1、群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究中藥藥動(dòng)學(xué)研究的新領(lǐng)域【摘要】微量物質(zhì)分析技術(shù)和計(jì)算機(jī)軟件的迅猛開展極大地促進(jìn)了群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究在臨床藥理學(xué)中廣泛而成功的應(yīng)用。結(jié)合文獻(xiàn)，該文系統(tǒng)闡述了群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究的根本原理、研究方法和研究策略，認(rèn)為群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究必將隨著認(rèn)識(shí)的不斷深化而成為中藥藥動(dòng)學(xué)研究的新領(lǐng)域?！娟P(guān)鍵詞】群體藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)研究中藥藥動(dòng)學(xué)Abstrat：Thedevelpentftraeaterialanalytitehniqueandputersftareprtedtheresearhfppulatinpharakinetis/pharadynais(PPK/PPD)usedin

2、thelinialpharalgy.Basednplentifulliteratures,thepriniples,ethdlgyandstrategyfPPK/PPDeresysteatiallysuarized.TheappliatinfPPK/PPDintraditinalhineseediineTpharakinetisasbrieflyrevieed.Inthefuture,theappliatinfPPK/PPDinTpharakinetisillbeebraderanddeeper.Keyrds：Pharakinetis;Pharadynais;Traditinalhinesee

3、diine隨著近年來(lái)檢測(cè)儀器的日新月異以及不少分析化學(xué)家參與到中藥藥動(dòng)學(xué)研究中來(lái)，中藥藥動(dòng)學(xué)研究獲得許多有價(jià)值的成果。但是絕大多數(shù)的研究與臨床結(jié)合得不夠嚴(yán)密，所獲得的大多數(shù)研究結(jié)果對(duì)廣闊臨床一線的醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)還是“陽(yáng)春白雪，不能直接指導(dǎo)臨床用藥，為醫(yī)療理論效勞。近年來(lái)新的科學(xué)技術(shù)和方法的打破和開展為中藥藥動(dòng)學(xué)的研究提供了較好的根底，其中群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究ppulatinpharakinetis/pharadynais，PPK/PPD是最貼近臨床的研究手段，深受研究者的矚目，本文將對(duì)PPK/PPD的根本原理及在中藥藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用前景作一簡(jiǎn)介。1PPK/PPD概述1.1PPK/PPD定義

4、PPK研究藥物動(dòng)力學(xué)特性中存在的變異性，即給予標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時(shí)患者個(gè)體之間血藥濃度的變異性，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異1，研究PPK的重要目的是解決臨床上合理用藥的問題。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)共同構(gòu)成了現(xiàn)代藥理學(xué)研究的根底，單純地研究藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)是遠(yuǎn)不夠的。特別是對(duì)于中藥藥動(dòng)學(xué)研究而言，脫離藥效，單獨(dú)研究機(jī)體對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)中化學(xué)組分的處置是既不現(xiàn)實(shí)也沒有意義的。PPD是將藥效學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)分析模型結(jié)合，通過(guò)血藥濃度和藥物效應(yīng)的監(jiān)測(cè)，研究群體中藥物療效與體內(nèi)濃度的量化關(guān)系，進(jìn)步個(gè)體化治療程度。1.2PPK/PPD與傳

5、統(tǒng)研究方法的區(qū)別由于臨床醫(yī)生參與藥動(dòng)學(xué)研究的人數(shù)總體偏少，當(dāng)前中藥藥動(dòng)學(xué)的研究對(duì)象往往是大鼠、兔、犬等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，這樣必然會(huì)造成一定的偏向。如筆者在以前的研究中發(fā)現(xiàn)人口服或保存灌腸大黃水提物后，雖然其中含有大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃酚等5種游離蒽醌，但吸收入體內(nèi)的只有大黃酸，該研究結(jié)果與以往采用大鼠、兔、犬為研究對(duì)象的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果存在宏大差異2，3。這就提示由于生物的種屬差異宏大，以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象所獲得的結(jié)果外展到人群時(shí)評(píng)價(jià)要慎重，必須經(jīng)人群的驗(yàn)證才能最終確認(rèn)，這也是許多中藥藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果不能真正有效地指導(dǎo)臨床工作的主要原因4。而已有的少量中藥藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)研究那么主要存在3個(gè)缺乏

6、之處：在實(shí)驗(yàn)方法上中藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究要求所有受試者服用中藥后必須按要求在一定的時(shí)間內(nèi)多為310h內(nèi)抽血采集標(biāo)本屢次至少9次，頻繁的采血過(guò)程讓許多人尤其是患者望而卻步。傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究是在排除體內(nèi)其它藥物的干擾，最好是在單獨(dú)使用某一種中藥的情況下完成，這樣與臨床用藥的實(shí)際情況存在較大的差異。眾所周知，個(gè)體之間由于生理、病理及其他一些因素的不同，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)處置方式存在差異。而經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)pharakinetis/pharadynais，PK/PD的研究對(duì)象通常是安康志愿者或經(jīng)嚴(yán)格挑選的患者，是均質(zhì)群體，且研究往往只看重其平均情況，對(duì)于個(gè)體間的差異常采用復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)加以消除，

7、但由于這些研究始終在人為條件下進(jìn)展，因此難以滿意地指導(dǎo)日后的藥物臨床應(yīng)用。為了更好地表征臨床PK/PD參數(shù)的離散程度和分布，確定參數(shù)的群體值和變異度，同時(shí)考察不同固定效應(yīng)對(duì)PK/PD的影響，就必須進(jìn)展PPK/PPD研究。PPK/PPD注意力集中于藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)信息的中心趨勢(shì)，表征與描繪個(gè)體參數(shù)的離散程度與分布情況，確定各種動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以估算單個(gè)患者的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)，并研究各種病理生理狀態(tài)對(duì)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的影響。PPK/PPD把群體而不是個(gè)體作為分析單位，通常對(duì)每個(gè)個(gè)體只需較少幾個(gè)數(shù)值點(diǎn)，但樣本量要求較大，其利用稀少資料進(jìn)展分析時(shí)要求有特殊的資料分析技術(shù)。此外PPK/

8、PPD也能用于分析通常的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)和有些非均勻的數(shù)據(jù)。1.3PPK/PPD主要分析方法常見的PPK/PPD參數(shù)估算法有：?jiǎn)渭兙奂?naivepleddataapprah，NPD)，將所有的原始數(shù)據(jù)集中，共同按數(shù)學(xué)模型擬合曲線，確定參數(shù)；二步法(tstageethd，TS)，先對(duì)個(gè)體原始藥時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)展各自曲線擬合，求得個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，第二步求均值統(tǒng)計(jì)群體參數(shù)；NNE法，介于NPD與TS法之問，把病人的原始藥時(shí)數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮各病理、生理因素的影響，將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型與固定效應(yīng)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型結(jié)合起來(lái)，一步估算出群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。前兩者為傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究方法，存在諸多缺點(diǎn)，如單純聚集

9、法無(wú)視數(shù)據(jù)的各類差異來(lái)源，僅能估算單項(xiàng)參數(shù)的均值，臨床使用價(jià)值不大；二步法受試人數(shù)少，對(duì)象一般為輕癥或安康志愿者，每人采血次數(shù)多，不易為對(duì)象承受，且對(duì)零散數(shù)據(jù)處理才能差。而NNE法被認(rèn)為是第一個(gè)真正意義上的群體分析方法，它用可靠的假設(shè)檢驗(yàn)手段來(lái)判斷各因素是否對(duì)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程有顯著影響，并定量研究這些固定效應(yīng)參數(shù)。20世紀(jì)70年代ShEiner等5正式提出NNE，并用FRTRAN語(yǔ)言編制了NNE程序，為臨床治療藥物監(jiān)測(cè)(thepeutidrugnitring，TD)分析群體數(shù)據(jù)提供了強(qiáng)有力的工具，NNE經(jīng)過(guò)多年的開展，目前是國(guó)際上就模型、算法和統(tǒng)計(jì)分析可行性評(píng)價(jià)最多和最全面的PPK/PPD方法和軟件

10、，也是應(yīng)用最為廣泛、功能開發(fā)最成熟的方法。應(yīng)用NNE法進(jìn)展群體藥動(dòng)學(xué)研究具有很多優(yōu)點(diǎn)，主要表如今：可使用零散的臨床常規(guī)測(cè)定數(shù)據(jù)，取血樣點(diǎn)少，易為患者承受，合適臨床開展；采用患者而非安康志愿者的數(shù)據(jù)，結(jié)果更能反映患者的真實(shí)情況，更具臨床意義；定量考察患者生理、病理等因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，為施行個(gè)體化給藥提供重要參考；由于它考慮了3種誤差來(lái)源，即可定因素、個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)變異造成的誤差，對(duì)誤差的估計(jì)比傳統(tǒng)方法更準(zhǔn)確可信。當(dāng)然，NNE法也存在一些缺乏之處，主要表如今：方法復(fù)雜、計(jì)算費(fèi)時(shí)，需要專人操作；由于數(shù)據(jù)構(gòu)造和方法的復(fù)雜性，結(jié)論確定性相對(duì)較差；NNE法中的一個(gè)前提假設(shè)是所有個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)符

11、合正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布，而實(shí)際上在許多情況下此前提假設(shè)并不成立，因此會(huì)帶來(lái)估定值的偏向。2PPK/PPD在中藥藥動(dòng)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用前景張伯禮和王永炎兩位院士指出在中醫(yī)藥研究要努力做到“兩個(gè)根本清楚，即藥效物質(zhì)與作用原理根本清楚6。中藥藥動(dòng)學(xué)研究那么是為提醒方劑藥效物質(zhì)基儲(chǔ)方劑組方原理及配伍規(guī)律、指導(dǎo)臨床合理用藥、促進(jìn)中藥的劑型改革和新藥的研制的有力研究手段。隨著植物化學(xué)別離手段的不斷開展，人們已經(jīng)可以別離純化出越來(lái)越多的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)品供藥動(dòng)學(xué)研究使用，可以預(yù)見人們是可以逐步解決該問題。如周仲明研究小組首先研究了黃芩湯中活性成分被大鼠腸道菌群代謝的過(guò)程，隨后對(duì)黃芩苷、漢黃芩苷、千層素A苷、芍藥苷、芍藥苷

12、代謝素、甘草酸、甘草次酸等10種等活性成分及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，這是目前測(cè)定復(fù)方中化學(xué)成分最多的藥動(dòng)學(xué)研究7，8。國(guó)內(nèi)的其它研究小組在中藥藥動(dòng)學(xué)研究領(lǐng)域也作出了非常出色的工作。如羅佳波研究小組以麻黃湯為工具藥，首次用效應(yīng)成分藥代學(xué)方法，從臣佐使藥對(duì)君藥中偽麻黃堿人體內(nèi)藥代學(xué)參數(shù)的影響這一角度，研究方劑中臣佐使藥在方中的地位和作用9。杜力軍研究小組認(rèn)為將藥效學(xué)指標(biāo)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)合并分析可以明確中藥藥動(dòng)學(xué)的有效成分，進(jìn)而以有效成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)指導(dǎo)用藥。如他們以解熱藥YL2000為研究對(duì)象，使用高效液相技術(shù)檢測(cè)該藥中黃芩苷和小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，同時(shí)以解熱為指標(biāo)，研究該

13、藥的效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)YL2000解熱作用的時(shí)效曲線和黃芩苷在發(fā)熱大鼠體內(nèi)的時(shí)量曲線之間呈負(fù)相關(guān)，而與小檗堿無(wú)關(guān)，因此黃芩苷可以作為YL2000解熱作用的指示性成分10。杜力軍研究小組還認(rèn)為病理狀態(tài)肯定會(huì)影響中藥的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，于是他們比擬了中藥2類新藥BN中葛根素、人參皂苷Rg1在正常和腦缺血再灌注大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程，結(jié)果顯示靜脈注射BN后，葛根素和人參皂苷Rg1在缺血再灌注大鼠體內(nèi)的消除時(shí)間較在正常大鼠體內(nèi)延長(zhǎng)11。此后又比擬了YL2000中蛇床子素在正常和發(fā)熱大鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱對(duì)蛇床子素的藥動(dòng)學(xué)有一定影響，可以延緩它的吸收，增加其吸收率，最后導(dǎo)致模型組的AU0-T增

14、大12。杜力軍等13提出藥代指紋圖譜fingerprintinkinetis的學(xué)說(shuō)，他們認(rèn)為在不知道所出現(xiàn)的色譜峰為何種成分的前提下可以根據(jù)峰面積擬合藥代的相對(duì)參數(shù)以獲取未監(jiān)測(cè)成分盡可能多的藥動(dòng)學(xué)信息，然后將這些信息與全方的藥理作用進(jìn)展相關(guān)性分析。應(yīng)該注意的是西藥在研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)時(shí)，非常注重PK/PD測(cè)試指標(biāo)的選擇。杜力軍4研究小組結(jié)合自己的研究成果提出由于中藥藥動(dòng)學(xué)所研究對(duì)象具有復(fù)雜性和非單一性的特性，其作用多途徑、多靶點(diǎn)，所以藥效指標(biāo)的選擇上與單一成分的西藥不同，不可能像西藥那樣部分和深化。它只能從整體宏觀的角度考慮，選擇以直接反映藥物最終效應(yīng)的指標(biāo)，及所謂末端指標(biāo)，如心率、血壓、體溫

15、等。由于這些指標(biāo)是體內(nèi)各種復(fù)雜反響最終綜合表現(xiàn)，因此可以從整體上代表受試中藥的主要藥效。但也應(yīng)該看到這些末端指標(biāo)在反映體內(nèi)病理生理變化的敏感性和準(zhǔn)確性、實(shí)驗(yàn)過(guò)程的可操作性等方面與部分指標(biāo)有所不同，有時(shí)容易形成波動(dòng)和干擾，因此需要配合特異性強(qiáng)的現(xiàn)代化檢查手段。以上這些工作對(duì)于豐富祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論、實(shí)現(xiàn)科研上的原始性創(chuàng)新具有非常重要的意義。但是筆者認(rèn)為這些研究離中醫(yī)臨床較遠(yuǎn)，而中醫(yī)藥學(xué)以臨床理論為根底，其理論、方法、技術(shù)和藥物等絕大多數(shù)來(lái)源于臨床。眾所周知，中醫(yī)藥學(xué)的研究對(duì)象是有生命的“病人，這是中醫(yī)藥學(xué)與西醫(yī)學(xué)最重要的區(qū)別點(diǎn)，分開“人，中醫(yī)藥學(xué)研究就無(wú)從談起。正由于中醫(yī)藥學(xué)學(xué)科這一內(nèi)在規(guī)定性，形成了

16、中醫(yī)藥“從臨床中來(lái)，到臨床中去這一重要的研究形式。因此中醫(yī)藥的研究一定要在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，緊扣中醫(yī)臨床理論，假如單純追求新技術(shù)，脫離中醫(yī)臨床理論，無(wú)異于本末倒置，緣木求魚，長(zhǎng)此以往，勢(shì)必造成中醫(yī)學(xué)術(shù)的泡沫化和邊緣化?？茖W(xué)史告訴我們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域，各種理論都要靠理論進(jìn)展驗(yàn)證，積極開展大規(guī)模的臨床研究，而不是單純根據(jù)理論推斷和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)展醫(yī)療活動(dòng)應(yīng)成為我們這個(gè)時(shí)代的共識(shí)，正如古人所說(shuō)“紙上得來(lái)終覺淺，絕知此事要躬行。PPK/PPD在實(shí)驗(yàn)方法上簡(jiǎn)便易行，精細(xì)儀器使用次數(shù)不多，而且可利用臨床常規(guī)數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)資料，比擬合適我國(guó)當(dāng)前情況，因此具有很廣闊的開展前景?？傊?，由于大量新技術(shù)的應(yīng)用，傳統(tǒng)的研究形式

17、肯定不能適應(yīng)新技術(shù)發(fā)揮作用。面臨21世紀(jì)新挑戰(zhàn)，亟需適應(yīng)新形勢(shì)，調(diào)整研究思路，針對(duì)主要研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，積極應(yīng)用新技術(shù)是必須的。同任何新事物一樣，PPK/PPD在中藥藥動(dòng)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用目前還未起步，研究思路遠(yuǎn)算不上成熟，但是只要我們堅(jiān)持正確的研究方向，不搞所謂的研究時(shí)尚和運(yùn)動(dòng)，可以樂觀地預(yù)見隨著這方面研究的不斷深化，一定能創(chuàng)始中藥藥動(dòng)學(xué)研究的新天地?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1harles,ThasSExpandinglinialappliatinsfppulatinpharakinetisdelingJ.BritishJurnalflinialPharalgy,1998,46(4):321.2EiZhu,X

18、ue-eiang,LiZhang,etal.Pharakinetifrheininhealthyalevlunteersfllingralandretentineneaadinistratinfrhubarbextrat:asingledsestudyJ.AerianJurnalfhineseediine,2022,33(6):839.3朱偉,張莉,王學(xué)美,等.安康志愿者口服大黃水提物后大黃酸在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究J.中國(guó)中藥雜志,2022,18:1458.4朱偉,張莉,甘洪全.中藥臨床藥動(dòng)學(xué)的研究概況與展望J.中華中醫(yī)藥雜志,2022,205根底研究以組分配伍研制現(xiàn)代中藥J.中國(guó)天然藥物,2022,35:258.7FengZu,Zhng-ingZhu,ei-ZhenYan,etal.etablisfnstituentsinHuangqin-Tang,apresriptinintraditinalhineseediine,