1、抗磷脂酶受體抗體第1頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三主要內(nèi)容1、原發(fā)性膜性腎病的疾病概況2、抗PLA2R抗體的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值3、抗PLA2R抗體的指標(biāo)檢測(cè)性能第2頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三主要內(nèi)容1、原發(fā)性膜性腎病的疾病概況2、抗PLA2R抗體的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值3、抗PLA2R抗體的指標(biāo)檢測(cè)性能第3頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三 膜性腎病，又稱膜性腎小球腎炎。 一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上的抗原成分產(chǎn)生的自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞形成典型的免疫復(fù)合物沉著。

2、沉著的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿。 病變過(guò)程中激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改 變引起基底膜增厚。臨床特點(diǎn)：臨床以腎病綜合征(NS)或無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn) 膜性腎病（MN）膜性腎病 - 定義第4頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三特發(fā)性MN（ IMN )70-80%抗PLA2R抗體（90%）膜性腎?。∕N）的病因THSD7A或查無(wú)自身抗體或已知的繼發(fā)病因（10%）繼發(fā)性MN ( sMN )（可參見KDIGO列表）20-30%病原體感染（例如HBV、HCV、梅毒和瘧疾）自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和類天皰瘡）

3、癌癥其他疾?。ɡ珑牋罴?xì)胞貧血、格林-巴利綜合征）藥物誘導(dǎo)（例如非甾體類抗炎藥，黃金，汞和青霉胺、布洛芬、雙氯芬酸等）膜性腎病 - 分類第5頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三特發(fā)性膜性腎病 - 致病機(jī)制PLA2R 表達(dá)于人腎小球足細(xì)胞表面，抗磷脂酶A2 受體抗體陽(yáng)性的膜性腎病患者中，抗原/ 抗體復(fù)合物沉積在腎小球基底膜上，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終引起足細(xì)胞和腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷，蛋白進(jìn)入原尿，隨后出現(xiàn)蛋白尿。Beck LH Jr. Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM,et al.M-type phosphorlipaseA2receptor as ta

4、rget antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med361:11-21,2009第6頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三特發(fā)性膜性腎病 診斷病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無(wú)系膜細(xì)胞增生免疫熒光：IgG和C3沉積電鏡：上皮下電子致密物沉積診斷: 腎活檢組織學(xué)檢查（光鏡、免疫熒光染色）腎臟組織電鏡檢測(cè)第7頁(yè)，共27頁(yè)，20

5、22年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三主要內(nèi)容1、原發(fā)性膜性腎病的疾病概況2、抗PLA2R抗體的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值3、抗PLA2R抗體的指標(biāo)檢測(cè)性能第8頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三（1）原發(fā)性膜性腎病的診斷和鑒別診斷抗PLA2R抗體是原發(fā)性膜性腎病的高特異性和靈敏度的血清學(xué)標(biāo)志物，可以用于區(qū)分原發(fā)和繼發(fā)性膜性腎病。(Hoxha, Harendza et al. 2011, Dahnrich, Komorowski et al.2013)抗PLA2R抗體檢測(cè)的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值第9頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三 37例MN患者納入研究

6、IMN：37例 sMN：8例 疾病對(duì)照：22例 健康對(duì)照：30例PLA2R是原發(fā)性膜性腎病的靶抗原!第10頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三抗PLA2R僅出現(xiàn)于原發(fā)性膜性腎病中Beck et al., N Engl J Med 361, 11-21 (2009)第11頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三（2）疾病活動(dòng)性和病情預(yù)測(cè)抗PLA2R抗體的水平與臨床疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，抗體含量的變化與臨床結(jié)局存在一致性，是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程的良好指標(biāo)。抗PLA2R抗體滴度越高，低白蛋白、eGFR下降越明顯，腎病范疇蛋白尿比例越高；疾病的自發(fā)緩解率越低；抗體滴度高組

7、僅有很小比例（4%）的患者獲得自發(fā)緩解，當(dāng)IMN自發(fā)緩解或免疫抑制劑治療獲得緩解后該抗體迅速轉(zhuǎn)陰；腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)及非腎病患者發(fā)生腎病綜合征的風(fēng)險(xiǎn)越高；治療時(shí)間越長(zhǎng)?？筆LA2R抗體檢測(cè)的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值第12頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三Beck et al, Kidney Int 77, 765-770 （2010）抗PLA2R與臨床結(jié)局存在一致性第13頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三抗PLA2R抗體滴度越高，低白蛋白、eGFR下降越明顯Chin J Inter Med，September 2015，Vol.54，No.9第14頁(yè)，共2

8、7頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三抗體滴度越高，自發(fā)緩解率越低Hofstra JM et al. J Am Soc Nephrol 23 : 1735 1743, 2012 合并腎衰病例極少表達(dá)較低滴度的抗PLA2R抗體 自發(fā)性痊愈的病例極少表達(dá)較高滴度的抗PLA2R抗體第15頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三結(jié)果抗PLA2R抗體低滴度抗PLA2R抗體中等滴度抗PLA2R抗體高滴度P值部分緩解42%31%41%n.s.完全緩解27%35%30%n.s.腎衰竭4%12%19%n.s.持續(xù)蛋白尿27%23%11%n.s.自發(fā)緩解38%31%4%0,01需要免

9、疫抑制治療48%54%88%-Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 23, 1735-1743 （2012）抗PLA2R抗體滴度疾病活動(dòng)性與病情預(yù)測(cè)第16頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三（3）治療監(jiān)測(cè)：成功的免疫抑制治療原發(fā)性MN患者可觀察到抗PLA2R抗體滴度的下降，并在復(fù)發(fā)時(shí)抗體滴度再度升高 。抗體滴度在蛋白尿水平升高之前升高，并在蛋白尿水平降低前降低。(Beck, Fervenza et al. 2011, Hoxha, Thiele et al. 2014)抗PLA2R抗體檢測(cè)的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值第17頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月2

10、0日，13點(diǎn)43分，星期三抗PLA2R抗體水平可檢測(cè)病情Hoxha et al., J Am Soc Nephrol 25, 1-10 (2014)CNI = 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸抑制酶Alk = 烷化劑RTX = 利妥昔單抗 3種治療方案無(wú)顯著差異 抗PLA2R抗體水平迅速下降，且先于尿蛋白第18頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三（4）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：40%的原發(fā)性MN患者在腎移植后會(huì)再次復(fù)發(fā)，尤其是移植前抗PLA2R抗體陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。(El-Zoghby, Grande et al. 2009)抗體滴度可以用于評(píng)估腎移植后是否進(jìn)行免疫抑制治療或判斷治療劑量，有助于預(yù)防

11、腎移植后MN復(fù)發(fā)。(Seitz-Polski, Payre et al. 2014)抗PLA2R抗體檢測(cè)的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值第19頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三抗PLA2R抗體 - 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估- 腎移植術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 -第20頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三 原發(fā)性膜性腎小球腎炎的診斷與鑒別診斷 評(píng)估疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度 輔助臨床選擇治療方案 監(jiān)測(cè)疾病的治療效果 預(yù)測(cè)疾病預(yù)后：痊愈/復(fù)發(fā)（免疫學(xué)反應(yīng)先于臨床癥狀） 腎臟移植患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗PLA2R抗體檢測(cè)的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值-抗PLA2R抗體定量檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)第21頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5

12、月20日，13點(diǎn)43分，星期三主要內(nèi)容1、原發(fā)性膜性腎病的疾病概況2、抗PLA2R抗體的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值3、抗PLA2R抗體的指標(biāo)檢測(cè)性能第22頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三標(biāo)準(zhǔn)化ELISA:- 試劑通用性,- 溫育時(shí)間短- 30 / 30 / 15 min- 半定量檢測(cè) （ratio or index） 或- 定量檢測(cè) （5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品, 2 1500HEK PLA2R -transfectedHEK control-transfectedRU/ml）transmembrane domainintracellular tailAnti-PLA2R ELISA（EA

13、 1254-9601 G）extracellular tail抗PLA2R抗體檢測(cè)產(chǎn)品Anti-PLA2R RC-IIFT（FA 1254-xxxx-50）第23頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三nAnti-PLA2RpositiveIgGRC-IFTAnti-PLA2RpositiveIgGELISAPrimaryMN,before treatment,within 8weeks after biopsy,anti-PLA2RRC-IFTpositive198198（100%）190（95.9%）Other glomerulonephritides23000Other

14、 autoimmune diseases31500Healthy blood donors29101Specificity836100%99.9%抗PLA2R抗體的靈敏度和特異性第24頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三 抗體滴度會(huì)隨著疾病活動(dòng)性而發(fā)生波動(dòng)，甚至可能因取樣時(shí)發(fā)生以下事件而檢測(cè)不出： 自發(fā)性緩解 成功的免疫抑制治療 原發(fā)性膜性腎病并非單一病因?qū)е碌募膊?，可能存在多種靶抗原 一些患者可能被誤判為特發(fā)性膜性腎?。▽?shí)際為繼發(fā)性）為什么并非所有的IMN患者均能檢出抗PLA2R抗體?第25頁(yè)，共27頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三文獻(xiàn)第26頁(yè)，共27頁(yè)

15、，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期三腎內(nèi)科可以開展的項(xiàng)目項(xiàng)目名稱標(biāo)本要求送檢時(shí)效檢測(cè)方法臨床意義報(bào)告時(shí)間價(jià)格備注2微球蛋白（2m）2微球蛋白（2m）血清2ml或尿2ml2ml低溫送檢7天化學(xué)發(fā)光用于腎功能的評(píng)價(jià)和輔助診斷周一至周日，2個(gè)工作日50 尿微量白蛋白（MAU）晨尿2ml不加防腐劑不加防腐劑低溫送檢7天散射比濁法糖尿病、高血壓、心血管疾病、腎病的病變程度及預(yù)后的臨床參考周一至周日，2個(gè)工作日25 異常免疫球蛋白電泳血清1.5ml及尿液1ml及尿液1ml低溫送檢7天蛋白電泳輔助診斷多發(fā)性骨髓瘤及腎臟損傷程度及類型周一至周五，3個(gè)工作日810/960 血清游離輕鏈、血清3ml或尿

16、100ml（不加防腐劑）或尿100ml（不加防腐劑）低溫送檢7天散射比濁法輔助診斷多發(fā)性骨髓瘤及自身免疫性疾病、感染、腫瘤等周一至周五，2個(gè)工作日490 免疫球蛋白+補(bǔ)體6項(xiàng)血清2ml低溫送檢7天免疫比濁法電化學(xué)發(fā)光法提示SLE、自身免疫性疾病、繼發(fā)性免疫缺陷等、自身免疫性疾病、繼發(fā)性免疫缺陷等周一至周日，2個(gè)工作日200 免疫10項(xiàng)血清2ml低溫送檢7天免疫比濁法免疫熒光法增高提示SLE 250 抗中性粒細(xì)胞包漿抗體（ANCA）血清或血漿200ll低溫送檢14天免疫熒光法CANCA見于韋格氏肉芽腫血管炎，PANCA見于C-S綜合征及潰瘍性結(jié)腸炎見于C-S綜合征及潰瘍性結(jié)腸炎周一至周五，周日，2各工作日60 抗核抗體譜（11項(xiàng)）血清2ml低溫送檢14天 主要見于SLE，活動(dòng)期陽(yáng)性率達(dá)80%-90%，活動(dòng)期陽(yáng)性率達(dá)80%-90%周一至周五，周日，2個(gè)工作日410 抗腎小球基底膜抗體（GBM）血清或血漿200ll低溫送檢14天免疫熒光法是抗GBM抗體型腎小球腎炎特異性抗體，包括Good-Past