表現(xiàn)。BagshawetalCJASN2007Logrank,p<0.0001OR1.48;95%CI1.2-1.9.p=0.001膿毒血癥AKI的死亡率高S-AKI和非S-AKI比較(II)參數(shù)膿毒血癥AKI（n=833）非膿毒血癥AKI（n=920）P值血鈉(mmol/L)139±7.1139±7.90.95血鉀(mmol/L)4.7±1.14.7±1.10.32pH7.28±0.17.34±±0.1＜0.001HCO3-(mmol/L)18.9±6.220.7±6.3＜0.001乳酸鹽(mmol/L)2.3(1.2-4.8)2.0(1.1-4.2)＜0.001Pao2/Fio2196(130-287)230(150-315)＜0.001BagshawetalCJASN2007膿毒血癥感染源胸源性感染最為常見小結(jié)膿毒血癥是導(dǎo)致ICU發(fā)生AKI最常見的原因，住院病死率高S-AKI患者的血流動力學(xué)變化大，實驗室檢查結(jié)果波動大少尿發(fā)生率高，接受腎臟替代治療模式更傾向于CRRT目錄膿毒血癥AKI流行病學(xué)1膿毒血癥AKI的發(fā)病機制2膿毒血癥AKI診斷新進展3治療4傳統(tǒng)理論--低灌注學(xué)說SchrierRWetalNEng

JMed2004,351:159-69該理論的缺陷腎臟血流灌注（腎血流量RBF）無法真正的測量。在RBF總體增高情況下，腎小球血流動力學(xué)改變也可引起腎功能丟失。傳統(tǒng)的理論基于動物模型基礎(chǔ)上，不同的動物模型，RBF變化和功能變化不同，且與人類疾病的關(guān)聯(lián)程度有限。非血流動力學(xué)因素，例如凋亡、先天性免疫反應(yīng)、NO等因素沒有得到足夠重視。凋亡與壞死區(qū)別凋亡壞死能量需要是否溫度依賴4℃受抑制4℃發(fā)生細胞形態(tài)細胞皺縮，變圓，產(chǎn)生凋亡小體細胞和細胞器腫脹，細胞完全裂解細胞膜完整裂解核形態(tài)染色質(zhì)濃縮核腫脹DNA損傷非隨機單個或多個寡核苷酸片段（瓊脂糖凝膠電泳“階梯狀”片段）隨機大小片段（瓊脂糖凝膠電泳“小”片段）Caspase激活是否周圍組織炎癥反應(yīng)最小廣泛促使細胞凋亡的途徑自噬（autophagy）自噬是由Ashford和Porter在1962年發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。自噬作為一種進化上非常古老和保守的代謝途徑，參與調(diào)節(jié)細胞物質(zhì)的合成，降解和重新利用之間的代謝平衡，影響參與到生物生命過程的方方面面。

自噬參與AKI腎小管上皮細胞保護順鉑刺激6小時后腎小管上皮細胞自噬小體細胞漿隔離形成前自噬小泡自噬小泡與溶酶體緊密連接自噬小體錨定并進入溶酶體包含細胞器的自噬小體Toll樣受體Toll樣受體（TLRs）是調(diào)節(jié)機體天然免疫和獲得新免疫的受體家族，參與小管間質(zhì)性損傷的免疫反應(yīng)。TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，熱休克蛋白，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分也可激活TLR4。TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。TLR5可以識別鞭毛蛋白，TLR3特異識別病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA。TLR9識別細菌的CpG-DNA，激活B細胞和APC的免疫刺激特性。TLR-4抑制劑預(yù)防AKI發(fā)生研究設(shè)計：分3組，感染大腸桿菌的成年綿羊接受TLR4抑制劑TAK242或安慰劑，另一組LPS處理綿羊接受去甲腎上腺素以保持血壓穩(wěn)定。TAK242處理山羊24h后，尿量無明顯減少，肌酐清除率高于安慰劑和血壓對照組。JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7TAK242處理組山羊，Scr、BUN、P-乳酸、尿Ngal水平均較低AKI診斷的現(xiàn)狀A(yù)KI診斷缺乏早期、可靠的生物學(xué)指標(biāo)。對于腎功能評估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值為基礎(chǔ)的計算公式，這些計算方法對ICU患者并不適合。AKI診斷需要精確和敏感的的指標(biāo)，AKI的分級需要“多維的”的評價體系。RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)RiskInjuryFailureLossESRD敏感性高特異性高Scr值升高1.5倍GFR下降>25%終末期腎病基于基礎(chǔ)SCr/GFR的標(biāo)準(zhǔn)基于尿量的標(biāo)準(zhǔn)尿量<0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量<0.5ml/kg/hx12hr尿量<0.5ml/kg/hx6hrScr值升高2倍GFR下降>50%Scr值升高3倍或GFR下降>75%或Scr4mg/dl(急劇增高0.5mg/dl)

持續(xù)的ARF=腎功能喪失>4周AKI的轉(zhuǎn)歸AKIN標(biāo)準(zhǔn)（修訂的RIFLE）R(I)I(II)F(III)血肌酐值升高1.5倍或增加0.3mg/dl尿量＜0.3ml/kg/h×12hr0.5ml/kg/h×12hr尿量＜0.5ml/kg/h×6hr血肌酐升高2倍血肌酐升高3倍或4mg/dl(血肌酐急性升高0.5mg/dl)

基于血肌酐值基于尿量開始腎臟替代治療去除了GFR作為診斷指標(biāo)III期開始行腎臟替代治療AKI診斷基于48小時內(nèi)兩個肌酐值KDIGO指南AKI的定義為下面任意一條：1.在48小時內(nèi)血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5μmol/L）；2.已知或推測血肌酐在過去一周時間內(nèi)比基線水平升高1.5倍；3.尿量在6h內(nèi)少于0.5ml/Kg/h。AKI分期分期血肌酐尿量1基線1.5-1.9倍或≥0.3mg/dL（26.5μmol/L）<0.5ml/kg/h6-12小時2基線2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h≥12小時3基線3倍或血肌酐值升高至4mg/dL(353.6μmol/L)或接受腎臟替代治療<0.3ml/kg/h24小時或無尿12小時新的AKI生物標(biāo)記物(biomarker)半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatinC)腎損傷分子－1（KIM-1）中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）白細胞介素－18（IL－18）肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）

NGAL結(jié)合在明膠酶上的25KD蛋白質(zhì)，最早發(fā)現(xiàn)于粒細胞內(nèi)，生物學(xué)特性復(fù)雜缺血性損傷可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL濃度增加缺血和膿毒血癥引起AKI患者尿NGAL升高達正常100倍在兒童心臟手術(shù)心肺旁路建立2小時后尿中NGAL高水平表達可預(yù)示AKI的發(fā)生預(yù)示移植腎功能延遲恢復(fù)AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早2～4天，敏感性100％，特異性98％IL-18屬前炎癥因子，缺血時受損近端小管釋放入尿AKI患者尿中IL-18顯著升高；在移植腎功能延遲恢復(fù)患者尿中也顯著升高KIM-1腎小管上皮細胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年發(fā)現(xiàn)在耳蝸毛細胞膜上也有分布缺血及腎中毒損傷時高表達，胞外段脫落至尿液中，屬腎損傷檢測標(biāo)記物敏感性高：缺血12h即可升高特異性好：具有較好的組織分布特異性肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）L-FABP主要表達在近曲小管，其功能尚不明了局灶性腎小球壞死、糖尿病腎病、冠脈造影劑所致腎病、心臟轉(zhuǎn)流術(shù)后急性腎損傷以及腎臟移植缺血再灌注損傷方面均顯示了較好的預(yù)測作用。各種標(biāo)記物的比較內(nèi)容：比較Nagl，KIM-1，IL-18，L-FABP在診斷AKI中預(yù)測價值對象：心外科手術(shù)，進行心肺旁路循環(huán)的220例兒科患者27%患兒發(fā)生AKI，Biomarker升高時間如下：Ngal2h↑增加AUC從0.75到0.85（p<0.0001）6h時增加到0.91IL-186h↑增加AUC0.72到0.84L-FABP6h↑增加AUC0.72到0.77KIM-112h↑JAMCollCardiol2011Nov22;58(22):2301-9聯(lián)合使用增加有助于早起發(fā)現(xiàn)AKI各種標(biāo)記物的比較設(shè)計：比較cystatinC,NGAL，γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶，IL-18,KIM-1在腎前性AKI中診斷價值對象：ICU中529例患者結(jié)果KIM-1，cystatinC和IL-18升高NGAL無升高原因有待進一步研究KidneyInt.2012Mar14提示：并非所有AKI患者均可出現(xiàn)上述標(biāo)記物的升高，可能與腎前性AKI病情本身較輕有關(guān)目錄膿毒血癥AKI流行病學(xué)1膿毒血癥AKI的發(fā)病機制2膿毒血癥AKI診斷新進展3治療4AKI常用的替代療法連續(xù)性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapies,CRRTs）間斷性腎臟替代治療（intermittentrenalreplacementtherapies,IRRTs）間歇性血液透析（intermittenthemodialysis,IHD）持續(xù)低效透析（sustainedlow-efficiencydialysis,SLED）腹膜透析（peritonealdialysis,PD）連續(xù)性血液凈化技術(shù)（CRRT）血流量：150-200ml/min，透析液流量：17-40ml/min超濾量：35-45ml/(h?kg)，原理：對流、彌散間歇性血液透析（IHD）血流量：200-300ml/min透析液流量：500-800ml/min透析器：選用生物相容性透析膜原理：彌散、對流透析劑量：2-4h/次

3-6次/周DaviesHTetal.IntensiveCritCareNurs(2008)方式優(yōu)點缺點IHD迅速糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂抗凝劑量小，或無需抗凝；治療結(jié)束后患者無活動受限需要水處理和透析設(shè)備；血流動力學(xué)穩(wěn)定性差；中分子清除不佳；需要腎內(nèi)科醫(yī)生和護士CRRT可清除中大分子溶質(zhì)；血流動力學(xué)穩(wěn)定血液長時暴露于非生理物質(zhì)：治療效果取決于回路壽命；需要持續(xù)抗凝；價格昂貴；患者活動受限；治療費時費力AKI不同治療方式的優(yōu)缺點IHD和CRRT對病人存活率及腎功能恢復(fù)作用的比較來源研究設(shè)計樣本結(jié)果方法評價等級Belletal.(2007)回顧性隊列研究1995－2004220290天死亡率NS大型對照回顧性研究Ⅲ－2Jackaetal.(2005)單中心回顧性研究93CVVHDF組腎功能恢復(fù)優(yōu)于IHD小型回顧性研究Ⅲ－3Mehtaetal.(2001)多中心RCT116死亡率和腎功能恢復(fù)NSCRRT組患者病情較重ⅡUehlingeretal.(2005)單中心RCT191死亡率和腎功能恢復(fù)NS設(shè)計嚴(yán)密ⅡIntensiveCritCareNurs(2008)IHD和CRRT對病人存活率及

腎功能恢復(fù)作用的比較來源研究設(shè)計樣本結(jié)果方法評價等級vanBommel(1995)單中心回顧性研究94生存率NS透析膜生物相容性不同Ⅲ-3Vinsonneauetal.(2006)多中心RCT36028、60、90天生存率NS，腎功能恢復(fù)NS，不良事件NS對IHD組采取了改善血流動力學(xué)的措施ⅡWaldropetal.(2005)單中心對照回顧性研究57腎功能恢復(fù)NS小型回顧性研究Ⅲ-2IntensiveCritCareNurs(2008)大多數(shù)觀點認為，CRRT更適合于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的AKI患者或需要大量清除液體，以便能更好地治療的患者。CRRT并不優(yōu)于IHD持續(xù)低效透析（SLED）與CRRT的比較還缺乏RCT研究結(jié)果，因此血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者仍推薦CRRT治療。腎臟替代治療方式的選擇雜合式腎臟替代療法

采用持續(xù)、低效、延長時間的日間血液透析或血液透析濾過治療，來替代目前以連續(xù)性靜-靜脈血液濾過為基礎(chǔ)的CRRT。它綜合了CVVH與間歇性血液透析(IHD)治療的優(yōu)點。目前在歐美國家約25%醫(yī)師開此種處方治療病人，約7%AKI患者在初次治療時接受此模式第13屆連續(xù)性腎臟替代治療國際研討會摘要每日延長透析

ExtendedDailyDialysis持續(xù)低效透析

SustainedLow-efficiencyDailyDialysis每日延長濾過

ExtendedDailyDiafiltration持續(xù)低效濾過

SustainedLow-efficiencyDailyDiafiltration雜合式腎臟替代治療的特點采用普通血液透析機血流量：150－200ml/min透析液流速：100-300ml/min治療時間：8-12小時頻率：3－7次/周可根據(jù)患者具體情況采取不同凈化方式血流動力學(xué)穩(wěn)定清除溶質(zhì)持續(xù)恒定不需要24小時連續(xù)治療治療費用相對較低雜合式腎臟替代治療的優(yōu)勢AKI患者每日透析較隔日透析腎功能恢復(fù)更快研究對象：AKI患者例數(shù)：160例隨機分為每日透析（EDD）和隔日透析（EOD）SchifflHetal.NEnglJMed2002;346:305–310高容量血液濾過治療感染性休克研究對象：外科ICU中嚴(yán)重的、低血壓、低臟器灌注的感染性休克患者。類型：前瞻性、非隨機化研究。內(nèi)容：12h高容量血液濾過接受治療組的患者腎上腺素需求量減少、平均動脈壓升高、血乳酸鹽水平低，可作為感染性休克的補救措施。RodrigoCornejo,etal.IntensiveCareMed(2006)32:713–722多粘菌素B血液灌流治療感染性休克—EUPHAS研究多中心、前瞻、隨機對照研究對象：64例接受外科手術(shù)的膿毒血癥或感染性休克患者分組：常規(guī)治療+多粘菌素B灌流組VS常規(guī)治療組主要終點事件：平均動脈壓和升壓藥物使用量次要終點事件：PaO2/FIO2（吸入氧分數(shù)）、臟器衰竭變化、SOFA分數(shù)、28天死亡率。、CruzDN,JAMA2009;301:2445–2452結(jié)果CruzDN,JAMA2009;301:2445–2452治療72h后，接受灌流組的患者平均動脈壓高于對照組，血管升壓藥的用量低于對照組，28天死亡率低于對照組。治療劑量選擇--ATN研究ATN（VA/NIHAcuteRenalFailureTrialNetwork）前瞻隨機平行對照研究對象合并AKI或其他臟器衰竭或膿毒血癥的危重癥患者隨機分為強化治療組和非強化治療組方法CRRT、IHD、SLEDD根據(jù)心功能評分SOFA＜2，接受IHD；

SOFA＞2，接受CRRT主要終點事件60天死亡率N.Engl.J.Med.359,7–20(2008)治療劑量選擇--RENAL研究RENAL（TheRenalReplacementTherapyStudyInvestigators）前瞻隨機平行對照研究2005年12月30日至2008年11月28日澳大利亞和新西蘭的35個ICU參加主要研究終點：隨機分組后90天病死率隨機分組分為高劑量組治療組和低劑量治療組N.Engl.J.Med.361,1627–1638(2009)ATN和RENAL研究結(jié)果研究類型例數(shù)比較死亡率死亡率終點注釋RENAL(2009)多中心RCT150840ml/kghvs25ml/KghCVVHDF（后稀釋法）45%vs45%p=ns90天ATN(2008)多中心RCT1124CVVHDF（前稀釋法）35ml/Kgh或SLEDD6次/周或IHD6次/周vs20ml/Kgh或SLEDD3/周或IHD3次/周52%vs52%p=ns60天根據(jù)日間心臟SOFA指數(shù)選擇腎臟替代方式大劑量腎臟替代治療并不能使生存率獲益，不能降低死亡率，不能減少腎外器官衰竭高容量血液透析研究--IVOIREstudyADQI定義：高容量血液透析（HVHF）＞35ml/Kg/hhIghVolumeinIntensiv