1、藥物頭孢呋辛酯的晶體學(xué)研究答辯人：陳 誼導(dǎo) 師：蔡繼文教授1前言 選題意義 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 工作設(shè)想結(jié)果與討論 頭孢呋辛酯非對(duì)映異構(gòu)體的分離 單一異構(gòu)體的表征及頭孢呋辛酯多晶型的研究 總結(jié)2選題意義藥物的同質(zhì)多晶現(xiàn)象定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的藥物由于結(jié)晶條件的差異，生成具有不同點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)的晶體，也簡(jiǎn)稱藥物的多晶型。不同晶型的同一藥物密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等物理性質(zhì)有顯著差異，影響其穩(wěn)定性、生物利用度、療效等1。研究藥物多晶型具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值 3藥物多晶型研究常采用的分析手段熱載臺(tái)顯微鏡檢查法、熱分析法（差熱分析法、差示掃描量熱法以及熱重分析法）、比色法、紅外分光光度法、溶解度測(cè)定

2、法、密度測(cè)定法、X-射線粉末衍射法、X-射線單晶衍射法等以及上述技術(shù)的聯(lián)用1。研究過(guò)程中應(yīng)同時(shí)采用多種方法對(duì)多晶型進(jìn)行研究以保證分析結(jié)果的可靠性。4藥物頭孢呋辛酯制備：肌體內(nèi)：5頭孢呋辛酯存在(R,R,R)和(R,R,S)兩種非對(duì)映異構(gòu)體，兩種異構(gòu)體的生理活性不同2。目前市面上銷售的都是無(wú)定形的頭孢呋辛酯兩種異構(gòu)體的混合物mR/(mR+mS) =48 %，其生物利用度只有50 % 2。頭孢呋辛酯還存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象。6國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)3報(bào)道，采用紅外光譜、X-射線粉末衍射、差示熱分析等方法以頭孢呋辛酯兩種異構(gòu)體的混合物為原料進(jìn)行多晶型分析，并將得到的兩種不同的結(jié)晶物質(zhì)定義為、晶型 。國(guó)外

3、亦有專利2報(bào)道，對(duì)純度為93 %的頭孢呋辛酯(R,R,R)異構(gòu)體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其存在含半個(gè)結(jié)晶水和不含結(jié)晶水兩種晶型。這兩種晶型的生物利用度不同。7工作設(shè)想 實(shí)現(xiàn)頭孢呋辛酯(R,R,R)和(R,R,S)兩種非對(duì)映異構(gòu)體的快速簡(jiǎn)便分離，并研究單一異構(gòu)體的同質(zhì)多晶現(xiàn)象以提高其生物利用度 。8頭孢呋辛酯非對(duì)映異構(gòu)體的分離 原料：市售的無(wú)定形頭孢呋辛酯（R,R,R）和（R,R,S）非對(duì)映異構(gòu)體混合物分步結(jié)晶法表1 分步結(jié)晶法的HPLC分析結(jié)果 1#：一次結(jié)晶頭孢呋辛酯混合物過(guò)濾得母液和晶體； 2#：將1中得到的晶體再次結(jié)晶9多次溶解法表2 多次溶解法的HPLC分析結(jié)果 1#：用甲醇/丙酮直接溶解頭孢呋

4、辛酯混合物過(guò)濾得母液和不溶的固體； 2#：用甲醇/丙酮溶解1中不溶的固體10 上述兩種方法得到的(R,R,S)異構(gòu)體的XRD圖 ，結(jié)果顯示無(wú)定形的頭孢呋辛酯混合物經(jīng)溶劑處理后得到的固體是結(jié)晶型的(R,R,S)異構(gòu)體。 11(R,R,S)異構(gòu)體的表征及頭孢呋辛酯多晶型的研究采用了TGA-FTIR、DSC、XRD、IR四種分析手段TGA-FTIR：12DSC： (R,R,S)異構(gòu)體的DSC圖 文獻(xiàn)3上頭孢呋辛酯晶型的 差示熱分析圖 結(jié)晶型(R,R,S)異構(gòu)體的熔點(diǎn)210 C，與文獻(xiàn)3報(bào)道的晶型頭孢呋辛酯的熔點(diǎn)205 C接近。13 XRD： (R,R,S)異構(gòu)體XRD圖 文獻(xiàn)3上頭孢呋辛酯晶型 XR

5、D圖14 IR (R,R,S)異構(gòu)體IR圖 文獻(xiàn)3上頭孢呋辛酯晶型IR圖通過(guò)上述四種分析手段檢測(cè)，表明文獻(xiàn)3報(bào)道的頭孢呋辛酯晶型實(shí)際上是結(jié)晶型的(R,R,S)異構(gòu)體。15無(wú)定形的頭孢呋辛酯非對(duì)映異構(gòu)體混合物在水-丙酮-乙醇體系中攪拌24 h析出的固體經(jīng)X-射線粉末衍射分析16其與文獻(xiàn)值3比較，卻發(fā)現(xiàn)其與文獻(xiàn)12上的晶型很相似 。析出的固體經(jīng)HPLC分析 mR:mS=0.76 :1 析出固體(左)和文獻(xiàn)3上晶型(右)的X-射線粉末衍射圖17表3 析出固體和文獻(xiàn)3報(bào)道晶型的XRD的八強(qiáng)線比較 1*：析出的固體 2*：文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢呋辛酯晶型文獻(xiàn)3報(bào)道的晶型亦不是嚴(yán)格意義上頭孢呋辛酯同質(zhì)多晶的一種，

6、而可能是含有不同非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。 1*2/7.5579.10112.53918.25921.14022.71824.89925.479d/11.6889.7097.0544.8554.1993.9103.5733.493I/I23.455.047.258.410034.930.130.52*2/7.5429.12212.5418.2621.2221.9824.8825.53d/11.7239.6857.0544.8564.1854.0413.5763.486I/I25.5932.0434.9251.5010035.1144.5634.5918 本工作采用簡(jiǎn)便的方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)頭孢呋辛酯的非對(duì)

7、映異構(gòu)混合物的分離，首次對(duì)純的（R,R,S）異構(gòu)體進(jìn)行系統(tǒng)的表征，并發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)3報(bào)道的頭孢呋辛酯、晶型均不是嚴(yán)格定義的頭孢呋辛酯的同質(zhì)多晶。經(jīng)TGA-FTIR、DSC、IR、XRD四種方法檢測(cè)后可知文獻(xiàn)3報(bào)道的頭孢呋辛酯晶型就是結(jié)晶型的(R,R,S)異構(gòu)體,而晶型則可能是兩種異構(gòu)體不同含量的混合物。19參考文獻(xiàn)1Threlfall, T. L. Analysis of organic polymorphs. Analyst J (Cambridge, U.K.), 1995, 120(10) : 24352Mosker, G. L.; Mullen, M. V. R-cefuroxime axetil. US: 5,063,224, 19913李振華，平其能，朱穎，柯學(xué)，王海燕，黃艷，頭孢呋辛酯的多晶型研究，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，28（1），23-2720 本論文是在