關于腫瘤的生物學特性第1頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五物質代謝及酶的變化腫瘤細胞的分化腫瘤細胞的生長腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤侵襲和轉移相關基因第2頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五第3頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五核酸代謝核酸增多是腫瘤迅速生長的物質基礎DNA拓撲異構酶物質代謝及酶的變化端粒酶第4頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五DNA拓撲異構酶存在于細胞核內(nèi)的一類酶，他們能夠催化DNA鏈的斷裂和結合，從而控制DNA的拓撲狀態(tài)。DNA拓撲異構酶通過形成短暫的單鏈裂解-結合循環(huán)，催化DNA復制的拓撲異構狀態(tài)的變化核酸代謝物質代謝及酶的變化第5頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五(A)ClassificationofhumanDNAtopoisomerases.TypeIBaretheonlyenzymesthatformcleavagecomplexes(cc)with30-phosphotyrosyl(30-P-Y)intermediates.(C)NoncovalentbindingoftypeIBenzymes.(D)Schemeofthe30phosphotyrosinecovalentbondintheTop1cc.Thearrowindicatesthereversible(religation)reaction,whichisfavoredundernormalconditions.G)Schemeofthe50-phosphotyrosinecovalentbondintheTop2cc.第6頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五第7頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Itisthoughtthatlengthorintegrityofchromosomeendisusedasamitoticcountingmechanisminvitro核酸代謝物質代謝及酶的變化端粒酶EachmammalianchromosomeendhasadistinctiveDNA-proteinstructure,whichpreventsthedegradationandfusionofchromosomeendsbyhelpingdistinguishchromosomeendsfromadoublestrandbreakinthegenomicDNA.第8頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Mammalianhaveastretchofasimplerepeatsequenceunit(TTAGGG)andin,lengthis15–20kb.Fiftyto200bpofthetelomericDNAshortensateachroundofmitosis.WhenaverageDNAreachesacriticallyshortlength,about4–7kb,isarrestedIrreversibly.核酸代謝端粒酶物質代謝及酶的變化第9頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五物質代謝及酶的變化核酸代謝蛋白質代謝糖代謝酶系統(tǒng)第10頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五物質代謝及酶的變化酶系統(tǒng)增殖相關和分化相關的酶轉化相關和演進相關的酶細胞惡變的指標。主要正常細胞發(fā)生轉化，總可出現(xiàn)這類酶活性的改變。演進相關的酶酶活性于惡性程度呈平行關系的酶轉化相關第11頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞的分化各種不同類型細胞(分化細胞)同一來源的幼稚細胞?分化的概念特定的生理功能特定的生化特征特定的形態(tài)結構第12頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五穩(wěn)定性全能性選擇性條件可逆性細胞分化特點:未分化惡性腫瘤是由于起源組織中的干細胞喪失了分化的能力。第13頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞分化異常的機制遺傳學改變信號轉化異常微環(huán)境的影響誘導分化治療腫瘤第14頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞的生長細胞增殖活性的原位檢測方法及意義細胞增殖活性：細胞增生快慢的能力DNA含量測定確定增生細胞的比例DNAploidyandproliferativeactivityasrepresentedbytheS-phasefraction(SPF).AlinkexistsbetweenhighSPFvaluesandincreasedriskofrecurrenceanddeathforpatientswithprimaryBC,Flowcytometry法第15頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞的生長免疫組織化學方法Severalmonoclonalantibodiesreactingwithdifferentproliferatingcellnuclearantigenshavebeendescribed,suchasPCNA,Ki-67andMIB1,KiS1andothers.TheKi-67/MIB1proteinhasaprognosticvalueformanytypesofmalignanttumors.Ki-67OnlypaperspublishedinEnglishinpeerreviewedjournalsbeforeJune2004thatincludeatleast100evaluablepatientswereselected.Inaddition,theprognosticandpredictiveroleoftheproliferativemarkershadtobeassessedthroughmultivariateanalyses.Onehundredandthirty-twopapersfulfilledthesecriteriaand159516patientsanalyzed.第16頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞的生長免疫組織化學方法細胞周期蛋白Thedifferentcyclins：theconcentrationriseandfallatspecificstagesthroughoutthecellcycle,haveatemporallydistinctandhighlyregulatedpatternofexpression,i.e.theyaresynthesizedanddegradedatspecificstagesofthecellcycle.CyclinEisthelimitingfactorforG1phaseprogressionandSphaseentryRecently,severalsplicevariantsofcyclinE1,whicharenotpresentinnormalcells,havealsobeendiscovered;whichstimulatecellstoprogressthroughthecellcyclemuchmoreefficientlythanthefulllengthcyclinE1第17頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五CyclinEwasprognosticinsevenoutof10studies.腫瘤細胞的生長免疫組織化學方法細胞周期蛋白TheoverexpressionofcyclinEwasaccompaniedbytheappearanceoflowmolecularweight(LMW)isoforms,andbothwereareliableprognosticmarkerinstageI–IIIBCpatients.HighlevelsofcyclinE1werepredictiveofresistancetotamoxifenadjuvanttherapyin108node-positiveBCpatients,independentlyofERstatus.第18頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五CyclinD1腫瘤細胞的生長細胞周期蛋白D-typecyclinsareotherkeyregulatorproteinsoftheG1phaseprogression.Theproteinissynthesizedinresponsetogrowthfactors;itslevelsreachamaximuminthemid-G1phaseofthecellcycleandthenbegintodrop.ItappearsthattheassociationofcyclinD1toCdkiscrucialtodrivecellstotherestrictionpointwherethecelliscommittedtodivide第19頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五AstrongcorrelationbetweenoverexpressionofcyclinD1andHR-positivityhasbeenreportedinthemajorityoftrials,butcyclinD1doesnotappeartobeastrongprognosticmarker.Infact,itsoverexpressionhasbeenassociatedwithbetterRFSinonlyonestudyCyclinD1腫瘤細胞的生長細胞周期蛋白第20頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式直接蔓延轉移metastasis瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管和體腔，擴散到其它部位，形成與原發(fā)瘤相同的腫瘤。第21頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五轉移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式淋巴道轉移Lymphaticmetastasisisapredictorofpooroutcomeinmanysolidmalignancies.

Thepresenceoflymphnodemetastasesdecreasesthe5-yearsurvivalofmelanomapatientsindependentofotherprognosticfactorsoftheprimarytumor.第22頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Figure1.DevelopmentoflymphaticvesselsinembryogenesisandcancerSomeoftheproteinsthatareimportantintheseeventsareshownunderneatheachsection.Arrowsdenotethedirectionoflymphflowinthelymphaticvessels.第23頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五轉移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式血道轉移第24頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五轉移metastasis腫瘤的生長與擴散腫瘤的擴散方式種植性轉移體腔內(nèi)臟器的腫瘤蔓延至器官表面時，瘤細胞可脫落種植于體腔和各器官表面形成多數(shù)轉移瘤。第25頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤侵襲是轉移的前提；侵襲和轉移的步驟：脫離原發(fā)瘤群體向周圍組織浸潤與局部血管或淋巴管密切接觸，穿過其管壁穿透管壁，在基質中增生轉移灶的形成和生長第26頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子侵襲和轉移的步驟：脫離原發(fā)瘤群體以配體核受體結合的形式，使細胞間發(fā)生粘連integrin跨膜糖蛋白十六種a亞單位和8種b亞單位第27頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子cadherin與細胞骨架連接人類至少有10多種鈣粘蛋白E；N；P第28頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子IgSF跨膜蛋白具有與Ig類似的結構第29頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子SelectinfamilycancercellsadheretobyaprocesssimilartothatofLChoming.Inthismodel,cellsinflowarecapturedontheendothelialsurface.第30頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五transientadhesiveinteractionsbycellswithendothelialselectins(rolling),andfirmlyanchoredon(firmadhesion)toenableentryintotheunderlyingtissue.Theselectins,particularlyE-selectin,arerecognizedtomediateadhesionandthuspotentiateofcertaincancers腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子Selectinfamily第31頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制細胞黏附與細胞黏附分子CD44Atransmembraneprotein

EssentialforthehomingandpropertiesofleukemicCells,

CD44hasalsobeenfoundtosupportanchorage-independentgrowthinvitroandtumorgrowthandinexperimentalmodelsofsolidcancers

第32頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞擴散的過程機制腫瘤細胞從原發(fā)灶分離的機制腫瘤細胞表面黏附分子減少。癌細胞鈣含量降低惡性腫瘤細胞間連接結構數(shù)量減少腫瘤細胞表面電荷增加第33頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞向周圍組織的浸潤細胞外基質的降解瘤細胞的運動趨化因子的作用腫瘤血管生成第34頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤血管生成腫瘤細胞向周圍組織的浸潤第35頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤血管生成腫瘤組織中微血管的來源瘤細胞生成的多種生長因子誘導瘤體生成微血管殘存于流體的宿主血管逐漸變?yōu)槟[瘤血管VEGF是迄今鑒定出來的最重要的血管生成因子第36頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Fig.1Switchingontheangiogenicphenotypeintumorsbygeneticandepigeneticfactors.Bothmalignantandnonmalignantcellsproducemultipleangiogenicfactorsandcytokinestoinducetumorneovascularization.Endogenousangiogenesisinhibitorsaredownregulatedtosupporttheangiogenicphenotype第37頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤細胞侵入血管和淋巴管侵入血管和淋巴管在循環(huán)中運行到達遠處部位Fig.1.

SchematicdiagramshowinghowproductionofVEGF-CandVEGF-Cintumorscaninducelymphangiogenesis,leadingtoincreasedlymphaticvesseldensityinthevicinityofthetumor,andsubsequentlytometastasisofinvasivetumorcellsviathelymphvessels.

Fig.1.

第38頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五轉移灶的形成和生長第39頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤侵襲和轉移相關基因Nm23基因NM23-H1andNM23-H2inhumanNucleosidediphosphatekinases(NDPKs)catalyzetheexchangeofγ-phosphatebetweennucleoside(and2′-deoxynucleoside)triphosphatesanddiphosphateswithformationofahigh-energyphosphohistidineintermediate(ParksandAgarwal1973).TheyareencodedbytheNMEgenes(alsoknownasNM23).參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)高度表達nm23表現(xiàn)為低轉移屬性第40頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤侵襲和轉移相關基因腫瘤轉移相關基因mtal第41頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤侵襲和轉移相關基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。產(chǎn)物具有1591個氨基酸殘基，把蛋白質錨定在質膜上TIAM1T-celllymphomainvasionandmetastasis1[Homosapiens]ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2009Apr;38(4):268-72.[OverexpressionofTiam1geneanditsrelationshipwithinvasiveandmetastaticabilityofnasopharyngealcarcinoma].[ArticleinChinese]ZhangXM,DingY,ChenJZ,JinH,YuLN,LiYF,DingYQ.Currently,manyGEFs,includingVav1,LARG,BcrandT-lymphomainvasionandmetastasis1(Tiam1),havebeenidentifiedasoncogenes.第42頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五RESULTS:Tiam1overexpressionsignificantlyincreasedtheabilitiesofadhesion,migratoryandinvasionofC666-1andCNE1cells,comparingwiththatofthecontroluntransfectedcells(P<0.05).CONCLUSION:Tiam1expressioncorrelateswiththeinvasionandmetastasisofnasopharyngealcarcinomacells.腫瘤侵襲和轉移相關基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。第43頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五OverexpressionofTiam1inhepatocellularcarcinomaspredictspoorprognosisofHCCpatientsYiDing1,BinChen2,ShuangWang3,LiangZhao3,JuanzhiChen3,YanqingDing3,LonghuaChen1*andRongchengLuo2*Int.J.Cancer:124,653–658(2009)2008Wiley-Liss,Inc.腫瘤侵襲和轉移相關基因Tiam1基因鼠T淋巴細胞瘤中克隆出來的基因。。第44頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五生長因子通過Ras信號通路，導致細胞增殖。。。轉染給NIH3T3細胞，引起大量侵襲和轉移。ActivatedKrasG12DisassociatedwithinvasionandmetastasisofpancreaticcancercellsthroughinhibitionofE-cadherinBritishJournalofCancer104,1038-1048(15March2011)SRachagani,SSenapati,SChakraborty,MPPonnusamy,SKumar,LMSmith,MJainandSKBatra腫瘤侵襲和轉移相關基因Ras基因包括H-ras，K-ras和N-ras三類，第45頁，共47頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五R