廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療施毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療施KPC流行現(xiàn)狀KPC流行現(xiàn)狀主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠假單胞菌為例8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multiPDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對10類抗菌藥物中8類或8類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠鮑曼不動桿菌為例10類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類（多西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multiPDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multi我國院內感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬

G-菌是導致院內感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高胡付品等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):369-378產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率革蘭陰性桿菌中的四大金剛54.031.813.3816.39我國院內感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、MDR菌感染顯著增加患者死亡風險SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡風險因素(RR)一項對納入16項相關的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結果的影響的薈萃分析患者相關的存活概率隨訪時間(天)

一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴重后入住ICU的患者，進行相關MDR菌感染風險抗菌臨床治療結果研究MDR細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)MDR菌感染顯著增加患者死亡風險SchwaberMJ,eMDR耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染（%）1..TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248MDR菌感染增加VAP患者死亡率1產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間更長2非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者P＜0.05住院時間（天）一項來自JMicrobiolImmunolInfect的對照性研究，評估致病菌感染對住院時間的影響。一項回顧性研究，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性抗菌治療對VAP患者死亡率的影響P=0.00949/9252/71n=19

n=385

MDR耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染（%）1..Tsen21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比例OR=6.46，P<0.00121天死亡的患者，74.6%為未接受起始充分治療患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對患者死亡率的影響。21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應采用起始優(yōu)先覆蓋治療起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0患者存在以下高危因素長期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風險，且國內產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關注MDR風險，從容應對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療

中國醫(yī)學論壇報.2012年10月11日.A12-A13患者存在以下高危因素考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產(chǎn)ES導致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。XDR菌感染的危險因素主要是超廣譜抗生素暴露PatelSJ,etal.AmJInfectControl.2014Apr8.多變量分析：一項病例對照研究，納入2007年至2012年16個ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對照組195例，探討XDR-GNB感染的危險因素。導致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，XDR腸桿菌科細菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細菌可較長時間寄殖于腸道（達數(shù)月），導致耐藥菌在的傳播，另有部分攜帶菌可造成臨床感染。XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR腸桿菌科細菌感染臨床特征常見菌種肺炎克雷伯菌最常見，其次為大腸埃希菌等常見感染類型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮膚軟組織感染等感染危險因素病人原發(fā)病情危重、以往抗菌藥的使用、入住ICU、實質臟器或血液移植、外科手術及導管、引流管留置等。XDR腸桿菌科細菌可較長時間寄殖于腸道（達數(shù)月），導致耐藥菌在院內的傳播，有部分攜帶菌可造成臨床感染XDR腸桿菌科細菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細菌可較長時間XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機械通氣的患者國內近期的一項HAP流調顯示，不動桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為76.8%。劉又寧,等.中華結核與呼吸雜志

2012;35(10):739-746.感染類型臨床特征鮑曼不動桿菌血流感染鮑曼不動桿菌血流感染常繼發(fā)于肺及腹腔感染，以及留置導管感染等。血培養(yǎng)鮑曼不動桿菌生長時應及時尋找原發(fā)感染灶及可能的遷徙病灶鮑曼不動桿菌皮膚軟組織感染多發(fā)生于有糖尿病等基礎疾病、手術或外傷等患者，外傷并有水接觸史者多見鮑曼不動桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染除來源于手術等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸機亦是重要傳播途徑XDR鮑曼不動桿菌感染的危險因素全身麻醉、入住ICU及前期多種抗菌藥物的使用XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征XDR銅綠假單胞菌感染臨床特征常見感染類型肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染、腹腔感染及尿路感染等感染危險因素COPD、感染前住院時間長、機械通氣、病情危重（APACHEII評分>16分）、不合理的單藥抗菌藥物使用等有研究指示氟喹諾酮類藥物的使用是產(chǎn)生XDR銅綠假單胞菌感染的獨立危險因素1.XDR感染診治與防控專家共識.2014.2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征XDR銅綠假單胞菌感染臨床特主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感2.盡量根據(jù)藥敏結果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應作適當調整6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應區(qū)分是感染還是定植2.盡量根據(jù)藥敏結果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內感染亞胺培南美羅培南阿米卡星產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標本來源碳青霉烯類敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=20碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β-內酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強敏感率ZakariyaAlMuharrmietal.OmanMedicalJournal2008,23(2):78-81.碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內酰胺酶抑制劑復合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥物治療7/11

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

中介或耐藥率高PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

中介或無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組亞組分析碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計權重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}整體有效性：異質性檢驗：全體事件：酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類在經(jīng)驗性治療中，與β內酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類權重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計治療組亞組分析整體有效性：異質性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與β內酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，治療組亞組分析碳青霉烯組酶抑制產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌治療中，如果細菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的地位產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌治療中，如果細菌對β-內酰胺類/β-小結碳青霉烯類藥物是院內感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑是部分適當患者的治療選擇之一

小結碳青霉烯類藥物是院內感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感2012年中國CHINET

非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動桿菌屬）對受試藥物的敏感率為52-68%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.2012年中國CHINET

非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染碳青霉烯類+氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平β-內酰胺類針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染碳青碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗

均有不同程度的協(xié)同效應聯(lián)合抗生素銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌阿米卡星協(xié)同作用(46%)FICindex部分協(xié)同timekilling妥布霉素協(xié)同作用(57%)FICindex協(xié)同作用timekilling奈替米星累加作用Etest環(huán)丙沙星累加作用timekilling累加作用FICindex左氧氟沙星rapidlyeradicated協(xié)同作用(50%)timekillingFICindex累加作用timekilling&FIC莫西沙星累加做好用(100%)Etest粘菌素協(xié)同作用(100%)improvesurvivalrateFIC&timekillinglungbacterialloads替加環(huán)素協(xié)同作用timekilling&FIC多西環(huán)素累加作用(most)Etest利福平累加作用(most)增加血/痰中細菌清除FIC&timekillingbacteriumclearance頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同作用FICindex氨芐西林/舒巴坦協(xié)同作用timekilling&FICKiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗

均有不同程度的2012年中國CHINET

不動桿菌屬對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不動桿菌屬細菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.2012年中國CHINET

不動桿菌屬對大多數(shù)抗菌藥物的敏感以碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合治療

對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71以碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合治療

對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246./2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關作用；2.0<FICIs拮抗作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強對25株MDR或泛耐藥(PDR)LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a

瓊脂稀釋法

b

舒巴坦為固定濃度8μg/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南+舒巴坦b亞胺培南+舒巴坦(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)棋盤法設計(∑FIC)亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).舒巴坦亞碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內肺炎的專家共識：

無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調整】可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加環(huán)素+碳青霉烯類/多粘菌素替加環(huán)素+碳青霉烯類+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內肺炎的專家共識：

無論何種《熱病》鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉烯類39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類；若碳青霉烯類耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–339《熱病》鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉2012年中國CHINET

銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.2012年中國CHINET

銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類

對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類

對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與碳青霉烯類聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用菌株MIC(ug/mL)FICI治療方案單藥聯(lián)合8S亞胺培南/妥布霉素2/0.50.5/0.130.5亞胺培南/磷霉素1/512≤0.13/160.161亞胺培南/利福平2/320.5/≤40.37534S亞胺培南/妥布霉素2/10.5/0.250.5亞胺培南/磷霉素1/5120.25/640.375亞胺培南/利福平2/320.5/80.546R亞胺培南/妥布霉素32/＞2562/640.18872R亞胺培南/慶大霉素512/1282/80.066亞胺培南/磷霉素＞512/128256/320.5亞胺培南/利福平512/32128/≤40.375RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical.2013.46(3):299-303,碳青霉烯類聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用MIC(ug/m銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42+磷霉素銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強Log菌落數(shù)CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù)CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)GC:細菌生長對照組;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亞胺培南;MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.

碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染

顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染

顯著降低死亡率在含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案Tzouve雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24h內細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)給藥方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小時內LogCFU/mL變化多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對KPC354的治療效果比較P

<0.008P<0.006BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒小結鮑曼不動桿菌：如果碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類，如果不敏感，可選擇以碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：可選擇碳青霉烯類聯(lián)合治療產(chǎn)KPC細菌：以碳青霉烯類為基礎聯(lián)合治療小結鮑曼不動桿菌：如果碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類，如以碳青霉烯類為基礎的經(jīng)驗性治療可解決臨床常見的耐藥菌感染問題碳青霉烯類腸桿菌科(耐藥:ESBL,AmpC,MDR…)鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌厭氧菌或其它細菌

CRABCRPA

舒巴坦Cefoperazone-orampicillin-)多黏菌素磷霉素環(huán)丙沙星ExtendedcoverageSynergy

resistance阿米卡星替加環(huán)素利福平+KPC以碳青霉烯類為基礎的經(jīng)驗性治療碳青霉烯類腸桿菌科鮑曼不動桿菌XDR腸桿菌科細菌感染的治療方案推薦XDR感染診治與防控專家共識.2014.兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：

替加環(huán)素+氨基糖苷類

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+磷霉素

替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類

多粘菌素+替加環(huán)素

多粘菌素+磷霉素其他聯(lián)合：

磷霉素+氨基糖苷類

（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸

氨曲南+氨基糖苷類替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類XDR腸桿菌科細菌感染的治療方案推薦XDR感染診治與防控專家XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎的聯(lián)合：

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：

替加環(huán)素+（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類

多粘菌素+替加環(huán)素頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦XDR感染診治與防控專家共識.2014.兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多粘菌素為基礎的聯(lián)合：

多黏菌素+抗PAβ內酰胺類

多粘菌素+環(huán)丙沙星

多粘菌素+磷霉素抗PAβ內酰胺類為基礎的聯(lián)合：

抗PAβ內酰胺類+氨基糖苷類

抗PAβ內酰胺類+環(huán)丙沙星

抗PAβ內酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎的聯(lián)合：

環(huán)丙沙星+抗PAβ內酰胺類

環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內酰胺類聯(lián)合：

頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦

頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ內酰胺類+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗PAβ內酰胺類+磷霉素多粘菌素靜滴+碳青霉烯類+多粘菌素霧化吸入XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦XDR感染診治與防控專家抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療碳青霉烯類耐藥主要是銅綠假單胞、鮑曼不動桿菌和腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌大多對多粘菌素敏感對耐碳青霉烯類有效的藥物單藥治療失敗，提出了聯(lián)合治療聯(lián)合治療通常以一種基礎藥物為主，最常用的是多粘菌素，也有用替加環(huán)素，甚至碳青霉烯類，聯(lián)合其他可能有效的藥物抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合治療1.多粘+碳青3.多粘+替加多粘菌素為基礎2.多粘+舒巴坦抗菌藥物的聯(lián)合治療1.多粘+碳青3.多粘+替加多粘菌素為基礎抗菌藥物的聯(lián)合治療4.多粘+磷霉素5.多粘+氨基糖6.多粘+利福平3.多粘+替加7.多粘+其他抗菌藥物的聯(lián)合治療4.多粘+磷霉素5.多粘+氨基糖6.多粘+抗菌藥物的聯(lián)合治療1.多粘+碳青3.多粘+替加1.碳青+舒巴坦替加環(huán)素為基礎多粘菌素為基礎碳青霉烯為基礎2.碳青+替加3.碳青+氨基1.替加+磷霉素2.替加+氨基糖2.多粘+替加抗菌藥物的聯(lián)合治療1.多粘+碳青3.多粘+替加1.碳青+舒巴抗菌藥物的聯(lián)合治療以多黏菌素為基礎藥物時，一定要用負荷劑量；如果細菌產(chǎn)金屬?內酰胺酶，可以加用用氨曲南以碳青霉烯類為基礎藥物時，美羅培南2g，q8h，輸注3-4h；亞胺培南1g，q6h以舒巴坦為基礎藥物時，劑量9-12g/d，分次，q6-8h，輸注3-4h以替加環(huán)素為基礎藥物時，通常用大劑量，首劑200mg，維持100mg，q12h磷霉素、氨基糖苷類、利福平單藥治療極易產(chǎn)生耐藥性，通常作為聯(lián)合治療藥物，不作為基礎用藥其他聯(lián)合治療，如碳青霉烯類（多利、美羅）+氨曲南+其他類藥物抗菌藥物的聯(lián)合治療以多黏菌素為基礎藥物時，一定要用負荷劑量；對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和KPC感染，碳青霉烯類藥物是基礎聯(lián)合治療藥物此外，在治療MDR感染時應注意藥物的給藥劑量和方案對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和KPC感染，碳青霉烯類藥物是基抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1gq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg，隨后50mgq12hIVFishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75研究顯示，當β內酰胺類藥物T>MIC的時間達給藥間期的40%-50%時，預期可達85%以上的臨床療效專家認為β內酰胺類藥物治療重癥感染時，應維持T>MIC時間達66%-100%延長T>MIC的時間可達到最佳療效對時間依賴性抗生素

延長T>MIC的時間可達到最佳療效汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：10億菌株中2個耐藥突變株10億菌株中200個耐藥突變株10億菌株中僅有20000個野生株耐藥突變株的選擇性擴增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆發(fā)流行MIC10億菌株中2個耐藥突變株10億菌株中10億菌株中耐藥野生株耐藥突變株在自身免疫系統(tǒng)幫助下感染被清除X感染被清除MPC避免耐藥突變株的選擇性擴增野生株耐藥突變株在自身免疫感染被清除X感染被清除MPC避免耐服藥后時間MICMPCMSW血清或組織中藥物濃度敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖Cmax細菌被完全清除Cmax>MPC時細菌完全被清除，避免耐藥服藥后時間MICMPCMSW血清或組織中藥物濃度敏感菌株被抑MPC-防細菌突變濃度

MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC的4-16倍應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438MPC-防細菌突變濃度 MPC（MutantPrevent大劑量亞胺培南能獲得更長的T>MIC時間當MIC=4mg/L時，低劑量亞胺培南T>4×MIC時間<40%;而大劑量亞胺培南的T>4×MIC時間仍>50%%T>4×MICP<0.05P<0.05P<0.05在8名健康志愿者體內進行的一項藥代動力學研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165大劑量亞胺培南能獲得更長的T>MIC時間當M泰能對于鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的MPC值

為64，對肺克的MPC值為32鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌泰能對于鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的MPC值為64，對肺克亞胺培南單次給藥劑量（g）Cmax

（ug/ml）（泰能說明書）不動、綠膿桿菌的MPC（ug/ml）0.2517(12-20)640.539(21-58)1.066

(41-83)亞胺培南單次1g給藥有效防止細菌耐藥對于鮑曼不動和銅綠假單胞菌亞胺培南單次1g給藥，Cmax>MPC亞胺培南Cmax（ug/ml）不動、綠膿桿菌的MPC（ug與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時間當MIC=4mg/L時，大劑量亞胺培南(1gq6h)的T>4ⅹMIC時間仍>50%研究顯示，亞胺培南(1gq8h)治療MDR致病菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應率/目標達成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案權威指南/專家共識均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染權威指南及專家共識推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163-1165ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005；171：388-416.與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給多重耐藥時代，

合理應用抗感染藥物是危重感染患者治療成功的重要保證多重耐藥時代，

合理應用抗感染藥物是危重感染患者治療成功的重謝謝！謝謝！廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療施毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療施KPC流行現(xiàn)狀KPC流行現(xiàn)狀主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠假單胞菌為例8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multiPDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對10類抗菌藥物中8類或8類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機構耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標準化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠鮑曼不動桿菌為例10類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類（多西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multiPDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multi我國院內感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬

G-菌是導致院內感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高胡付品等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):369-378產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率革蘭陰性桿菌中的四大金剛54.031.813.3816.39我國院內感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、MDR菌感染顯著增加患者死亡風險SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡風險因素(RR)一項對納入16項相關的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結果的影響的薈萃分析患者相關的存活概率隨訪時間(天)

一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴重后入住ICU的患者，進行相關MDR菌感染風險抗菌臨床治療結果研究MDR細菌感染顯著增加死亡風險(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)MDR菌感染顯著增加患者死亡風險SchwaberMJ,eMDR耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染（%）1..TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248MDR菌感染增加VAP患者死亡率1產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間更長2非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者P＜0.05住院時間（天）一項來自JMicrobiolImmunolInfect的對照性研究，評估致病菌感染對住院時間的影響。一項回顧性研究，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性抗菌治療對VAP患者死亡率的影響P=0.00949/9252/71n=19

n=385

MDR耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染（%）1..Tsen21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比例OR=6.46，P<0.00121天死亡的患者，74.6%為未接受起始充分治療患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對患者死亡率的影響。21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應采用起始優(yōu)先覆蓋治療起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0患者存在以下高危因素長期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風險，且國內產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關注MDR風險，從容應對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療

中國醫(yī)學論壇報.2012年10月11日.A12-A13患者存在以下高危因素考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產(chǎn)ES導致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。XDR菌感染的危險因素主要是超廣譜抗生素暴露PatelSJ,etal.AmJInfectControl.2014Apr8.多變量分析：一項病例對照研究，納入2007年至2012年16個ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對照組195例，探討XDR-GNB感染的危險因素。導致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，XDR腸桿菌科細菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細菌可較長時間寄殖于腸道（達數(shù)月），導致耐藥菌在的傳播，另有部分攜帶菌可造成臨床感染。XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR腸桿菌科細菌感染臨床特征常見菌種肺炎克雷伯菌最常見，其次為大腸埃希菌等常見感染類型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮膚軟組織感染等感染危險因素病人原發(fā)病情危重、以往抗菌藥的使用、入住ICU、實質臟器或血液移植、外科手術及導管、引流管留置等。XDR腸桿菌科細菌可較長時間寄殖于腸道（達數(shù)月），導致耐藥菌在院內的傳播，有部分攜帶菌可造成臨床感染XDR腸桿菌科細菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細菌可較長時間XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機械通氣的患者國內近期的一項HAP流調顯示，不動桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為76.8%。劉又寧,等.中華結核與呼吸雜志

2012;35(10):739-746.感染類型臨床特征鮑曼不動桿菌血流感染鮑曼不動桿菌血流感染常繼發(fā)于肺及腹腔感染，以及留置導管感染等。血培養(yǎng)鮑曼不動桿菌生長時應及時尋找原發(fā)感染灶及可能的遷徙病灶鮑曼不動桿菌皮膚軟組織感染多發(fā)生于有糖尿病等基礎疾病、手術或外傷等患者，外傷并有水接觸史者多見鮑曼不動桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染除來源于手術等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸機亦是重要傳播途徑XDR鮑曼不動桿菌感染的危險因素全身麻醉、入住ICU及前期多種抗菌藥物的使用XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征XDR銅綠假單胞菌感染臨床特征常見感染類型肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染、腹腔感染及尿路感染等感染危險因素COPD、感染前住院時間長、機械通氣、病情危重（APACHEII評分>16分）、不合理的單藥抗菌藥物使用等有研究指示氟喹諾酮類藥物的使用是產(chǎn)生XDR銅綠假單胞菌感染的獨立危險因素1.XDR感染診治與防控專家共識.2014.2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征XDR銅綠假單胞菌感染臨床特主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感2.盡量根據(jù)藥敏結果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應作適當調整6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應區(qū)分是感染還是定植2.盡量根據(jù)藥敏結果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內感染亞胺培南美羅培南阿米卡星產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標本來源碳青霉烯類敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=20碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β-內酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強敏感率ZakariyaAlMuharrmietal.OmanMedicalJournal2008,23(2):78-81.碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內酰胺酶抑制劑復合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥物治療7/11

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

中介或耐藥率高PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

中介或無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組亞組分析碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計權重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}整體有效性：異質性檢驗：全體事件：酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類在經(jīng)驗性治療中，與β內酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復合制劑碳青霉烯類權重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計治療組亞組分析整體有效性：異質性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與β內酰胺類/酶抑制劑復合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，治療組亞組分析碳青霉烯組酶抑制產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌治療中，如果細菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的地位產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌治療中，如果細菌對β-內酰胺類/β-小結碳青霉烯類藥物是院內感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑是部分適當患者的治療選擇之一

小結碳青霉烯類藥物是院內感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染主要內容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感2012年中國CHINET

非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動桿菌屬）對受試藥物的敏感率為52-68%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦汪復等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330