1、淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件目的要求（一）掌握T淋巴細胞對抗原的識別；T淋巴細胞活化的信號要求；效應性T淋巴細胞的作用。（二）了解T淋巴細胞活化的信號轉導途徑。目的要求（一）掌握T淋巴細胞對抗原的識別；T淋巴細胞活化的信免疫應答概述 機體免疫系統識別清除抗原性異物的整個過程稱為免疫應答（immune response，IR）。廣義上免疫應答的概念類型概念場所過程免疫應答概述 機體免疫系統識別清除抗原性異物的整固有免疫適應性免疫固有性免疫亦稱非特異性免疫，其特點：先天具備非特異性無記憶性適應性免疫亦稱特異性免疫，其特點：后天獲得特異性記憶性（innate immu

2、nity）（adaptive immunity）類型概念場所過程免疫應答概述固有免疫適應性免疫固有性免疫亦稱非特異性免疫，其特點：先天具適應性IRT細胞介導的細胞免疫(cellular immunity)B細胞介導的體液免疫(humoral immunity)狹義的免疫應答T、B淋巴細胞特異性識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進而發(fā)揮生物學效應的全過程。正應答負應答免疫應答概述適應性IRT細胞介導的細胞免疫(cellular immun外周免疫器官是免疫應答的主要場所免疫細胞間的相互作用，是免疫應答的 物質基礎類型概念場所過程免疫應答概述外周免疫器官是免疫應答的主要場所類型概念場所過

3、程免疫應答概述類型概念場所過程免疫應答概述類型概念場所過程免疫應答概述T細胞介導的細胞免疫應答T細胞介導的APC向T細胞提呈抗原 活化增殖分化階段識別階段效應階段APC向T細胞提呈抗原 活化增殖分化階段識別階段內源性和外源性抗原加工途徑特點比較抗原加工抗原轉運抗原-MHC 合成提 呈抗原-MHC 合成提 呈抗原加工外源性抗原內源性抗原內質網高爾基體胞核CD4+T細胞 CD8+T細胞 內源性和外源性抗原加工途徑特點比較抗原加工抗原轉運抗原-MHTCR識別抗原肽的MHC限制性：TCR在特異性識別APC提呈的抗原肽時，必須同時識別與抗原肽結合的MHC分子。APC向T細胞提呈抗原 TCR識別抗原肽的M

4、HC限制性：TCR在特異性識別APC提呈MHC類分子TCR結合MHC類分子的多態(tài)區(qū)TCR結合抗原肽TCR識別抗原的MHC限制性（雙識別）MHC類分子TCR結合MHC類分子的多態(tài)區(qū)TCR結合抗原TCR的共受體TCR的共受體活化增殖分化階段識別階段效應階段CD4+T細胞CD8+T細胞識別提呈MHC類分子MHC類分子外源性抗原內源性抗原機體抗病毒感染、抗腫瘤的免疫應答以何種效應細胞為主？為什么？APC向T細胞提呈抗原 活化增殖分化階段識別階段效應階段CD4+T細胞CD8+T細胞APC與T細胞的相互作用 T細胞與APC特異性結合LFA-1變構，與ICAM-1高親合力結合過程T細胞與APC非特異性結合L

5、FA-1/ICAM-1CD2/LFA-3TCR識別pMHC CD4/MHC CD8/MHC抗原特異性T細胞活化、增殖可逆短暫穩(wěn)定長久活化增殖分化階段識別階段效應階段APC與T細胞的相互作用 T細胞與APC特異性結合LF免疫突觸的形成免疫突觸（immunological synapse） T細胞與APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC為中心，圍繞黏附分子的特殊結構。TCR交聯免疫突觸的形成免疫突觸（immunological synaT細胞活化的信號要求活化增殖分化階段識別階段效應階段第一活化信號（抗原識別信號）第二活化信號（協同剌激信號）細胞因子促進作用IL-1、2、IL-6、12初始T

6、細胞活化T細胞T細胞活化的信號要求活化增殖分化階段識別階段效應階段第一活化自分泌旁分泌促進T細胞IL-2生成協同刺激信號的作用自分泌旁分泌促進T細胞IL-2生成協同刺激信號的作用正常情況下大多數自身組織細胞不表達B7分子 自身反應性T細胞克隆處于“無能”狀態(tài) 維持自身耐受淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件正性共刺激分子 CD28 CTLA-4配體 B7 B7表達情況 組成性表達 誘導性表達信號性質 激活信號 抑制信號負性共刺激分子CTLA-4/B7意義：調控T細胞應答的強度正性共刺激分子 CD28 臨床研究？阻斷協同刺激信號 自身免疫病、移植排斥增強協同刺激信號 腫瘤？阻斷協同刺激信號T細胞活化的

7、信號轉導途徑活化增殖分化階段識別階段效應階段TCR特異性結合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而活化TCR交聯 CD3、CD4、CD8胞漿段聚集 活化與其胞漿段偶聯的PTK （protein tyrosine kinase） CD4/CD8 CD3 胞漿p56lck p59fyn ZAP-70PTK級聯反應T細胞活化的信號轉導途徑活化增殖分化階段識別階段效應階段TCFyn活化 CD3胞漿段的ITAM（YpY）招募含有SH2結構域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸化而活化Fyn活化 CD3胞漿段的ITAM（YpY）招募淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件ZAP-7

8、0活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDPRas-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-BNFAT磷脂酶C(PLC)鏈磷酸化PIP2水解DAGIP3胞內Ca2+鈣調磷酸酶PKC轉錄因子活化基因轉錄PLC活化途徑MAP激酶活化途徑細胞因子基因細胞因子受體基因黏附分子基因MHC環(huán)孢菌素A、FK560ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-G淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件T細胞克隆擴增IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用第一信號第二信號促進高親和力IL-2R表達促進IL-2生成T細胞增殖活化增殖分化階段識別階段效應階段分化效應T細胞記憶性T細胞T細胞克隆擴增IL-2及

9、其受體的相互作用發(fā)揮重要作用第一信號初始T細胞第一信號誘導高親和力IL-2R表達第二信號促進IL-2基因轉錄，穩(wěn)定IL-2mRNA表達活化T細胞克隆擴增的機制初始T細胞第一信號誘導高親和力IL-2R表達第二信號促進ILT細胞活化的表現T細胞活化的表現局部環(huán)境中CK的種類是調控Th0細胞分化的關鍵Th0Th1Th2IL-12、IFN-IL-4TregTh17IL-1、IL-6細胞免疫體液免疫CD4+T細胞增殖分化 Th1、Th2活化增殖分化階段識別階段效應階段Th0細胞的分化方向決定免疫應答的類型初始CD4+T細胞TGF-局部環(huán)境中CK的種類是調控Th0細胞分化的關鍵Th0Th1TTh細胞依賴性

10、：針對低表達或不表達協同 刺激分子的靶細胞。Th細胞非依賴性：針對高表達協同刺激分 子的病毒感染DCCD8+T細胞增殖分化 CTL根據共刺激信號的來源不同活化增殖分化階段識別階段效應階段Th細胞依賴性：針對低表達或不表達協同Th細胞非依賴性：針對Th細胞依賴性方式激活CD8+T細胞APCCTL前體Th細胞Th細胞依賴性方式激活CD8+T細胞APCCTL前體Th細胞病毒感染DCTh細胞非依賴性方式激活CD8+T細胞病毒感染DCTh細胞非依賴性方式激活CD8+T細胞受體交聯，活化與其胞漿段偶聯的PTKTCR特異性結合抗原肽-MHC復合物ZAP-70活化PLC-途徑、MAPK途徑轉錄因子活化，轉位入

11、核，結合靶基因調控區(qū)，促使基因轉錄。 T細胞增殖分化識別活化增殖分化效應Th1細胞Th2細胞CTL細胞受體交聯，活化與其胞漿段偶聯的PTKTCR特異性結合抗原肽-Th1細胞的效應：抗胞內病原體感染活化增殖分化階段識別階段效應階段活化分泌IL-2促進增殖分泌LT、TNF-分泌IFN-BIgG2a（調理作用）TTh1TTT分泌IFN-Th1細胞的效應：抗胞內病原體感染活化增殖分化階段識別階段效效應Th1細胞分泌IFN-；表達CD40L與MCD40結合激活M活化M反作用于Th1活化Th1細胞對M的活化作用IL-3、GM-CSF；TNF-、LT-、MCP-1誘生、募集M高表達B7和MHC類分子分泌IL

12、-12,誘導Th1分化效應分泌IFN-；激活M活化M反作用于Th1活化Th1TNF-、MCPTNF-、MCP活化增殖分化階段識別階段效應階段Th2細胞的效應：1.產生IL-4、5、10、13等，輔助B細胞應答。2.參與超敏反應性炎癥： IL-4、13輔助B細胞生成IgE，結合肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞，參與超敏反應與抗寄生蟲感染?；罨鲋撤只A段識別階段效應階段Th2細胞的效應：1.產生I淋巴細胞介導的細胞免疫應答課件活化增殖分化階段識別階段效應階段CTL細胞的效應： 直接殺傷胞內病原體寄生細胞和腫瘤細胞效-靶細胞結合CTL極化 致死性攻擊效應CTL靶細胞LFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHC細胞接觸部位亞顯微結構變化穿孔素-顆粒酶途徑Fas/FasL途徑活化增殖分化階段識別階段效應階段CTL細胞的效應： 穿孔素-顆粒酶途徑Fas-FasL途徑穿孔素-顆粒酶途徑Fas-FasL途徑效應CTL細胞的作用特點：抗原特異性；連續(xù)高效性。效應CTL細胞的作用特點：抗原特異性；連續(xù)高效性。CTL殺傷靶細胞的電鏡結果CTL介導靶細胞凋亡的生物學意義：無細胞內容物外漏，保護正常細胞免遭損傷降解病毒DNA，阻止靶細胞死亡所釋放的病毒再度感染鄰近正常細胞CTL殺傷靶細胞的電鏡結果CTL介導靶細胞凋亡的生物學意義：淋巴細胞介導