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文檔簡介
1、 無菌制劑GMP的缺陷工程簡析 及質(zhì)量受權人實施情況介紹 北京市藥品認證管理中心 畢元 主要內(nèi)容2021GMP認證檢查缺陷工程匯總分析常見缺陷工程簡析企業(yè)GMP應檢過程中應該注意的問題質(zhì)量受權人實施情況介紹 GMP認證檢查缺陷工程匯總分析 缺陷產(chǎn)生的原因內(nèi)因外因內(nèi)因無菌藥品的高風險因素內(nèi)源性因素質(zhì)量保證和控制系統(tǒng)設施、設備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性因素人員儲運 外因- 法律法規(guī)方面的變化質(zhì)量體系的概念:質(zhì)量管理質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制新問題質(zhì)量受權人變更控制偏差處理糾正和預防措施CAPA超標結果調(diào)查OOS供給商審計和批準產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析持續(xù)穩(wěn)定性考察設計確認質(zhì)量風險管理常見缺陷工程簡析質(zhì)量
2、管理第二章共4節(jié)5-15條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第13、14條。出現(xiàn)的問題: 1、未關注質(zhì)量體系管理評審的有效執(zhí)行,未將質(zhì)量目標的內(nèi)容貫徹質(zhì)量控制活動的全過程。 2、未將質(zhì)量風險管理貫穿整個產(chǎn)品的生命周期,無視對風險控制前瞻性或回憶性的工作。 3、對質(zhì)量風險的評估存在缺陷。 機構與人員 第三章共4節(jié)16-37條 附錄1第六章19-26條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第18、27、34、附錄1第26條。出現(xiàn)的問題: 1、企業(yè)崗位人員配備的不適當; 2、 培訓不到位導致的人員履職不到位; 3、人員的操作、著裝與所處潔凈區(qū)域不相適應。廠房與設施第四章共5節(jié)38-70條 附錄1第七章27-35
3、條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是45、46、47、48、49、51、58、64、65條。出現(xiàn)的問題: 1、未完整留存廠房設施的設計安裝及竣工的資料; 2、 未考慮廠房設施應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用 ; 3、生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間設計的缺乏導致防止不了混淆、交叉污染,以及生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或過失; 4、倉儲區(qū)的設計條件的有效性問題; 5、特殊實驗儀器的特定區(qū)域的設計不到位。設備第五章共6節(jié)71-101條 附錄1第八章36-42條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第71、80、84、86、87、90、101條。出現(xiàn)的問題: 1、設備的設計、選型、維
4、護不到位對藥品生產(chǎn)質(zhì)量造成的影響; 2、設備的標識標志不標準 ; 3、生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具的校準、使用不標準; 4、電子設備使用的校準、檢查不標準; 5、對于水系統(tǒng)使用的風險分析缺失。物料與產(chǎn)品第六章共7節(jié)102-137條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是103、106、110、118條。出現(xiàn)的問題: 1、確保物料每一個環(huán)節(jié)防污染,交叉污染、混淆和過失的規(guī)程和措施不完善; 2、計算機化系統(tǒng)倉儲管理的不到位的問題 ; 3、對于原輔料的驗收、儲存等環(huán)節(jié)的管理理解不到位。確認與驗證第七章共1節(jié)138-149條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第138條、139、140、143、148、附錄1第41、47條
5、。出現(xiàn)的問題: 1、無專職驗證機構,組織管理不到位,日常的驗證管理工作無專人負責;責任不明確或互相推諉。 2、無驗證主方案,驗證管理缺少系統(tǒng)性和方案性;驗證工程不全,或未按方案進行驗證。 3、驗證文件不完整、驗證內(nèi)容不完整。文件管理第八章共6節(jié)150-183條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第150、153、154、155、158、159、170、172、173、174、175、182、183條。出現(xiàn)的問題: 1、文件管理、制定和設計不標準或內(nèi)容欠缺; 2、電子文件管理的缺失與缺乏; 3、記錄性文件的制定、設計應涵蓋產(chǎn)品生命周期的全過程。生產(chǎn)管理第九章共4節(jié)184-216條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次
6、最多的是187、191、197、198、199附錄1第47、51條。出現(xiàn)的問題: 1、未從風險的角度對物料平衡差異的出現(xiàn)進行處置; 2、缺少對于中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的相關規(guī)定; 3、未建立對防止污染和交叉污染措施及其適用性和有效性的評估; 4、 批生產(chǎn)記錄設計的不完善; 5、標識標志的問題。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第十章共4節(jié)217-277條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是221、222、223、224、225、226、241、245、248、249、250、255、264、265、266、267、附錄1第80條。出現(xiàn)的問題: 1、質(zhì)量控制與保證的相關文件的設計、管理不合理或不標準。 2、取樣、留樣
7、、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌種的管理執(zhí)行不到位。 3、變更、偏差、糾正和預防措施確實認、處理、執(zhí)行情況的不合理、不到位。 4、無視從風險的角度對供給商進行審計、評估;供給檔案的不完善。 5、產(chǎn)品質(zhì)量回憶內(nèi)容的缺失;缺少對回憶結果進行評估以及需要采取的糾正預防措施。委托生產(chǎn)與委托檢驗第十一章共4節(jié)278-292條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是278、288條。出現(xiàn)的問題: 1、不重視合同中細節(jié)的明確,委托受托方的權責不明確; 2、無視質(zhì)量受權人在委托生產(chǎn)與檢驗放行方面的規(guī)定。產(chǎn)品發(fā)運與召回第十二章共3節(jié)293-305條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是295、305條。出現(xiàn)的問題: 1、發(fā)運記錄內(nèi)容
8、規(guī)定的欠缺; 2、無視對于產(chǎn)品召回系統(tǒng)有效性的評價。自檢第十三章共2節(jié)306-309條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第307、309條。出現(xiàn)的問題: 1、未建立對于自檢結果的評估及糾正預防體系; 2、對于自檢結論的評價不完善。23企業(yè)GMP應檢過程中 應該注意的問題24 1 迎檢前的準備 2 接受檢查時應注意的問題 1 迎檢前的準備 2 接受檢查時應注意的問題人員方面的準備培訓方面的準備自檢方面的準備整改方面的準備受檢工程方面的準備 -執(zhí)行理念的變化 -檢查評定的變化 -關注范圍的變化 -標準標準的變化關注檢查方式的變化 基于防范風險的保證理念基于驗證維護的運行控制質(zhì)量受權人實施情況介紹受權人
9、制度在歐盟等興旺 國家和地區(qū)已成功實施 歐盟早在1975年率先引入了受權人制度。 近40年的成功實踐證明,受權人制度能有效地保證企業(yè)各級人員自覺履行質(zhì)量職責,保障藥品質(zhì)量。從歐盟推行受權人制度的初衷看,由于各成員國的經(jīng)濟開展差異和制藥工業(yè)水平的不一致,為了統(tǒng)一藥品質(zhì)量放行的標準,在75/319/EEC指令中規(guī)定各成員國推廣受權人制度,它是標準化進程的重要一步。從而實現(xiàn)在整個歐盟區(qū)域內(nèi)藥品的自由采購和銷售。我國實施藥品質(zhì)量受權人制度的背景藥害事件接連發(fā)生,藥品平安監(jiān)管工作形勢嚴峻。相當數(shù)量藥品生產(chǎn)企業(yè)存在質(zhì)量管理部門地位低下、質(zhì)量否決權受到多方干擾、質(zhì)量管理部門人員素質(zhì)參差不齊、質(zhì)量責任意識弱化
10、等情形,企業(yè)質(zhì)量保證體系存在隱患。國際GMP的特點之一就是確定質(zhì)量管理體系受權人員在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位。我國地域廣,各地區(qū)之間的經(jīng)濟開展水平存在一定差異,制藥工業(yè)水平也參差不齊;在全國范圍內(nèi)推行受權人制度,有助于提高制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平,逐步縮小地區(qū)之間制藥工業(yè)水平的差異。我國質(zhì)量受權人制度的推行進程 2005年12月,國家食品藥品監(jiān)督管理局在?國內(nèi)外藥品GMP比照調(diào)研報告?中指出,國際GMP的特點之一就是確立受權人在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位。該報告建議我國參照歐盟建立受權人制度。 ?國內(nèi)外藥品GMP比照調(diào)研報告?建議我國參照歐盟建立受權人管理制度,要求每個藥品生產(chǎn)企業(yè)必須
11、要指定一名受權人,受權人的姓名要顯示在企業(yè)的生產(chǎn)許可證上,如果企業(yè)變更受權人必須得到食品藥品監(jiān)督管理部門的批準。我國質(zhì)量受權人制度的推行進程2006年國家局的指導下,廣東省食品藥品監(jiān)督管理局在對歐盟受權人制度進行研究的根底上針對制藥企業(yè)如何施行受權人制度進行廣泛的調(diào)查研究。 2007年6月發(fā)布了?廣東省藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權人管理方法試行?,并按國家局的要求,開展了受權人制度的試點工作。隨后湖北、安徽、陜西、廣西、海南、河北、山東、江蘇、江西、湖南、云南、青海、寧夏13個省自治區(qū)也陸續(xù)開展了開展了受權人制度試點工作,并分別制定受權人管理方法試行或暫行規(guī)定。我國質(zhì)量受權人制度的推行進程2021年4月8
12、日,?關于推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質(zhì)量受權人制度的通知?“國食藥監(jiān)2021121號 正式宣布在藥品生產(chǎn)企業(yè)實行藥品質(zhì)量受權人制度。受權人制度是落實企業(yè)第一責任人責任體系、加強企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理工作的重要措施。 試點起步、積極推進、穩(wěn)步實施、重在實效。在國家局下發(fā)的?通知?中,規(guī)定的藥品質(zhì)量受權人制度: “藥品質(zhì)量受權人制度是藥品生產(chǎn)企業(yè)授權其藥品質(zhì)量管理人員對藥品質(zhì)量管理活動進行監(jiān)督和管理,對藥品生產(chǎn)的規(guī)那么符合性和質(zhì)量平安保證性進行內(nèi)部審核,并由其承擔藥品放行責任的一項制度。在?通知?中,國家局僅對藥品質(zhì)量受權人制度作了規(guī)定,并沒有對藥品質(zhì)量受權人的概念下定義。根據(jù)對國家局?通知?的理解,受權
13、人是指接受權利授予的人。 藥品質(zhì)量受權人以下簡稱受權人是接受藥品生產(chǎn)企業(yè)企業(yè)授予的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理權利的高級專業(yè)管理人員,通常是企業(yè)質(zhì)量管理體系的最高負責人。 受權人的科學內(nèi)涵受權人具有獨立性受權人具有很高權威性受權人工作具有很強專業(yè)性受權人應建立和維護質(zhì)量管理體系受權人依靠團隊支持國家局下發(fā)的?通知?中規(guī)定受權人的職責: 1.實施必要時并建立質(zhì)量體系; 2.監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計或自檢; 3. 監(jiān)管質(zhì)量控制部門; 4.參與或負責藥品研發(fā); 5.參與或負責技術改造; 6.參與外部質(zhì)量審計供給商審計; 7.參與驗證; 8.遵守和實施有關產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)或技術要求; 9.負責最終產(chǎn)品的批放行; 10
14、.參與藥品不良反響報告; 11.參與產(chǎn)品召回等工作。質(zhì)量受權人與法定代表人的關系藥品生產(chǎn)企業(yè)法人是授權人;指定藥品質(zhì)量管理人員是被授權人 接受權力的人,簡稱受權人;授權人對被授權人受權人享有監(jiān)督權,被授權人受權人對授權人負有責任與義務。法定代表人是生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量第一責任人。 受權人是對藥品質(zhì)量負有直接責任的關鍵人員。質(zhì)量受權人在GMP中的規(guī)定在2021版GMP中,共有15處9個條款涉及質(zhì)量受權人的內(nèi)容。第2章 質(zhì)量管理 第9條8款;第3章 機構與人員 第20、25條;第10章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第223條3款,237條、253條6款、272條;第11章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 第288條;第12
15、章 產(chǎn)品發(fā)運與召回 第299條。質(zhì)量受權人在GMP中的規(guī)定人員資質(zhì)的符合性; 持續(xù)穩(wěn)定性的考察;糾正和糾正預防措施的執(zhí)行;委托生產(chǎn)與委托檢驗中的放行規(guī)定;產(chǎn)品召回的組織協(xié)調(diào)及知情。GMP規(guī)定的主要職責 參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反響報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動;承擔產(chǎn)品放行的職責,確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準;在產(chǎn)品放行前,質(zhì)量受權人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄,并納入批記錄。 受權人與企業(yè)質(zhì)量管理負責人的主要異同點相同點: 都要求其對企業(yè)GMP的實施負責,對產(chǎn)品質(zhì)量負責,保證產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求
16、具有相應的專業(yè)知識和一定的專業(yè)技術資格,并具有豐富的實踐工作經(jīng)驗,有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷,獨立的履行其職責。 依靠企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責。通過這個體系,各部門既明確各自的職責和權力,又被共同的目標有機地結合在一起,最后實現(xiàn)質(zhì)量目標。變更受權人或質(zhì)量管理負責人均需向省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。 必須有明確的、書面的工作職責的描述。 受權人與企業(yè)質(zhì)量管理負責人的主要異同點不同點任職條件不同 受權人的資質(zhì)要求高于質(zhì)量負責人。確認方式不同 企業(yè)質(zhì)量管理負責人只需要企業(yè)的任命。而受權人必須有企業(yè)法人的書面受權書。質(zhì)量管理的職責不同 受權人的職責既包括了質(zhì)量負責人
17、的質(zhì)量管理職責,也包含了質(zhì)量管理部門的局部質(zhì)量管理職責,特別是產(chǎn)品放行這一受權人的核心職能。質(zhì)量受權人轉授權規(guī)定 因工作需要,藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量受權人可以向企業(yè)法定代表人申請轉授權。經(jīng)法定代表人批準后,受權人可將全部或局部質(zhì)量管理職責轉授權給相關專業(yè)人員,并對接受其轉授權人員的相應藥品質(zhì)量管理行為承擔責任。接受轉授權人不得再次轉授權。質(zhì)量受權人轉授權規(guī)定質(zhì)量受權人轉授全部質(zhì)量管理職責的時間一般不應超過三個月;接受受權人全部職責的轉受權人資質(zhì),原那么上應與質(zhì)量受權人的任職條件相同。接受質(zhì)量受權人局部職責的轉受權人,應具備與其承擔的工作相適應的專業(yè)背景和技能,并經(jīng)培訓前方可上崗。質(zhì)量受權人轉授權規(guī)定企業(yè)應當以書面文件形式明確質(zhì)量受權人職責及質(zhì)量受權人轉授權
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