-.z.------專業(yè)資料-目錄7845目錄I30833淺談纈沙坦的生產(chǎn)方法II21721摘要II31594AbstractIII104391引言146121363195802923216451.3.2AT1受體拮抗劑263441.3.3AT2受體拮抗劑3308371.3.4ATI/AT2雙重受體拮抗劑480941.3.5AⅡ受體拮抗劑的前景介紹4307862抗高血壓藥物纈沙坦的合成方法4250674287714123032.1.2纈沙坦的藥理分析519245303756240368273310704211100831131953141350616148342.3.4結(jié)論1625161參考文獻(xiàn)1717598致謝18-.z.------專業(yè)資料-淺談纈沙坦的生產(chǎn)方法摘要本文詳細(xì)介紹了纈沙坦的各種合成方法，綜合比擬了各種合成方法的利弊，并分析了纈沙坦合成的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和開(kāi)展趨勢(shì)。纈沙坦-.z.------專業(yè)資料-AbstractAllkindsofsyntheticmethodsofvalsartanweredescribed,andadvantagesanddisadvantagesofthesesyntheticmethodswereanalyzed.Thepresentadvanceinresearchanddevelopingtendencyofsyntheticmethodofvalsartanwasreviewed.Keywords:Valsartan；synthesis;craftflow-.z.1引言高血壓疾病的概況高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織〔WHO〕建議，成年血壓〔收縮壓/舒張壓〕超過(guò)140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓根據(jù)致病因子可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。90%以上的高血壓病因不明，為原發(fā)性高血壓，一般認(rèn)為它是由遺傳和環(huán)境的綜合作用引起的。如長(zhǎng)期精神緊張、情緒波動(dòng)大、父母高血壓病史、缺少運(yùn)動(dòng)、攝入過(guò)多食鹽、煙酒過(guò)度等，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌失調(diào)，使大腦皮層和皮下血管舒張作用發(fā)生紊亂，引起全身小動(dòng)脈阻力增加，或血液循環(huán)容量增加，久而久之形成了高血壓。局部病人的高血壓史腎臟或內(nèi)分泌疾病的病癥之一，為繼發(fā)性高血壓。高血壓史最常見(jiàn)的心血管疾病之一，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素。藥物是人類在與疾病作斗爭(zhēng)的長(zhǎng)期實(shí)踐中形成和開(kāi)展起來(lái)的，用來(lái)預(yù)防和診斷疾病，或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。一般可分為預(yù)防藥、治療藥和保健藥。目前臨床應(yīng)用的藥物大局部是化學(xué)藥物，而在化學(xué)藥物中，合成藥物占很大比重，合成藥物就是由化工原料合成，具有藥理活性的物質(zhì)。它也是一種精細(xì)化工產(chǎn)品，在品種上更新快、競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，新品種開(kāi)發(fā)潛力大。在技術(shù)經(jīng)濟(jì)上，藥物的研究與開(kāi)發(fā)是一個(gè)高投入、高產(chǎn)出、高風(fēng)險(xiǎn)、高效益的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。鑒于藥物的研究開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)有著保障人民身體安康和促進(jìn)國(guó)民經(jīng)濟(jì)開(kāi)展的雙重意義，所以開(kāi)展醫(yī)藥工業(yè)是精細(xì)化學(xué)品一個(gè)重要領(lǐng)域。在國(guó)際上，醫(yī)藥工業(yè)被譽(yù)為"朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)〞，這是人類防病治病和保健室不以經(jīng)濟(jì)衰退與否而改變的根本需要。心血管系統(tǒng)疾病是人類最為常見(jiàn)的一類疾病，已成為當(dāng)今世界人口的第一大死因。鋸世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全世界心血管疾病死亡率在1990年占總死亡率的29%，列第二位，1994年全世界死亡人數(shù)為5220萬(wàn)，其中1530死于心血管疾病，而在1999年全球死于心血管疾病人數(shù)為1697萬(wàn)人，占世界總死因的30.3%，在興旺國(guó)家更是高達(dá)4407%，在其余地區(qū)所占比例也達(dá)28.5%之大，2000年公布的世界衛(wèi)生報(bào)告報(bào)道說(shuō)，有一千七百萬(wàn)人死于心血管疾病，約占全球總死因的33.3%這些死亡的人群有80%發(fā)生在低、中等收入的國(guó)家，到2020年死于心血管疾病的人數(shù)將增加50%，高達(dá)兩千五百萬(wàn)，預(yù)計(jì)一千九百萬(wàn)發(fā)生在開(kāi)展中國(guó)家。悉尼大學(xué)的流行病專家MacMahon教授指出，2020年心肌梗死與腦卒中將從目前死因的第五與第六位上升第一位和第四位。盡管近年來(lái)美國(guó)、*些歐洲國(guó)家的心血管死亡率在下降，但歐洲、俄羅斯、中國(guó)、印度等國(guó)家與地區(qū)的心血管死亡率增長(zhǎng)迅速。眾所周知，老年人是心腦血管病的主要發(fā)病群體。統(tǒng)計(jì)說(shuō)明。2004年，中國(guó)六十歲以上的人口到達(dá)三億。人口老齡化的降臨，是這個(gè)年齡段的人口總數(shù)有了很大的增長(zhǎng)。心腦血管疾病患者群相應(yīng)也有一定的上升。人口老齡化推進(jìn)心腦血管市場(chǎng)的繁衍。與此同時(shí)把，現(xiàn)代社會(huì)來(lái)自工作、社會(huì)、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學(xué)，加上缺乏鍛煉的等。促使心腦血管疾病在三十到四十歲的中年青人的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病率的年齡也不斷擴(kuò)大。高血壓是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的心血管疾病之一。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者六億人，高血壓患病率為10%，歐美一些興旺國(guó)家為20%。中國(guó)高血壓患病率為12%，現(xiàn)高血壓患者數(shù)超過(guò)一億人，且每年以三百萬(wàn)的速度增長(zhǎng)。據(jù)Datamonitor公司的最新報(bào)告顯示：2001年，世界心血管藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)了10%，銷售金額接近五百億美元，占世界藥品銷售額比例已由二十世紀(jì)八十年代的15%上升至現(xiàn)在的20%左右，以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)占世界藥品銷售排行榜首。而抗高血壓藥物繼續(xù)顯示良好的增長(zhǎng)，在2001年期間全世界的銷售額增加了8.9%，超過(guò)了叁佰壹拾億元。隨著社會(huì)的開(kāi)展，人們生活不斷提高，人口老齡化速度的加快以及先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用和新藥不斷上市治療心血管疾病藥物的銷售額還將呈繼續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)?？垢哐獕核幬锒鄶?shù)品種產(chǎn)量小，但更新速度快。國(guó)外在抗高血壓藥物方面已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些療效好的新型藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑的等，正在代替那些療效較差的神經(jīng)節(jié)阻斷劑、傳統(tǒng)降血壓藥、單純的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑等老產(chǎn)品。而我國(guó)生產(chǎn)的抗高血壓藥，從構(gòu)造上比照，老產(chǎn)品多，新產(chǎn)品少，并且多為中藥或傳統(tǒng)藥物，缺乏水平較高的新型產(chǎn)品?？垢哐獕核幬镒饔糜凇芫o張素—醛固酮系統(tǒng)的一條途徑是阻斷最終產(chǎn)生增壓作用的活性物質(zhì)—八肽類血管緊張素II(AII)的生物合成。據(jù)此原理，ACE抑制劑廣泛應(yīng)用于高血壓病的治療，但由于它同時(shí)引起激肽的水平增高、干咳等副作用，?？蓪?dǎo)致病人不得不中斷治療。另一條更有效、更富特異性的途徑是在受體上拮抗血管緊張素II?，F(xiàn)知AII受體有兩種亞型，及AT1和AT2。人的心臟、血管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中AT1受體占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，AT1受體與血管收縮、心肌收縮、垂體激素分泌、醛固酮分泌和腎小管的水鈉重吸收功能有關(guān)。AT2受體的功能至今尚未弄清，可能與腎小管的重吸收功能、飲水行為的調(diào)節(jié)以及組織修復(fù)有關(guān)，可能還參與腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮等。1.3.2AT1受體拮抗劑此系列的代表藥物是洛沙坦〔losartanpotassium，商品名Cozzr，DUP-753〕它是第一個(gè)上市的AII受體拮抗劑型抗高血壓藥，該藥為DupontMerck公司產(chǎn)品。于1994年在瑞典首次上市，之后陸續(xù)在英國(guó)、丹麥、意大利、美國(guó)上市。目前，非肽類AT1受體拮抗劑以其與AII受體親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)而被看好，是一類很有前途的降壓藥。自1994年DuPon公司發(fā)現(xiàn)Losartan以來(lái),世界各大制藥公司都參與了AⅡ受體拮抗劑的研究工作,相繼合成并篩選出一大批具有較強(qiáng)降壓活性的非膚類AⅡ受體拮抗劑,其中己上市的藥物有8個(gè)，它們分別是洛沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和它索沙坦(Tasosartan)。表1-1八種上市的AⅡ受體拮抗劑藥物名稱商品名首次上市年月研制公司洛沙坦(Losartan)科素亞(CaZzor)1994年11月美國(guó)Merek公司、duPon公司纈沙坦(Valsartan)代文(divan)1996年5月瑞士Novartis公司坎地沙坦(Candesartan)阿米雅斯(Ataeand)1998年7月瑞典Astra公司、日本takeda公司伊貝沙坦(Irbesartan)阿瓦普(AvaPro)1997年9月法國(guó)Sanofi公司奧美沙坦(Olmesartan)班尼卡(Beniear)2002年5月日本sankyo、美國(guó)ForestLaboratories公司替米沙坦(Telmisartan)彌卡(Mieardis)1998年l月德國(guó)BoehringerIngelherm公司伊普沙坦(Eprosartan)泰瓦坦(Teveten)1997年7月美國(guó)SmithKineBeecham公司它索沙坦(Tasosartan)維迪阿(Verdia)1998年l月美國(guó)HomeProduets公司1.3.3AT2受體拮抗劑有關(guān)此類化合物的研究較少。華納-蘭博公司發(fā)現(xiàn)了一些4,5,6,7-四氫咪唑并【4,5-c】吡啶-6-羧酸〔菠菜素〕的衍生物是專一性的AT2受體拮抗劑。目前AT2受體功能不十分清楚，關(guān)于AT2受體在血管疾病方面的作用仍存在著兩種不同的論點(diǎn)：一局部研究者認(rèn)為AT2受體在血壓調(diào)節(jié)方面具有與AT1受體相反的作用，另外，AT2受體還可降低起搏細(xì)胞對(duì)AII的敏感性，所以激活A(yù)T2受體有利于心血保護(hù)；而另一局部研究說(shuō)明，AT2受體參與了心臟局部缺血再灌注的損傷過(guò)程。AT2受體也可導(dǎo)致血管肥大和改型，還可能參與了肌上皮細(xì)胞增殖的抑制作用，由此認(rèn)為抑制AT2受體有利于治療心肌堵塞和心肌肥大。但目前AT2受體拮抗劑尚無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，僅作為鑒別受體和探討AT2受體功能的工具藥。1.3.4ATI/AT2雙重受體拮抗劑非選擇性的或雙重的AT1/AT2受體拮抗劑在很大程度上模仿ACE抑制劑的作用，但沒(méi)有激肽釋放作用。當(dāng)AT1受體被阻斷引起血相中AII水平大幅度提高時(shí)，雙重拮抗劑將會(huì)保護(hù)AT2受體免受"過(guò)多〞刺激，這也是雙重拮抗環(huán)劑潛在的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。1.3.5AⅡ受體拮抗劑的前景介紹以洛沙坦(losartan)和纈沙坦(valsartan)為代表的AⅡ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用開(kāi)辟了高血壓治療的一個(gè)新途徑,它們以其對(duì)AT1受體的高選擇性,僅作用于AⅡ受體而對(duì)其他受體不產(chǎn)生作用的高特異性以及無(wú)沖動(dòng)劑的作用的顯著特點(diǎn),以及口服有效、作用時(shí)間長(zhǎng)、無(wú)副作用等優(yōu)點(diǎn)被廣泛看好,在上市后的短短數(shù)年間,即成為抗高血壓藥物的主打產(chǎn)品。Datamonito認(rèn)為在2003年到2007年間,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑將在抗高血壓藥物市場(chǎng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥物將會(huì)在2007年產(chǎn)生90億美元的銷售額,與之相比ACEI抑制劑和鈣通道阻滯劑兩個(gè)種類藥物只有大約105億元的銷售額，這是因?yàn)檠芫o張素Ⅱ受體拮抗劑目前是可采用的最有價(jià)值的藥物,并是其專利保護(hù)期完全地超過(guò)下一個(gè)十年的抗高血壓藥物。綜合分析目前國(guó)內(nèi)抗高血壓物及沙坦類的科技特性和市場(chǎng)動(dòng)態(tài),可得出如下結(jié)論:=1\*GB3①我國(guó)高血壓藥物市場(chǎng)潛力巨大,由于人們的生活水平提高,工作競(jìng)爭(zhēng)日益緊張,高血壓患病人數(shù)大大增加,降壓藥有較大的市場(chǎng)需求。=2\*GB3②沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果,無(wú)干咳等副作用,患者的依從性好,而且已有幾年的臨床使用根底,在醫(yī)院、醫(yī)生中有一定的知名度,對(duì)其持肯定態(tài)度。=3\*GB3③國(guó)際市場(chǎng)對(duì)沙坦類的銷售前景普遍看好。從1994年到現(xiàn)在,己經(jīng)先后上市8個(gè)沙坦單方和3個(gè)復(fù)方產(chǎn)品,說(shuō)明了開(kāi)發(fā)這些新藥的制藥公司已確知目前市售抗高血壓藥物的缺陷,并鑒于大多ACE1和鈣拮抗劑藥物專利保護(hù)期即將失效,所以原生產(chǎn)高血壓藥物的主要廠家正致力于沙坦類藥物的研究開(kāi)發(fā)和推廣,現(xiàn)已形成熱潮。=4\*GB3④價(jià)格方面,有分析家認(rèn)為洛沙坦雖然比老藥貴,但如考慮到改變治療的花費(fèi)、副作用的花費(fèi),額外看病的花費(fèi),以及沙坦類新藥使病人依從性加強(qiáng),血壓更好控制,則治療獲益會(huì)大于花費(fèi)，隨著氯沙坦鉀片劑進(jìn)入我國(guó)勞動(dòng)和社會(huì)保障部2000年6月宣布的5國(guó)家根本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄6,阻礙因素也相應(yīng)減弱。另外,法國(guó)賽諾非出品的伊貝沙坦定位在3元左右,假設(shè)能在中國(guó)成功上市,將會(huì)全面帶動(dòng)沙坦類藥物價(jià)格的降低。=5\*GB3⑤我國(guó)上海、北京等大城市近兩年才開(kāi)場(chǎng)使用兩種沙坦類藥物,杭州默沙東的蘆沙坦鉀(科素亞)、北京諾華制藥和CIBA的纈沙坦,品種不多,今年以來(lái)醫(yī)院用量迅猛上升。2抗高血壓藥物纈沙坦的合成方法纈沙坦(valsartan)化學(xué)名為(S)-N-戊酰基-N-[4-(2-四唑基)苯基]苯甲基纈氨酸，是一種血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ)AT1受體拮抗劑，它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)之后又一新型抗高血壓藥。由于其副作用小，作用機(jī)制獨(dú)特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前兩類藥物而成為本世紀(jì)抗高血壓藥方面的首選藥物。纈沙坦是諾華公司處方藥物中領(lǐng)跑產(chǎn)品,近幾年來(lái)銷售市場(chǎng)節(jié)節(jié)上升,年平均增長(zhǎng)率為49%,在主要的抗高血壓藥品中,代文也是增長(zhǎng)最快的產(chǎn)品,1997年在英、美、瑞士、阿根廷等國(guó)臨床使用后,1998年由北京諾華公司進(jìn)口分裝的/代文0己在國(guó)內(nèi)上市,此后在日本上市。2000年全球性銷售額為7.2乙億美元,2001年同比增長(zhǎng)53%,銷售額已達(dá)11元。2004年纈沙坦及其復(fù)方片劑的聯(lián)合銷售總額為30.93億美元,同比增長(zhǎng)28%,位列全球暢銷藥物的第13位，2005年聯(lián)合銷售額到達(dá)36.76億美元,比2004年增長(zhǎng)了19%。Datamoniio:預(yù)測(cè),到2007年代文的開(kāi)展趨勢(shì)將超過(guò)科索亞,在全球的銷售額將達(dá)。2005年纈沙坦占整個(gè)抗高血壓藥物市場(chǎng)的2.77%,排在血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的第二位。2.1.2纈沙坦的藥理分析纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性作用于AT1受體亞型，產(chǎn)生所有的效應(yīng)。AT2受體亞型與心血管效應(yīng)無(wú)關(guān)。纈沙坦對(duì)AT1受體沒(méi)有任何局部沖動(dòng)劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT受體強(qiáng)20000倍。ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑-纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽或P物質(zhì)的潴留，所以不會(huì)引起咳嗽。比擬纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制劑組(7.9%)(P﹤0.05)。在一項(xiàng)對(duì)曾承受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳病癥的患者進(jìn)展的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%，19.0%，68.5%患者出現(xiàn)咳嗽(P﹤0.05)。纈沙坦對(duì)其他的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。纈沙坦的分子構(gòu)造圖如下列圖2-1所示，其構(gòu)造主要由四個(gè)砌塊構(gòu)成，即纈氨酸(A)、正戊?；?B)、聯(lián)苯構(gòu)造(C)和四唑環(huán)(D)，根據(jù)逆合成分析，可以在圖2所示的a、b、c、d四處進(jìn)展切斷。按照不同的切斷順序可以將文獻(xiàn)報(bào)道的所有合成路線分成三類(由于砌塊B的引入對(duì)路線的影響不是很大，故切斷b不作為分類依據(jù))：先在d處切斷，再在a處切斷，即先將聯(lián)苯構(gòu)造引入纈氨酸，最后進(jìn)展四氮唑化反響；先在a處切斷，再在d處切斷，即先將四唑環(huán)引入聯(lián)苯構(gòu)造，再將聯(lián)苯構(gòu)造與纈氨酸聯(lián)結(jié)；先在c處切斷，再分別進(jìn)展a和d兩處的切斷，即先構(gòu)建有四氮唑環(huán)取代的苯環(huán)片段和纈氨酸取代的苯環(huán)片段，最后將兩個(gè)片段進(jìn)展聯(lián)結(jié)。下面就纈沙坦的合成方法的研究進(jìn)展進(jìn)展了綜述，并討論各個(gè)路線的優(yōu)缺點(diǎn)。同時(shí)詳細(xì)介紹在實(shí)習(xí)期間，工廠生產(chǎn)纈沙坦的工藝流程。圖2-1纈沙坦的分子構(gòu)造該合成路線是最先報(bào)道合成纈沙坦的方法，其特征是將四氮唑的引入放在了反響的最后一步。Arlesheim等[2]報(bào)道的纈沙坦的合成方法如圖2-2所示，以2’-氰基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-纈氨酸芐酯的對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng)復(fù)原胺化反響，正戊酰化反響，成四氮唑，去保護(hù)得纈沙坦，即采用了d→b→a的切斷。該方法的缺點(diǎn)主要是：需要采用三烷基疊氮化錫與氰基在120~140℃下反響生成四氮唑，三烷基疊氮化錫毒性很大；采用催化加氫的方法脫去芐基保護(hù)基，需要加氫設(shè)備。針對(duì)該路線的缺陷，研究人員進(jìn)展了相應(yīng)的改良。王曉東等對(duì)四氮唑合成方法進(jìn)展了改良，以疊氮化鈉為原料，三烷基疊氮化錫和端羥基被硅烷化的聚乙二醇為催化劑，此法雖然減少了三烷基疊氮化錫的用量，但疊氮化鈉的危險(xiǎn)性依然較大。Bandi等[3]對(duì)脫去芐基的方法進(jìn)展了改良，采用堿性下水解，防止了催化加氫，但產(chǎn)品的收率較低，光學(xué)純度未見(jiàn)報(bào)道。圖2-2Arlesheim的纈沙坦的合成路線2007年Goossen等[14]對(duì)該路線中關(guān)鍵中間體2’-氰基-4-甲?；?lián)苯的合成進(jìn)展深入研究，提出了一種鈀催化的2-氰基苯甲酸與取代溴苯的偶聯(lián)反響，以71%的收率得到2’-氰基-4-甲?；?lián)苯，如圖2-3所示。圖2-3Goossen的纈沙坦的合成路線2009年Ghosh等[4]報(bào)道了一種合成2’-氰基-4-甲?；?lián)苯的新方法，反響式如圖2-4所示。該方法以2-甲氧基苯甲酸為原料，與2-氨基-2-甲基丙醇反響得到相應(yīng)的噁唑啉化合物，再與縮醛保護(hù)的4-溴苯甲醛進(jìn)展偶聯(lián)，得到2’-氰基-4-甲?；?lián)苯的等當(dāng)中間體，最后與L-纈氨酸芐酯的鹽酸鹽經(jīng)復(fù)原胺化反響，正戊?；错懮?，成四氮唑，去保護(hù)得到纈沙坦。圖2-4Ghosh的纈沙坦的合成路線2010年Ghosh等[5]在原來(lái)的根底上發(fā)現(xiàn)了纈沙坦另外一種的合成新路線。以纈氨酸鹽酸鹽和4-溴苯甲醛為原料，經(jīng)肟化、復(fù)原和酰基化反響，再制備成硼酸酯，與2-(2-溴代苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑經(jīng)Suzuki反響，得到2’-氰基-4-甲?；?lián)苯的等當(dāng)中間體，去掉氰基的保護(hù)，成四氮唑，最后去掉羧基上的保護(hù)，得到產(chǎn)品纈沙坦。綜上所述，先d后a的合成路線存在以下問(wèn)題：在倒數(shù)第二步需要應(yīng)用劇毒的三正丁基疊氮化錫，也就很難防止在最終產(chǎn)品中含有痕量的金屬錫[6]；堿性條件下的水解反響會(huì)造成纈沙坦的外消旋化，最高可到達(dá)15%，纈沙坦的收率和純度均較低。針對(duì)先d后a合成路線存在的問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了先a后d的反響路線，即采用含四唑環(huán)(一般需保護(hù))的聯(lián)苯片段為原料，并把聯(lián)苯構(gòu)造與纈氨酸的聯(lián)結(jié)放在最后一步。Donatienne等[7]報(bào)道以四氮唑被保護(hù)過(guò)的2’-四氮唑基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-纈氨酸或其衍生物縮合生成席夫堿，再經(jīng)催化加氫或金屬氫化物復(fù)原，所得仲胺與正戊酰氯在水存在下進(jìn)展?；错?，最后得到纈沙坦，反響式如圖2-5所示。該方法的缺點(diǎn)為：2’-四氮唑基-4-甲酰基聯(lián)苯(或四氮唑被保護(hù)的2’-四氮唑基-4-甲?；?lián)苯)需要另行制備，原料本錢高；需要采用催化加氫或金屬氫化物復(fù)原席夫堿；正戊酰化反響中，水的存在一方面可提高纈沙坦的光學(xué)活性，但同時(shí)也導(dǎo)致正戊酰氯的局部水解，所得副產(chǎn)物正戊酸影響產(chǎn)品纈沙坦的純化。圖2-5Donatienne的纈沙坦的合成路線Ivica等[8]報(bào)道的纈沙坦的合成方法，同樣以四氮唑環(huán)被保護(hù)的2’-四氮唑基-4-甲?；?lián)苯為原料，與羧基被酯化保護(hù)的L-纈氨酸縮合制備仲胺，經(jīng)正戊?；错懀俜植矫撊ニ牡虻谋Ｗo(hù)。劑和羧基保護(hù)劑，得到纈沙坦，反響式如圖2-6所示。該方法的缺點(diǎn)是：分步脫去四氮唑的保護(hù)基和羧基保護(hù)劑，在酸性條件下脫去四氮唑的保護(hù)基，在堿性條件下脫去羧基的保護(hù)基，操作繁瑣；在堿性條件下，纈沙坦易發(fā)生消旋反響，導(dǎo)致粗產(chǎn)物的光學(xué)純度降低，影響合成纈沙坦的總收率，在該專利中，脫保護(hù)的收率為50%。圖2-6Ivica的纈沙坦的合成路線2009年鄒江等[9]結(jié)合Ivica等做的研究工作對(duì)該路線進(jìn)展了工藝優(yōu)化，以四唑環(huán)被三苯甲基保護(hù)的2’-四氮唑基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽反響制備N-[[2’-(2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯。在反響過(guò)程中參加縛酸劑制備上述仲胺的游離堿，不經(jīng)純化直接投入下一步反響。在脫保護(hù)反響中調(diào)整了反響的次序，先脫三苯甲基保護(hù)得到N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯，再酰化。最后采用稀氫氧化鉀(質(zhì)量分?jǐn)?shù)<6%)低溫(25~30℃)下進(jìn)展水解，產(chǎn)品中纈沙坦對(duì)映異構(gòu)體的含量<0.2%，反響式如圖2-7所示。圖2-7鄒江的纈沙坦的合成路線2009年Kumar等[10]針對(duì)該路線中N-[[2’-(2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸甲酯是油狀物，存在提純困難問(wèn)題，研究了該中間體的純化方法，采用參加草酸生成其草酸鹽的方法，可以得到純度98.14%(HPLC)，熔程172~176℃的固體。該合成路線是分別合成四氮唑取代的苯環(huán)片段和纈氨酸取代的苯環(huán)片段，再借助金屬催化的穿插偶聯(lián)反響得到聯(lián)苯構(gòu)造。2006年Zhang等[11]報(bào)道了一種應(yīng)用Suzuki反響的全新的纈沙坦合成方法。首先分別以2-溴苯甲腈為原料制備5-(2’-溴代苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑和以2-(4’-溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)為原料制備相應(yīng)的纈氨酸甲酯衍生物，然后在Pd(PPh3)4的催化下兩個(gè)片段偶聯(lián)，最后堿性條件下水解除去保護(hù)基得到產(chǎn)品纈沙坦。該合成路線的優(yōu)點(diǎn)在于極大地降低了原料本錢、減少了易爆物質(zhì)的使用，并且顯著地提高了反響的總收率。2008年Zhang等[12]報(bào)道了一種類似于上述路線的合成方法，按照一樣的切斷思路，改變了偶聯(lián)反響中的溴代芳烴和硼酸組分。反響式見(jiàn)圖2-8所示。圖2-8zhang的纈沙坦的合成路線2010年Ghosh等[13]報(bào)道了一條類似的合成路線，但采用Negishi反響進(jìn)展偶聯(lián)反響，簡(jiǎn)化了反響，反響式見(jiàn)圖2-9。圖2-9Ghosh的纈沙坦的合成路線主要實(shí)驗(yàn)試劑表2-1主要實(shí)驗(yàn)試劑試劑名稱分子式規(guī)格生產(chǎn)廠家碳酸鉀K2CO3分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑纈沙坦烴化物鹽酸鹽C20H22N2O2·HCl自制二甲苯C8H10分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑戊酰氯分析純C5H9ClO分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑硫酸氫鈉NaHSO4自制二氧化硅SiO2分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑氧化鋅ZnO分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑二氧化鈦TiO2分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑氧化鋯ZrO2分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑三氧化二鐵Fe2O3分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑疊氮化鈉NaN3分析純阿法埃莎乙酸乙酯CH3COOC2H5分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑硫酸鈉Na2SO4分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑N,N-二甲基甲酰胺C3H7NO分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑N,N-二甲基乙酰胺C4H9NO分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑N,N-二甲基亞砜C2H6SO分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑甲苯C7H8分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑氫氧化鉀KOH分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑鹽酸HCl分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑儀器及設(shè)備表2-2儀器及設(shè)備儀器名稱生產(chǎn)廠家MP4002電子天平上海精細(xì)儀器儀表BD-TN200紫外燈蘇州柏兆科學(xué)儀器JJ-1精細(xì)增力電動(dòng)攪拌器金壇市江南儀器廠馬弗爐天津市科學(xué)器材設(shè)備廠DLSB-3006低溫冷卻液循環(huán)泵杭州大衛(wèi)科教儀器R-202旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上海申勝生物技術(shù)SHB-IIIA循環(huán)水式多用真空泵河南太康科教器材廠DHG-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)枯燥箱上海精細(xì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備1100Series高效液相色譜儀安捷倫科技WRS-2微機(jī)熔點(diǎn)儀上海精細(xì)科學(xué)儀器Avance核磁共振儀瑞士Bruker公司纈沙坦合成工藝流程本文以纈沙坦烴化物鹽酸鹽為原料，對(duì)實(shí)習(xí)期間纈沙坦合成工藝路線進(jìn)展了一系列的工藝改良和研究，現(xiàn)將其工藝流程圖描述如下列圖2-12：纈沙坦工藝流程圖圖2-12纈沙坦合成工藝流程圖纈沙坦?；锏暮铣上?0L玻璃反響釜內(nèi)依次參加水9.6kg和碳酸鉀3.0kg，攪拌溶解完全后，參加纈沙坦烴酰化物鹽酸鹽2.7kg，攪拌60min，參加二甲苯15.0kg，然后冷卻反響液至-5～0℃之間，滴加戊酰氯1.2kg和二甲苯6.0kg的混合溶液，控制反響液溫度在0℃左右，滴加完畢后，在10℃反響，TLC〔正己烷：乙酸乙酯=5：1〕監(jiān)測(cè)反響終點(diǎn)，反響完全后，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水5kg洗滌1次，用水5kg洗滌一次，然后用無(wú)水硫酸鈉5kg枯燥1h；過(guò)濾，用1.0kg二甲苯洗滌濾餅，合并濾液，直接用于下一步反響。纈沙坦的合成粗品：向50L的玻璃反響釜內(nèi)〔裝有上步反響產(chǎn)物約24L〕參加NaHSO4/ZnO催化劑302.5g和疊氮鈉900g，加熱升溫至回流反響，TLC〔正己烷：乙酸乙酯=2：1〕監(jiān)測(cè)反響終點(diǎn)；反響完全后冷卻反響液至室溫，反響液依次用20kg飽和食鹽水洗滌2次，有機(jī)相轉(zhuǎn)入50L的玻璃反響釜中，參加4mol/LKOH溶液6.8kg室溫?cái)嚢璺错懀琓LC監(jiān)測(cè)反響終點(diǎn)〔展開(kāi)劑為正己烷：乙酸乙酯=1：2〕；反響完全后，靜置分層，分出水相，用5.0kg二甲苯洗滌1次，然后用4mol/LHCl調(diào)節(jié)pH值約為1~2，然后用30kg乙酸乙酯萃取反響液2次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用10kg的飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉5kg枯燥1h，過(guò)濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液并減壓濃縮至一半體積，冷卻反響液至10℃以下攪拌析晶25h。過(guò)濾，用冷乙酸乙酯1.0kg洗滌濾餅，50℃枯燥8h，得粗品2.9kg，收率88.4%〔以纈沙坦烴化物鹽酸鹽計(jì)〕。精制:在30L的玻璃反響釜中參加乙酸乙酯15kg，參加纈沙坦粗品2.9kg，攪拌緩慢升溫至50℃時(shí)完全溶解，加活性炭200g，加熱至回流攪拌1h，趁熱過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入到50L的玻璃反響釜中，冷卻至5℃左右攪拌結(jié)晶10h，過(guò)濾至干；濾餅再投入到10kg正己烷中，室溫?cái)嚢?h，然后冷卻至5℃左右過(guò)濾至干，40℃真空枯燥12h，得產(chǎn)品2.5kg，收率92.3%。=1\*GB3①4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的合成研究溴甲基聯(lián)苯化合物，特別是4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯是制備沙坦類降壓藥重要中間體，是最正確的聯(lián)苯引入基團(tuán)。通常是通過(guò)4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯進(jìn)展溴化反響得到的，常用的溴化試劑有溴素、溴素/氧化劑、溴代丁二酰亞胺、二溴海因等。目前文獻(xiàn)公開(kāi)報(bào)道的合成4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法主要有：①光化學(xué)法[15]，4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯和溴化試劑在光照下直接反響得到產(chǎn)物，該方法能夠進(jìn)展操作的關(guān)鍵是反響過(guò)程中能夠保證持續(xù)獲得有效光能，但是此法很難應(yīng)用于連續(xù)穩(wěn)定的大規(guī)模生產(chǎn)中；②熱化學(xué)法[16]，4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯和溴化試劑在足夠熱源條件下反響，但是此法會(huì)生成大量二溴雜質(zhì)，反響完成后還需通過(guò)經(jīng)過(guò)別離和純化等得到目標(biāo)產(chǎn)物，且母液和蒸餾殘?jiān)械漠a(chǎn)品不宜回收利用；③在自由基引發(fā)劑存在下，4'-甲基-2-氰基聯(lián)苯和作為溴化試劑的廉價(jià)的溴素進(jìn)展反響制備的方法，但是該方法會(huì)生成等當(dāng)量的副產(chǎn)物溴化氫，且溴化氫會(huì)抑制正方向反響的進(jìn)展，需補(bǔ)充一定量的自由基引發(fā)劑來(lái)促使完成該反響，另溴素中一半的溴原子對(duì)該反響未作奉獻(xiàn)，這在經(jīng)濟(jì)上也是不利的；此外，還需對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步純化。針對(duì)上述方法中存在的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單、操作便利、收率高、本錢低、污染小的4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。實(shí)習(xí)期間工廠以廉價(jià)的鄰氯苯腈為原料，在過(guò)渡金屬催化下與對(duì)氯甲苯的格式試劑經(jīng)偶聯(lián)反響得到2-氰基-4′-甲基聯(lián)苯，其再在自由基引發(fā)劑、氧化劑共存下經(jīng)溴化反響制得2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯。合成路線如下列圖2-11所示圖2-114'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的合成路線=2\*GB3②纈氨酸甲酯鹽酸鹽的合成研究(S)-3-{[2’-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽簡(jiǎn)稱纈沙坦烴化物鹽酸鹽，是合成纈沙坦的重要關(guān)鍵中間體，關(guān)于其合成方法主要有以下兩種：①采用鄰氰基苯甲酸和4-溴苯苯甲醛二甲基縮醛為原料，在堿性條件以及二價(jià)鈀和二價(jià)銅催化劑存在下偶聯(lián)[17]，再與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)展復(fù)原胺化反響制得；本法反響步驟少，容易操作，平安性高，反響收率較高，污染少，但需用到昂貴的貴金屬催化劑。②通過(guò)Kumada反響(有機(jī)鎂試劑)、suzuki反響(有機(jī)硼試劑)[18]、Negishi反響(有機(jī)鋅試劑)[19]或Hiyama反響(有機(jī)硅試劑)制得4′-甲基-2-氰基聯(lián)苯，經(jīng)溴化反響得到4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯，再在堿性條件下與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)展縮合反響制得，但4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下也會(huì)發(fā)生L-纈氨酸甲酯伯胺上的兩個(gè)氫均被取代的副反響；該方法路線步驟較短，原料本錢相對(duì)低，是實(shí)際可行的工藝路線。該工廠是以自制的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯為原料經(jīng)縮合反響制得(S)-3-{[2’-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽。=3\*GB3③纈沙坦合成研究在縛酸劑條件下，以自制的纈沙坦關(guān)鍵中間體(S)-3-{[2’-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽與戊酰氯進(jìn)展N-酰化反響，采用固體酸催化劑進(jìn)展四氮唑反響制得纈沙坦甲酯，再在堿性條件下進(jìn)展水解反響，得到纈沙坦粗品，經(jīng)重結(jié)晶，得到高光學(xué)純度的纈沙坦。本文以實(shí)習(xí)為背景,介紹實(shí)習(xí)期間纈沙坦的合成方法。工廠主要以纈沙坦酰化物、疊氮化鈉為原料，固體酸為催化劑，在有機(jī)溶劑中反響，反響液經(jīng)后處理與重結(jié)晶制得高純度纈沙坦甲酯，再用氫氧化鉀溶液水解得纈沙坦，反響具有操作簡(jiǎn)便，易純化，收率高，更適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。合成路線如下列圖2-10所示:圖2-10纈沙坦的合成路線2.3.4結(jié)論實(shí)習(xí)期間生產(chǎn)本章以纈沙坦烴化物鹽酸鹽為原料，以戊酰氯為?；噭?，以K2CO3為縛酸劑，制得纈沙坦?；铮捎米灾频墓腆w酸催化劑催化合成了四氮唑化合物(S)-N-戊?；?N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1’-聯(lián)二苯]-4-基]甲基]-纈氨酸甲酯(纈沙坦甲酯)，其在堿性條件下進(jìn)展水解反響，得到纈沙坦粗品，經(jīng)重結(jié)晶得到高品質(zhì)的纈沙坦成品。主要得到如下結(jié)論：1〕開(kāi)發(fā)了固體酸催化合成(S)-N-戊?；?N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1’-聯(lián)二苯]-4-基]甲基]-纈氨酸甲酯的新方法，并確定了最正確合成工藝：以NaHSO4/ZnO為催化劑(NaHSO4含量為20wt%)，固體酸催化劑、疊氮化鈉與纈沙坦?；锿读系哪柋?.2:1.8:1，二甲苯為溶劑，回流反響42h，四唑化反響收率為79.5%。2〕四唑化反響所使用的固體酸催化劑具有制備簡(jiǎn)單、不污染環(huán)境、活性高等優(yōu)點(diǎn)；該四氮唑的合成工藝簡(jiǎn)單平安，易于操作，收率高，環(huán)境友好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。3〕還需對(duì)纈沙坦工業(yè)化工作進(jìn)展嘗試與深入研究，不斷完善工藝與設(shè)備。此外，在藥物的合成設(shè)計(jì)中,考慮到目標(biāo)產(chǎn)物是一個(gè)供人使用的藥物,同時(shí)目的是作為技術(shù)儲(chǔ)藏投入工業(yè)化生產(chǎn),因此在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn):1〕原料與試劑:原料與試劑是正常工作的根底，在設(shè)計(jì)工藝路線時(shí),應(yīng)考慮合成的原料和試劑,包括他們的利用率，價(jià)格和來(lái)源,并盡量立足國(guó)內(nèi)。2〕反響步數(shù)和總收率:合成路線的長(zhǎng)短直接關(guān)系到合成路線的價(jià)值,對(duì)合成路線中反響步數(shù)和總收率的計(jì)算是它的最直接方法。所以,要使用短的、各步產(chǎn)率高的合成路線。3〕中間體的別離和穩(wěn)定性:選擇中間體常常是合成工藝成敗的關(guān)鍵。一個(gè)理想的中間體應(yīng)穩(wěn)定且易于初純化。這個(gè)問(wèn)題結(jié)合到本實(shí)驗(yàn)這種中間體多，處理時(shí)間長(zhǎng)就尤為重要。另外,應(yīng)盡量防止出現(xiàn)對(duì)空氣、水敏感或純化過(guò)程難、純化損失大的中間體。4〕設(shè)備要求:有的合成反響需要在低溫、高溫、高壓、高真空或嚴(yán)重腐蝕的情況下進(jìn)展,這就需要特殊材質(zhì)、設(shè)備,于是在考慮合成路線時(shí)應(yīng)考慮設(shè)備來(lái)源、加工與投資的問(wèn)題。5〕平安性:在合成中,常常能遇到易燃、易爆和有毒的反響試劑、溶劑為了確保平安生產(chǎn)和操作人員的平安和安康,因選擇平安易行的合成方法。6〕三廢問(wèn)題和節(jié)能:目前,環(huán)境保護(hù)、環(huán)境治理己成為工業(yè)生產(chǎn)中刻不容緩的工作。對(duì)于那些污染嚴(yán)重的合成方法應(yīng)堅(jiān)決摒棄，同時(shí)設(shè)計(jì)的合成路線應(yīng)能夠做到操作簡(jiǎn)便、節(jié)約能源、社會(huì)效益好。參考文獻(xiàn)[1]張斌編譯,當(dāng)前抗高血壓藥物治療及治療模式[J],國(guó)外醫(yī)藥一合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),1997,18(3),149一152.[2]ArlesheimPB，RiehenFO．ACYLCOMPOUNDS[P]．US：5399578A．[3]BandiPR，KuraPR．ANovelprocessforpreparationofvalsartan[P]．WO：2004111018A1．[4]GhoshS，KumarAS，SoundararajanR，etal．ImprovedSynthesisofValsartanviaNucleophilicAromaticSubstitutiononArylo*azoline[J]．SyntheticCommunications，2009，39(21)：3880-3887．[5]GhoshS，KumarAS，MehtaGN．ConvenientsynthesisofValsartanviaaSuzukireaction[J]．JournalofChemicalResearch，2010(4)：191-193．[6]WittenbergerSJ，DonnerBG．DialkyltinO*ideMediatedAdditionofTrimethylsilylAzidetoNitriles(I)．ANovelPreparationof5-SubstitutedTetrazoles(II)[J]．JOrgChem，1993，58：4139-4141．[7]DonatienneD，HansH．Processforthemanufactureofvalsartan[P]．WO2004026847A1．[8]IvicaD,Processforproductionof(s)-N-[[2’-(1H-tetrazo