液體藥物制劑的研究論文〔共2篇〕第1篇：關于液體藥物的制劑綜述可待因，作為一種極其有效的止咳藥，早已在全廣為應用，十分是其復方止咳液體制劑，品種已達百余種，由于其成癮性極低，在國外已做為非處方藥大童供給市場。我們國家呼吸道患者甚多，但臨床口服用的可待因液劑很少。為此，盡快開發(fā)出成癮性極小的這類藥物是不容忽視的。最近幾年，在衛(wèi)生部等有關部門召開的麻醉藥品管理工作年會上，也幾次提出要多開發(fā)含可待因的制劑。本文現將可待因液劑穩(wěn)定性問題作一綜述，供此方面的研究者和有關醫(yī)學、藥學工作者參考。1可待因穩(wěn)定性預測可待因在藥物制劑中的穩(wěn)定性預測，已由很多學者進行了研究他們采取加速實驗法進行動力學研究，表示清楚了可待因降解反應是按一級反應或偽一級反應進行的，通過這些研究可觀察到可待因在固態(tài)時確實是穩(wěn)定的?根據線性變溫法和經典恒溫法測得純品磷酸可待因儲存期〔t?59)分別為3.75年和3.39年?。很多可待因固體制劑比純品可待因更為穩(wěn)定，這除了固體可待因因制劑含有水份少，藥物分子在固劑中相當固定等特點外，還由于在這種固劑中參加了抗氧劑，使得氧化分解不易進行。如氨酚待因片經線性變溫法與經典恒溫法測得磷酸可待因的儲存期分別為9.835年和10.68年〕]，比單一的純品可待因儲存期長的多.然而，當可待由于液體制劑時由于溫度、PH值.緩沖液、光及水的影響，使得降解反應更進行，因此明顯地影響了可待因的穩(wěn)定性。MiChael[1]以為，在有強酸或強堿存在的水溶液中，可待因產生了較快的降解作用。據報道，在中性PH緩沖液中，可待因在室溫下的儲存期為二年下面。Pawelczyk?等人的研究表示清楚：對于〇.05%的可待因水溶液，按10%的降解產品為限，其儲存期〔在20°)為2.5年。2可待因在液體制劑中的不穩(wěn)定因素2.1溫度的作用：Micha在其研究中，對可待因在水溶液中的降解分別在60度、80度和100度進行加速實驗研究，結果表示清楚：可待因在檸檬酸；磷酸的緩沖液中在60度時的速度常數為3.47X10一9，而在溫度升到80度時，其速度常數增為3.35X10-8，提升近10倍。又如可待因在1.0MHC1中在60度時的速度常數為7.89X10-9，而在80度時為6.37XKT8，速度提升8倍?？纱蚪到馑俣入S溫度升高而增長的數值，基本上符合VantHoff規(guī)則。由此可知，溫度是影響可待因穩(wěn)定性的重要因素之一。2.2可待因鹽類緩沖液的催化作用：可待因在藥物中其常用形式是磷酸鹽和硫酸鹽。磷酸可待因因其在水溶液中有較大溶解度而通常作為首選。在溶液中的可待因鹽類緩沖液習慣上用以維持該溶液的PH值?徂是Michael發(fā)現，這種磷酸鹽緩沖液加快了可待因的降解速度。在中性PH的磷酸鹽緩沖液中，重要的緩沖類型是H2POr和HPOr，兩者中任意一個都可作為可待因降解的催化劑而起作用。Michael關于磷酸可待因溶解后，所產生的磷酸根離子作為催化劑而加速可待因降解這一發(fā)現是標新立異的。他的研究已表示清楚：可待因在0.05M磷酸鹽緩沖液中〔PH7)的降解速度幾乎比未緩沖液快20倍。Michael將疏酸可待因在25度時計算的速度常數〔11^1)和早期報道的由實驗測定的磷酸可待因在25度時的降解速度G^、-1)進行比照，表示清楚實驗測定的磷酸可待因的降解速度比計算的硫酸可待因降解速度快40倍。因此預測得硫酸可待因在PH4時的儲存期為44年，比觀察到的2.5%的磷酸可待因溶液〔檸搛酸：磷酸緩沖液〕1.1年的儲存期長的多。2.3PH的作用，對于液體制劑，PH對穩(wěn)定性的影響特別顯著，不同的PH值，藥物分解的速度不同。Gundermann[5]等人的研究指出：鱗酸可待因其水溶液的PH值在3.5時比其它PH更為穩(wěn)定。另外一項研究也已做出結論：可待因最穩(wěn)定的PH值為3.5。但Michael考慮到可待因鹽類緩沖液催化作用引起降解反應加速的傾向會掩蓋PH速度圖的真實性，因此采取了很稀或無緩沖型溶液，以盡可能把緩沖催化作用降至最低來進行研究，并繪出了PH速度圖，結果表示清楚：不管溫度怎樣變化當PH低于1時其重要特征表現為專屬酸催化作用〕iPH高于10時則表現為專屬堿催化作用。而在PH1?10之間可觀察到一段很寬的、不受PH影響的平直線。2.4金屬離子、光及其它作用：關于金屬離子的影響，Naegle[8]等人對含有吐根的可待因糖漿穩(wěn)定性的研究表示清楚，吐根提取物中的金屬離子Cu、Fe、Zn對氧化降解起催比作用。關于光的影響，HinCal對含有磷酸可待因的糖漿進行穩(wěn)定性測試，表示清楚除溫度外，光是另一重要因素之一。關于其它物質的影響，在較早的研究中，MariO出：將可待因鹽類或其鹽基與乳糖、葡萄糖或西黃瞢膠加熱〔60°以上〕，則—部分可待因被毀壞，而當與亞硫酸氫鈉或雙氧水加熱時，幾乎全部毀壞。除此之外，Atkinson—在早期的一篇報道中指出，在含有磷酸可待因的糖漿中，呈現出一種霉菌生長的趨勢，而這種趨勢不能用慣例的物理方法來完全控制。3增長可待因液劑穩(wěn)定性方法討論Gunderrnann等人關于磷酸可待因水溶液穩(wěn)定性的實驗表示清楚：用C02飽和的磷酸可待因溶液比未飽和的愈加穩(wěn)定。在使用抗氧劑和絡合劑的實驗中，發(fā)現只要檸檬酸和硫脲減少了可待因的降解速度。Naegle等人對可待因糖漿穩(wěn)定劑試驗表示清楚：0.01%的丁基化羥基茴香醚與0.01%的酒石酸可獲得最佳效果。其次是0.與0.01%酒石酸.Wa-chowiakM3對糖漿中的磷酸可待因所進行升溫加速實驗研究表示清楚：由于該糖漿中含有的蔗糖和檸搛酸抑制了可待因的自動氧化作用，因此當溫度升高時可待因沒有發(fā)生降解aMario將很多物質與可待因鹽基或鹽類的降解作用進行研究〔熱至100°)也發(fā)現當可待因與蔗糖或甲醛共存時是穩(wěn)定的。除此之外，Michael明確指出：為保證可待因在水溶液中長期穩(wěn)定性，應該將磷酸根離子或其它類型緩沖液濃度降至最低，或者用硫酸可待因代替磷酸可待因，這樣，將使可待因具有一種最大穩(wěn)定性的，而且很寬廣的PH范圍，這將對工業(yè)制劑是很有利的。西寧市醫(yī)藥總公司，蘇明壽第2篇：液體制劑中難溶性藥物的增溶方法難溶性藥物的增溶是藥劑學研究的主要課題之一。在處方前研究和處方挑選中，溶解度是首先需要考察的項目；液體制劑的開發(fā)更是與藥物溶解度的大小親密相關。增溶的常用方法是調節(jié)pH值，應用潛溶劑，應用助溶劑，膠束或混合膠束的構成，包合以及乳化或微乳化。對難溶性藥物的增溶，能較精確預測藥物溶解度的理論當推Yalkowsky和Valvani的通用溶解度方程〔GSE)：logS，1=0.5—0.01X(mp—25)—logKj1，藥物熔點〔mp)越高，油水分配系數(K，w)越大，溶解度越小。處方前研究中測定藥物的溶解度，油水分配系數和pKa值，繪制pH溶解度曲線。溶解度測定多采取平衡法，將過量的溶質參加溶劑中，恒溫振搖至平衡，經過濾后測定濃度。對于難溶性藥物，測定時應留意：①靈敏的定量測定方法(首選HPLC法)。②過量溶質要盡量少加，以快速到達平衡。③平衡時間應為(1~7d)|2i，較精確的方法是每隔24h取樣測定至濃度不再增長，即為平衡時間。筆者從理論應用的角度綜述液體制劑中難溶性藥物的增溶方法。1調節(jié)溶液的pH由于大多數藥物分子是能夠解離的弱酸或弱堿所以調節(jié)溶液pH值使難溶性藥物解離是一種簡單有效的增溶方法。該方法根據Henderson-Hasselbalch公式〔堿性藥物，酸性藥物類似)：|D?tl=|DU]+|Du丨X10lKpH)公式1|DM]為藥物的溶解度，|DU]為非解離態(tài)藥物的溶解度，IpKa-pHl2時，藥物多以離子態(tài)存在，溶解度增長顯著|2丨。處方前研究中，繪制pH-溶解度曲線，確定了pKa值，此時可根據溶解度曲線確定處方的pH值。不同的給藥途徑對pH值有不同的限定：非胃腸道給藥pH應在2~11的范圍內i2丨，不外pH在4~8的制劑更常見，刺激性較??；口服給藥途徑還能夠使用pH=1~2的溶液劑，如：卡苯達唑在水中的溶解度只要611Mg°mL-，pKa=4.5，隨著藥物在酸性條件下的解離，在pH=1時溶解度達16mg°mf、以此方法制成的口服溶液pH=1~2這種酸性溶液溶解吸收良好，遇胃酸不沉淀i4；其他的黏膜給藥溶液要考慮pH帶來的刺激性：鼻腔給藥的最佳pH值應在3~8的范圍內，例如米達唑倫的鼻腔噴霧劑在用磺丁基醚-卩-環(huán)糊精(SBE^3-]D)包合的同時用磷酸鹽緩沖溶液調節(jié)pH值至43，通過包合與解離態(tài)藥物的增長的雙重作用來增長溶解度。調節(jié)pH值常用的酸堿有：檸檬酸〔pKa=3.13，446，6.40)，醋酸〔pKa=4.76)，磷酸鹽(pKa=215，7.20，12.33)，當參加緩沖對時，必需考慮由其催化的藥物降解反應，如法莫替丁(H2受體阻滯劑)和洛拉卡比(一種兩性離子，頭孢菌素類藥物〕就存在這類反應。還要留意緩沖容量的問題：打針途徑給藥時，由于血液有很好的緩沖能力〔可控制pH值在7.38~7.42之間〕難溶性藥物容易由于血液稀釋而過飽和，因而稀釋實驗是很好的評價方法12。2應用潛溶劑在增溶非極性藥物時，常用極性較小的有機溶媒與水混合，使非極性藥物更好地與溶劑親和。其中，SR為溶解度比(SolubilityRatio)，定義為溶質總的溶解度〔SM)與分子態(tài)藥物溶解度(Su)之比。〇是有機溶媒的極性參數，/是有機溶媒參加比例，以/對logSR作圖，斜率為^常用的潛溶劑有甘油，乙醇，丙二醇(PG)和聚乙二醇-400(PEG-4⑴〕。Rubino和Yalkowsky測定了這些有機溶劑的極性參數，理論上，極性越小的藥物用極性參數c小的有機溶劑增溶效果越好。由于潛溶劑處方的安全性，在FDA批準的打針劑中10%應用了潛溶劑，這類處方不只能顯著增長某些藥物的溶解度，還能夠減少一些藥物在溶液中的水解反應，增長制劑穩(wěn)定性。在三元和四元混合溶劑中，對數線性關系仍然存在，許多處方采取了三元溶劑體系：例如地高辛打針液使用含40%PS和10%乙醇增溶，硝化甘油打針液用30%PG和30%乙醇增溶。在處方前研究中，首先測定藥物在水中和100%有機溶劑中的溶解度能夠大致估計出采取哪種潛溶劑及大約需要多大的比例。能夠利用對數線性關系設計一組實驗找到理想的潛溶劑配比，根據這條半對數曲線的截距和斜率，能夠確定溶質在一定潛溶劑構成中的溶解度。偏離對數曲線的情況是由溶劑間互相作用造成的。使用潛溶劑增溶能夠通過增長有機溶劑的比例到達溶解度要求，但使用比例過高會使溶液的黏度增長而產生不良反應：打針給藥時會造成溶血，打針部位的部分刺激性和靜脈炎的發(fā)生，處方中含有高于10%的乙醇時會產生明顯的打針疼痛；鼻腔給藥時由于液體黏度的增長使纖毛去除減慢，一方面有利于藥物吸收，一方面也帶來部分的刺激性。不外含有高濃度有機溶劑的潛溶劑處方在打針劑中很常見，如苯巴比妥打針液用10%乙醇和67.8%的PG增溶，供肌內直接打針用。許多市售打針液都含有50%以上的有機溶劑13；地西泮的鼻腔噴霧劑用于癲癇發(fā)作時的急救，使用的潛溶劑是60%PG+30%乙醇+10%H20，實驗證明對家兔的鼻腔刺激性較小。3包合環(huán)糊精被廣泛應用于難溶性藥物的增溶，其獨特的籠狀構造能夠構成主客分子復合物：非極性藥物分子位于非極性的籠狀構造內部，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子親和力強，進而增溶。環(huán)糊精與藥物分子的結合力包含疏水力、范德華力、氫鍵結合力及偶極間互相作用力，這些力均是較弱的物理結合力。藥劑學中常用的是aP，Y3種環(huán)糊精，多根據主客分子的相容性和詳細增溶實驗結果選用，而作為藥物的增溶劑最常用的輔料是2種P-CD的衍生物：羥丙基環(huán)糊精(HPJ3-CD)和SBE書-]D，其優(yōu)點是低毒、低溶血性和水溶性好。很多藥物都能夠用包合的方法增溶，如米達唑倫鼻腔噴霧劑、地塞米松打針劑、尼莫地平打針劑；蛋白質類大分子藥物白介素-2也用HPH3-CD作為穩(wěn)定劑和增溶劑19。眼部給藥的問題之一是難溶性藥物只能制成混懸劑處方，人們也在嘗試通過環(huán)糊精的增溶作用來解決。藥物在環(huán)糊精中的增溶效果取決于藥物分子與環(huán)糊精的結合常數，例如大多數苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥的結合常數比較低161，在經過比較后，仍選用了傳統(tǒng)的潛溶劑處方，或是用微乳及混合膠束的方法增溶。應用環(huán)糊精包合技術的優(yōu)點在于：避免了高濃度的潛溶劑和外表活性劑引起的刺激性和溶血性，環(huán)糊精經衍生化后制成HP-卩-CD和SBE+-CD，腎毒性明顯改善。4應用外表活性劑外表活性劑通過構成膠束來增長非極性藥物在水中的溶解度；同時由于藥物在膠束中與水分子的接觸減少，增長了穩(wěn)定性；在含蛋白質的處方中還能夠減少蛋白質的降解。其增溶的理論公式是16：SR=1—(Ku/SjXCm，.公式3Ku為外表活性劑的增溶能力，當臨界膠束濃度(CMC)很小時，Cmi(.近似為外表活性劑的濃度。選擇外表活性劑固然由其親水親油平衡值(HLB)和藥物的油水分配系數決定，有時與外表活性劑的類型有關，如格列齊特用非離子型外表活性劑的增溶效果優(yōu)于離子型外表活性劑。選擇時根據不同給藥途徑的要求，還要考慮其毒性和刺激性。FDA批準的可供打針用的外表活性劑有聚山梨酯80、聚山梨醋20、聚山梨醋40、ploxamer188、CremophoeEL及EmulphorEL719i.121。與三元潛溶劑的應用類似，處方中也經常參加2種兩親性物質，稱為混合膠束體系，常用的2種物質是磷脂和膽酸鹽。這類處方的增溶能力由pH值、離子強度、制備溫度和磷脂的性質等決定。用混合膠束增溶的藥物包含地西泮、維生素K、替尼泊苷，紫杉醇。單獨用膽酸鹽增溶的不良反應較大，包含對黏膜的刺激性，打針時的疼痛和溶血作用。而混合膠束的優(yōu)點在于：減少溶血和刺激性，打針途徑靜脈炎的發(fā)生率也比潛溶劑處方小。5可解離藥物的增溶技術在增溶方法中，潛溶劑、外表活性劑及包合是最常用的，而對于可解離藥物pH值在3種增溶體系中的影響是非常顯著的，因而近年來研究者討論了這3種方法結合pH調節(jié)時的增溶效果。由于大量的藥物分子都是可解離的弱酸或弱堿，因而這個結論在實際中非常有用。對于參加環(huán)糊精的溶劑體系存在下面規(guī)律：[Dtrt]=[Du]+[D，J10(K[pH)+Ku[Du][L]+Ki[D，J10(K〞H)[L]公式4其中[L]代表溶劑中環(huán)糊精的濃度，Ku和Ki分別為分子態(tài)和離子態(tài)藥物與環(huán)糊精的結合常數，該方程中有4種粒子，分別是分子態(tài)的游離藥物[Du]，離子態(tài)的游離藥物[D，J10(K-H))分子態(tài)的結合藥物Ku[Du][L]及離子態(tài)的結合藥物Ki[Du]10(pK〞H)[L]。固然由于環(huán)糊精空穴內的疏水性使其與分子態(tài)藥物的結合常數比較大(K，Ki)，但隨著溶液的pH顯著低于弱堿性藥物的pKa值，解離態(tài)藥物的相對數量大大增長，當10(K〞H)Ku/Ki時，由調節(jié)pH而產生的增溶效果大于由分子態(tài)藥物的包合產生的增溶效果。對此時的溶劑體系，調節(jié)pH值就是必不可少的。對于外表活性劑的溶劑體系，存在[Dtrt]=[Du]+[Du]10pKa^H)+Ku[Du][Cm]+Ki[Du]10pK^lH)[Cm]公式5其中Ku和Ki為非解離態(tài)和解離態(tài)的膠束分配系數〔micellarpartitioncoeffients)，[Cm]是膠束濃度，當CMC很小時，[Cm]近似等于外表活性劑的濃度，由公式的構造能夠發(fā)現它與公式4的構造類似，同樣由于離子態(tài)藥物與水的親和性，使K，Ki，但當10(KnH)Ku時，由pH值調節(jié)帶來的增溶效果大于分子態(tài)藥物在膠束中的增溶量。對于潛溶劑體系：[Dt?]=[Du]10auX/+[Du]10(，Ka—lH)aiX/公式6其中/為潛溶劑的體積分數，A和A是分子態(tài)和解離態(tài)藥物的溶質極性參數，顯然，對于參加潛溶劑的體系，A，但假如pKa—p^A/A時，離子態(tài)藥物的增溶量大于非離子態(tài)藥物的增溶量。以上3類研究，在抗癌新藥細胞周期酶〔CDIO抑制劑Flavopiridol的增溶實驗中得到了很好的驗證。Flavopiridol是一種弱堿性藥物，在水中的溶解度只要0.025mg°mL^，僅為靜脈打針要求到達的濃度的1/400，單獨應用以上3種增溶技術都不能到達劑量要求，但經過pH調節(jié)相結合的方法增溶顯著123。該方法成功應用的例子還有