1、硬腦（脊）膜補片注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技 術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人進行硬腦（脊）膜 補片的注冊申報提供參考。本指導(dǎo)原則系對硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品非臨床注冊申報資 料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報 資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中 的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文 件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí) 行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要 提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的 前提下使用本指導(dǎo)原則。

2、本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的硬腦 （脊）膜補片是指用于硬腦膜和/或硬脊膜缺損暫時或永久性修補的片狀材料類產(chǎn)品。材質(zhì)涵蓋聚四氟乙烯/聚氨基甲酸酯類等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料、復(fù)合材料等。三、注冊單元劃分不同的材料化學(xué)成分（不包括染料）、不同的生物來源、不同結(jié)構(gòu)設(shè)計（如孔隙結(jié)構(gòu)）等產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元。同時可適用于硬腦膜和硬脊膜的同一產(chǎn)品可作為同一注冊單元申報。四、注冊申報資料要求注冊申報資料

3、按照國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)要求進行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容:（一）綜述資料.參照醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則 等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品 通用名稱。.闡述產(chǎn)品工作原理、作用機理，預(yù)期與人體接觸部位、接 觸方式、作用時間。.外型結(jié)構(gòu)描述及相應(yīng)圖示： 闡述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成并提供產(chǎn) 品整體結(jié)構(gòu)示意圖、 局部細節(jié)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)圖示）、產(chǎn)品 清晰照片、掃描電鏡檢查照片（如表面結(jié)構(gòu)及孔隙特性）。.產(chǎn)品基本信息示例：形狀；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、孔隙率等適用項目）；多層補片各層間連接方 式描述（如縫合、粘合等）；單位面積重量（g/m2）等。按照如下表格形式分別列由產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情

4、況增減項目）：型號規(guī)格形狀長度(mm)寬度(mm)厚度(mm)孔尺寸（um）孑L隙率（%）單位面積重量（g/m2）XXXX.闡述產(chǎn)品所有組成材料 （包括所用基質(zhì)材料、 交聯(lián)劑等任 何生產(chǎn)過程中加入的成分） 的規(guī)范中文化學(xué)名稱、材料牌號（若 有）、材料商品名（若有）等，混合材料請明確各自比例。若原 材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文、供銷關(guān)系 證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測試報告、材料分析證明、 材料安全數(shù)據(jù)表等。對于有相關(guān)材料國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的原材 料，應(yīng)提供原材料符合標(biāo)準(zhǔn)的驗證報告。6,明確申報產(chǎn)品型號規(guī)格的表述方式，闡述各型號規(guī)格間的異同點。.明確產(chǎn)品包裝材料、保存液成分（

5、如有），詳細提供用于維持器械無菌的包裝描述。 必要時，提供相關(guān)包裝圖示及照片。.提供參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有） 的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品 與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、 制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的對比情況。（二）研究資料.產(chǎn)品性能研究（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依 據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、 文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。（2）提供終產(chǎn)品性能驗證資料，包括但不限于以下性能：拉伸強度，頂破強度，縫合強度（如需縫合

6、），連接強度（如有多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接），斷裂伸長率，防滲透性能，剛性, 免疫原性質(zhì)量控制指標(biāo)（如DNA殘留量、雜蛋白）等。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于不 適用的項目，亦應(yīng)說明具體理由。所提交研究報告應(yīng)詳細明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具 體試驗方法、檢測樣品批次及樣本量、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗結(jié) 論等。提交驗證樣本量的確定依據(jù)。（3）對于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的產(chǎn)品提供孔隙結(jié)構(gòu)的研究資料，包括孔徑、孔隙率、孔的貫通性設(shè)計依據(jù)及驗證資料。對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料(4)對于含有可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，提供降解周期、 降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)

7、品在體內(nèi)代謝情況的相關(guān)資料， 提供產(chǎn)品降解速率和產(chǎn)品主要性能 (例如拉伸強度等產(chǎn)品性能) 隨著時間而變化的研究資料。(5)測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯(lián)劑等，并提供以上物質(zhì)的人 體限量/閾值及其確定依據(jù)。2,生物相容性評價研究提供產(chǎn)品的生物相容性評價資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究資料需包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法。產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。目前根據(jù)GB/T 16886.1,硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品需考慮的生 物相

8、容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、 急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入試驗、熱原試驗如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標(biāo)準(zhǔn)版本進行生 物學(xué)評價。若申報產(chǎn)品中的材料從未在國內(nèi)已上市的長期植入性醫(yī)療 器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免 疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對材料的長期生物相容性進行評價，如長期 植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等，并對其植入人體后的穩(wěn)定性 進行評價。另外，若產(chǎn)品中含有未曾在國內(nèi)已上市神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī) 療器械中使用過的材料，還應(yīng)注意提供該材料應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng) 安全性的支持性資料（如原位植入的動物實驗中關(guān)于神經(jīng)毒性 觀察數(shù)據(jù)等）。.生物安全性研

9、究對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品， 應(yīng)明確動物地理來源、 動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品生物安全性研究資 料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染 性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉 及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗 證性資料。對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源 控制的安全性資料，提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原 體（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的檢驗資料包括供體 血清學(xué)檢測報告、檢測所用的具體方法及依據(jù)等，其中艾滋病 應(yīng)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) （PCR）方法檢

10、測。應(yīng)提供病毒和/或 傳染性病原體的風(fēng)險分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照同種 異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則提 供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗 數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制 工藝描述及驗證性資料。其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證,需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒清除總降低系數(shù)宜至少要達到六個對數(shù)（A 610g.滅菌/消毒工藝研究描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL ）,提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易由現(xiàn)殘留，需明確殘

11、留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。一般來說，所有硬腦（脊）膜補片都有必要達到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現(xiàn)的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。如果采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇殘留在器械上的最高殘留上限并提供其依據(jù)。考慮到環(huán)氧乙烷具有神經(jīng)毒性，除了測定其殘留水平外，還應(yīng)評估環(huán)氧乙烷殘留物對神經(jīng)組織的局部刺激作用。提供殘留水平對器械 的安全性無影響的證明.產(chǎn)品有效期和包裝研究提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性）， 提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，包裝密封穩(wěn)定性 驗證資料。不

12、同包裝的產(chǎn)品需分別提供。.臨床前動物試驗建議選取合適的動物模型進行顱內(nèi)原位植入動物實驗以評 估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類 的適用性并提供支持性資料，說明硬腦/脊膜缺損模型、動物樣本量、觀察周期、觀察時點、對照樣品、觀察指標(biāo)等動物實驗 設(shè)計要素的確定依據(jù)。完整的動物實驗觀察指標(biāo)應(yīng)包括植入物周圍組織的組織學(xué) 檢查結(jié)果及動物全身反應(yīng)結(jié)果。試驗中建議觀察以下情況并提 供相應(yīng)結(jié)果數(shù)據(jù)：腦脊液滲漏、粘連形成、組織長入、植入物 吸收并被新生組織替代、植入物上血管形成、發(fā)熱、感染率、 腦水腫發(fā)生率、腦由血、免疫排斥反應(yīng)、植入部位腦組織反應(yīng)、 其它組織反應(yīng)及不良反應(yīng)等O.其他資料 證明

13、產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝， 注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻 資料等。.有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。（四）風(fēng)險分析資料根據(jù)YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及） 、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有

14、關(guān)使用的危害、由功能失效/維護/老化引起的危害等方面進行風(fēng)險分析，詳述所危害發(fā)生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評定。（五）產(chǎn)品技術(shù)要求.性能指標(biāo)宜根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：（1）外觀及尺寸：外觀，表面結(jié)構(gòu)特性（掃描電鏡檢查，如適用），長度、寬度、厚度、孔尺寸、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計的產(chǎn)品）、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸，包括允差。（2）物理性能拉伸強度；頂破強度；縫合強度；若是多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品，要求制定連接強度；斷裂伸長率； 防滲透性能;剛性。（3）化學(xué)性能對于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯等）制成的產(chǎn)品，應(yīng)包括紅外鑒

15、別、酸堿度、還原物質(zhì)、 蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中有 害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。對于人工合成的可吸收材料 （如聚乳酸等）制成的產(chǎn)品， 應(yīng)包括紅外或核磁鑒別、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑 殘留、水分殘留、重金屬含量、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì) 的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應(yīng)要求共聚物中各單體 形成結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)。對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原等制成的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、環(huán)境 污染可能造成的重金屬殘留、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物 質(zhì)的殘留量要求等 對于由動物或

16、人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品，如以小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求、熱收縮溫度等。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)制定 EO殘留量要求。 對于染色的補片，應(yīng)制定褪色試驗要求。(除上述要求外，還需參照相關(guān)材料的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥典增加適用的化學(xué)性能要求；化學(xué)性能試驗浸提介質(zhì)和浸提條件的選擇應(yīng)有充分的依據(jù))(4)無菌。(5)細菌內(nèi)毒素：滅菌后醫(yī)療器械終產(chǎn)品細菌內(nèi)毒素水平應(yīng)不超過2.15 EU/件。(7)對含有合成可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，制定體外降解性能要求。(8)對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，應(yīng)參照

17、動物源性醫(yī) 療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則制定適用的技術(shù)要求。如 免疫原性控制要求， 建議于產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂 DNA殘留量、 雜蛋白、a-Gal抗原等適用的免疫原性指標(biāo)。2.若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進行檢測，并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。（六）產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽.說明書、標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合 醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號）要求，還應(yīng)符合 YY/T 0640無源外科植入物通用要求中的相關(guān)規(guī)定。.性能特征描述應(yīng)以企業(yè)提交的研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求 為準(zhǔn)，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。.適用范圍及禁忌癥描述應(yīng)以企業(yè)提交的臨床資料為準(zhǔn)。.說明書中不得使用“防粘連”等宣傳化文字和表述。四、參考文獻GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第 部分：化學(xué)分析方法GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部