1、真核生物細(xì)胞器溶酶體的研究綜述摘要：溶酶體（lysosomes）是具有一組水解酶、并起消化作用的細(xì)胞器。溶酶體 為細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器，外被單位膜，內(nèi)含多種更至些壁墮，能分解各種內(nèi)生性 或外源性物質(zhì)，被視為細(xì)胞內(nèi)的消化裝置。所有動(dòng)物細(xì)胞（除成熟的紅細(xì)胞外） 和許多植物細(xì)胞均有溶酶體。它是細(xì)胞普遍存在的一種細(xì)胞器。內(nèi)部基質(zhì)含有多 種高濃度的酸性水解酶。許多研究表明，溶酶體態(tài)細(xì)胞的正常生理活動(dòng)、病理過(guò) 程和藥理作用等方面都多有非常重要的作用。本文將從溶酶體的發(fā)現(xiàn)、化學(xué)組成、 結(jié)構(gòu)、發(fā)生、功能極其與人類的關(guān)系等多個(gè)方面對(duì)之展開(kāi)深入探討。關(guān)鍵詞：溶酶體發(fā)現(xiàn)化學(xué)組成結(jié)構(gòu)發(fā)生功能前言：溶酶體（lysosom

2、e）為細(xì)胞漿內(nèi)由單層脂蛋白膜包繞的內(nèi)含一系列酸性水 解酶的小體。是細(xì)胞內(nèi)具有單層膜囊狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，溶酶體內(nèi)含有許多種水解 酶類，能夠分解很多種物質(zhì)，溶酶體被比喻為細(xì)胞內(nèi)的“酶?jìng)}庫(kù)”“消化系統(tǒng)”。 Christian de Duve （ 1955）在大鼠肝臟中，從比線粒體分區(qū)稍輕的地方得到含 有水解酶的顆粒分區(qū)，并以可進(jìn)行水解（lyso）的小體（some）這個(gè)意義而命名 為溶解體（lysosome）。溶酶體中含有40種以上的酸性水解酶，是在酸性區(qū)域具 有最適pH的水解酶組。據(jù)電子顯微鏡觀察，溶酶體是由68毫微米厚的單層膜 所圍著的直徑為0.4微米至數(shù)微米的顆粒或小泡。由于其形態(tài)極其多樣化，所以

3、 把對(duì)酸性磷酸酶活性為陽(yáng)性的物質(zhì)鑒定為溶酶體。溶酶體可分為三大類，初級(jí)溶 酶體（primary lysosome）、次級(jí)溶酶體（secondary lysosome）和殘余小體。 溶酶體是由高爾基體斷裂產(chǎn)生，單層膜包裹的小泡，數(shù)目可多可少，大小也不等， 溶酶體的pH為5左右，是其中酶促反應(yīng)的最適pH。1溶酶體的發(fā)現(xiàn)1955年de Duve與Novikoff首次發(fā)現(xiàn)溶酶體（lysosome）。德迪夫（。 Duve,Christian Rene ） 比利時(shí)細(xì)胞學(xué)家。在二十世紀(jì)的五十年代初期， Christian de Duve和他的同事在研究亞細(xì)胞組分時(shí)發(fā)現(xiàn)了溶酶體，不過(guò)，溶酶 體的發(fā)現(xiàn)帶有很大的

4、偶然性。de Duve對(duì)胰島素在碳水化合物代謝中的作用很感興趣，他打算通過(guò)對(duì)葡 糖-6-磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)的定位來(lái)研究胰島素對(duì)碳水化合物代謝的影響，該酶在細(xì) 胞內(nèi)的作用是向血液中釋放葡萄糖。在試驗(yàn)中，他們選用酸性磷酸酶作為對(duì)照，因?yàn)樗嵝粤姿崦覆⒉粎⑴c碳水化 合物的代謝。他們先用0.25M的蔗糖對(duì)肝組織進(jìn)行勻漿，然后用差速離心分離細(xì) 胞組分。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)葡糖-6-磷酸酶總是與微粒體在一起被分離。這一發(fā)現(xiàn)非常 重要，因?yàn)楫?dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為微粒體就是破碎的線粒體囊泡，由于葡糖-6-磷酸 酶只與微粒體相關(guān)，并不與線粒體一起被分離，這就有理由推測(cè)，微粒體是不 同于線粒體的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。另一方面，他們發(fā)現(xiàn)雖然在離心分

5、離的線粒體組分中酸性磷酸酶的濃度最 高，但也只占肝細(xì)胞中酸性磷酸酶總量的10%,還有90%的酸性磷酸酶在離心分 離過(guò)程中是如何分部的并不了解。當(dāng)時(shí)他并沒(méi)有重新分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)闀r(shí)間太 晚了，于是將樣品放在低溫下冷藏起來(lái)?？墒?，幾天后當(dāng)他重新分析分離樣品的 酸性磷酸酶時(shí)，發(fā)現(xiàn)活性比原來(lái)高出了10倍。于是de Duve推測(cè)：某些酸性磷 酸酶在分離的線粒體組分中可能被隱藏了，在冷藏過(guò)程中酸性磷酸酶被某種因 素激活。于是他對(duì)冷藏的線粒體分離樣品重新離心，將線粒體沉淀后分析上清液 中酸性磷酸酶的活性，發(fā)現(xiàn)上清液中的酸性磷酸酶的活性提高了，這就是說(shuō)，冷 藏后酸性磷酸酶活性的提高主要是由于可溶性的酸性磷酸酶

6、量的增加。雖然這一發(fā)現(xiàn)與de Duve原來(lái)的研究目的無(wú)關(guān)，但是他決定繼續(xù)研究下去， 因?yàn)樗庾R(shí)到這種發(fā)現(xiàn)有某種重要性。他很快發(fā)現(xiàn)除了冷藏之外還有其它的一些 處理也可以提高酸性磷酸酶的活性。他們發(fā)現(xiàn)在樣品勻漿過(guò)程中，通過(guò)冷凍、加 熱、添加去垢劑等都能夠提高肝組織勻漿液中酸性磷酸酶的活性。由于所采取的 措施都是促進(jìn)膜的破裂，于是推測(cè)：酸性磷酸酶位于膜結(jié)合的細(xì)胞器中，因?yàn)樗?們用于分析酸性磷酸酶活性的底物都是不能通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)膜的雙脂層，只有膜 破裂之后待酸性磷酸酶釋放到溶液中才能測(cè)到酶的活性。細(xì)胞內(nèi)有很多種膜結(jié)合細(xì)胞器，酸性磷酸酶到底存在于何種膜結(jié)合細(xì)胞器中? de Duve原先將酸性磷酸酶定位在線

7、粒體中，后來(lái)在一次偶然的實(shí)驗(yàn)中，否定了 這一假設(shè)。他的一位學(xué)生在離心分離線粒體時(shí)，并沒(méi)有用超速離心而是用了較低 的速度，這種較低速度的離心同樣分離到大量的線粒體組分，但是在收集的線粒 體組分中沒(méi)有可檢測(cè)的酸性磷酸酶的活性。這種偶然的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致de Duve相信酸 性磷酸酶位于其它的膜結(jié)合細(xì)胞器中。為了驗(yàn)證這一想法，他重新設(shè)計(jì)了分離線粒體的離心分離方法，按照原先的 方法分離線粒體組分后，再調(diào)整離心速度重新進(jìn)行離心分離，得到大小兩部分 （fraction），發(fā)現(xiàn)與線粒體功能有關(guān)的酶,如細(xì)胞色素氧化酶，存在于大的部分 中，而酸性磷酸酶和另一些水解酶類（核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、B-葡萄糖 醛酸酶、組

8、織蛋白酶）一起存在于小的部分中，由于這5種酶都是小分子的水解 酶，于是de Duve認(rèn)為大的部分是真正純化的線粒體，而小的部分在細(xì)胞內(nèi)行使 消化作用，1955年他將這一部分命名為溶酶體。需要說(shuō)明的是，de Duve發(fā)現(xiàn)的 只是生化證據(jù)，并沒(méi)有看到真正的溶酶體，在電子顯微鏡下觀察到溶酶體是后來(lái) 的事。2溶酶體的化學(xué)組成溶酶體膜的成分主要為脂蛋白，含有較多的鞘磷脂成分。目前在溶酶體中已 發(fā)現(xiàn)有60多種酸性水解酶，主要包括：蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷酸 酶、硫酸脂酶和磷脂酶等。常見(jiàn)的有：酸性RNA酶、酸性DNA酶、酸性磷酸酶、 蛋白磷酸酶、組蛋白酶、氨基肽酶、膠原酶、a一葡萄糖苷酶、B一葡萄糖

9、醛酸 苷酶、B-N 一乙酰氨基葡萄糖苷酶、a一甘露糖苦酶、B一半乳糖首酶、葡聚 糖酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、酸性脂肪酶、磷脂酸磷酸酶和芳香基硫酸脂酶等（圖）。 這些酶的最適PH為5.0，在酸性環(huán)境中能把蛋白質(zhì)、核酸、多糖及脂類等分解 成為氨基酸、核苷酸、單糖、游離脂肪酸等小分子。溶酶體內(nèi)為酸性環(huán)境，溶酶 體酶處于最佳活性狀態(tài)。但在正常細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶不消化溶酶體自身的膜，這與 溶酶體膜的結(jié)構(gòu)和功能特征密切相關(guān)。構(gòu)成溶酶體膜的蛋白質(zhì)是高度糖基化的， 可保護(hù)膜免受溶酶體內(nèi)蛋白酶的消化。在細(xì)胞質(zhì)一般為PH7.07. 3在此環(huán)境 中溶酶體酶的活性大為降低。(如圖14-1)0.05-fi.5nin函141摧

10、酶體購(gòu)囹解通遷膻上的EAge率將案劑指就件旬宕搐許 其用膛的岐竟 以.仿I!一 MtKTlh等 W4)溶酶體的標(biāo)記酶(也叫特征酶)是酸性磷酸酶(acid phosphatase)，因此， 可以在切片上用細(xì)胞化學(xué)的染色法顯示出酸性磷酸酶，從而可以幫助識(shí)別溶酶 體。雖然溶酶體含有60多種水解酶，但并不是都包含在每一個(gè)溶酶體中，當(dāng)然 每一個(gè)溶酶體內(nèi)也不僅僅含有一種酶。不同類型的溶酶體所含水解酶的種類是不 同的，即使在同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體，所含的酶類也可能不同3溶酶體的結(jié)構(gòu)3.1溶酶體的基本結(jié)構(gòu)溶酶體(lysosome)是單層膜圍繞、內(nèi)含多種酸性水解酶類的囊泡狀細(xì)胞器， 其主要功能是進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)消化。溶

11、酶體具有異質(zhì)性，形態(tài)大小及內(nèi)含的水解酶種類都可能有很大的不同，標(biāo) 志酶為酸性磷酸酶。根據(jù)完成其生理功能的不同階段可分為初級(jí)溶酶體(primary lysosome)， 次級(jí)溶酶體(secondary lysosome)和殘?bào)w(residual body)。3.1.1初級(jí)溶酶體直徑約0.20.5um膜厚7.5nm，內(nèi)含物均一，無(wú)明顯顆粒，是高爾基體分泌 形成的(圖1)。含有多種水解酶，但沒(méi)有活性，只有當(dāng)溶酶體破裂，或其它物 質(zhì)進(jìn)入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、 磷脂酶類，已知60余種，這些酶均屬于酸性水解酶，反應(yīng)的最適PH值為5左右， 溶酶體膜雖然與質(zhì)膜厚度相

12、近，但成分不同，主要區(qū)別是：膜有質(zhì)子泵，將 H+泵入溶酶體，使其PH值降低。膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜 蛋白降解。初級(jí)溶酶體多呈球形，內(nèi)含物均一，不含明顯的顆粒或膜的碎片。圖1初級(jí)溶酶體 引自 HYPERLINK http:/www.uni-mainz.de http:/www.uni-mainz.de3.1.2次級(jí)溶酶體這些都是消化泡(圖2)，正在進(jìn)行或完成消化作用的溶酶體，內(nèi)含水解酶 和相應(yīng)的底物，可分為異噬溶酶體(phagolysosome)和自噬溶酶體 (autophagolysosome)，前者消化的物質(zhì)來(lái)自外源，后者消化的物質(zhì)來(lái)自細(xì)胞本 身的各種組分。此類溶酶體體積較大

13、，形態(tài)不規(guī)則，具有異質(zhì)性。圖2次級(jí)溶酶體 引自 HYPERLINK http:/www.uni-mainz.de http:/www.uni-mainz.de3.1.3殘?bào)w次級(jí)溶酶體中消化不掉的物質(zhì)便殘留在溶酶體內(nèi)，形成殘余小體。常見(jiàn)的殘 余小體有形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)含脂滴、小泡及高電子密度的脂褐質(zhì)小體，以及內(nèi)含鐵顆粒的含鐵小體等。(圖3)圖3肝細(xì)胞中的脂褐質(zhì)引自細(xì)胞生物學(xué)超微結(jié)構(gòu)圖譜19893.2溶酶體膜的穩(wěn)定性溶酶體的外被是一層單位膜，內(nèi)部沒(méi)有任何特殊的結(jié)構(gòu)。由于溶酶體中含 有各種不同的水解酶類，所以溶酶體在生活細(xì)胞中必須是高度穩(wěn)定的。溶酶體的 穩(wěn)定性與其膜的結(jié)構(gòu)組成有關(guān)：溶酶體膜中嵌有質(zhì)子運(yùn)輸

14、泵(H+-ATPase)，將H+泵入溶酶體內(nèi)，使溶 酶體中的H+濃度比細(xì)胞質(zhì)中高；同時(shí)，在溶酶體膜上有Cl-離子通道蛋白，可 向溶酶體中運(yùn)輸Cl-離子，兩種運(yùn)輸?shù)鞍鬃饔玫慕Y(jié)果，就等于向溶酶體中運(yùn)輸 了 HCl，以此維持溶酶體內(nèi)部的酸性環(huán)境(pH約為4.64.8)。溶酶體膜含有各種不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，這些膜整合蛋白 的功能可能是保護(hù)溶酶體的膜免遭溶酶體內(nèi)酶的攻擊，有利于防止自身膜蛋白 的降解。溶酶體膜含有較高的膽固醇，促進(jìn)了膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。3.3大鰭鳠卵細(xì)胞發(fā)生中的溶酶體結(jié)構(gòu)變化為了進(jìn)一步的說(shuō)明溶酶體的結(jié)構(gòu)，舉大鰭鰻卵細(xì)胞發(fā)生中的溶酶體結(jié)構(gòu)變化 為例說(shuō)明之：大鰭鰻卵細(xì)胞發(fā)生中的溶酶體

15、結(jié)構(gòu)變化活躍，I期卵原細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi) 可見(jiàn)線粒體、高爾基體和少量呈球狀的初級(jí)溶酶體。II期卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)多 個(gè)球狀溶酶體，溶酶體內(nèi)的水解酶蛋白呈結(jié)晶態(tài)，多緊貼線粒體部分分布。卵母細(xì) 胞質(zhì)膜縐縮，胞質(zhì)邊緣可見(jiàn)大量球狀和線狀溶酶體分布。III期卵母細(xì)胞內(nèi)側(cè)出現(xiàn) 絨毛狀卵膜結(jié)構(gòu)，外側(cè)出現(xiàn)“放射帶”，球狀的初級(jí)溶酶體結(jié)構(gòu)消失，絨毛狀卵膜 與放射帶之間可見(jiàn)大量線狀溶酶體結(jié)構(gòu)。I期：（圖3a）間質(zhì)細(xì)胞中的球形溶酶體結(jié)構(gòu)具單層膜，含有高度電子致密的內(nèi)含物。卵原細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中的溶酶體和線粒體結(jié)構(gòu)緊貼8 a II期卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)球狀溶酶體多見(jiàn)溶酶體內(nèi)的水解酶蛋白呈結(jié)晶態(tài)（圖8a）II期還可見(jiàn)質(zhì)膜縐縮胞質(zhì)邊

16、緣可見(jiàn)大量線狀溶酶體分布Ill期球狀的初級(jí)溶酶體結(jié)構(gòu)消失,絨毛狀卵膜與放射帶之間大量線狀溶酶體從大鰭鳠卵發(fā)生過(guò)程的超微結(jié)構(gòu)觀察中可見(jiàn)，隨著卵膜的發(fā)生，溶酶體在結(jié) 構(gòu)特征也有相應(yīng)的變化，艮阡由含結(jié)晶狀水解蛋白的球狀初級(jí)溶酶體一含顆粒狀 蛋白水解酶的次級(jí)球狀溶酶體,大量線狀溶酶體出現(xiàn)，卵母細(xì)胞質(zhì)膜縐縮、拆迭改 變一絨毛狀卵膜發(fā)生，次級(jí)多泡溶酶體出現(xiàn)一放射帶出現(xiàn)，由內(nèi)向外的絨毛狀卵 膜、線狀溶酶體、放射帶三明治結(jié)構(gòu)，球狀溶酶體移向顆粒狀濾泡細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。通過(guò)此示例可以更加具體的了解溶酶體的結(jié)構(gòu)。4溶酶體的生物發(fā)生溶酶體的形成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，涉及的細(xì)胞器有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和 內(nèi)體等。下圖為溶酶體生物

17、發(fā)生的簡(jiǎn)圖。（圖4）圖4溶酶體的生物發(fā)生一般認(rèn)為，初級(jí)溶酶體主要是由高爾基體扁囊出芽生成的。溶酶體酶在粗面 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成，經(jīng)N連接的寡糖修飾，轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體。在高爾基體的順面膜囊 完成對(duì)寡糖鏈的修飾，使其中的一個(gè)或多個(gè)甘露糖殘基磷酸化形成甘露糖一6一 磷酸(mannose6phosPhatc, M6P)。因?yàn)樵诟郀柣w的反面膜囊有M6P受體， 這樣，溶酶體的酶通過(guò)與受體結(jié)合而和其他蛋白區(qū)分開(kāi)來(lái)，并得以濃縮，最后以 出芽的方式形成由網(wǎng)格蛋白(clathrin)包被的膜泡。有被小泡很快脫去包被，并 與晚胞內(nèi)體(tate endomme)融合。晚胞內(nèi)體內(nèi)的低PH(約5. 5)使得溶酶體酶與 受體分離

18、。分離的受體返回高爾基體再循環(huán)，而溶酶體酶被裹進(jìn)由晚胞內(nèi)體出芽 形成的一種不同的運(yùn)輸小泡中。在這個(gè)小泡中，酶被去磷酸化，然后，小泡很快 就與溶酶體融合。M6P受體也存在于質(zhì)膜上，推測(cè)它可與偶然分泌到細(xì)胞外的磷 酸化的溶酶體酶結(jié)合，再通過(guò)有被小泡內(nèi)化，形成有被小泡，與胞內(nèi)體融合等類 似的循環(huán)過(guò)程，最后把酶轉(zhuǎn)移至溶酶體。目前的研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體的發(fā)生可大致 分為兩種途徑：甘露糖-6-磷酸途徑和溶酶體形成的非M6P途徑。4.1甘露糖-6-磷酸途徑甘露糖-6-磷酸途徑(mannose 6-phosphate sorting pathway)是目前了解 比較清楚的一種溶酶體發(fā)生途徑，它的過(guò)程大致為：溶酶體

19、的酶類在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上起 始合成，跨膜進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔，在順面高爾基體帶上甘露糖6-磷酸標(biāo)記后在高 爾基體反面網(wǎng)絡(luò)形成溶酶體分泌小泡，最后還要通過(guò)脫磷酸才成為成熟的溶酶 體。(如圖5)圖5溶酶體的酶尋靶過(guò)程、涉及的細(xì)胞器及機(jī)理(引自Kleinsmith et.al.,1995)大多數(shù)溶酶體的酶在寡糖鏈上含有甘露糖，在高爾基體內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變成6- 磷酸甘霸糖。新形成的溶酶體的酶通過(guò)高爾基體，在高爾基體內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)與膜受體 結(jié)合后被包進(jìn)溶酶體分泌小泡，通過(guò)出芽形成自由的分泌泡。通過(guò)H+質(zhì)子泵 調(diào)節(jié)溶酶體分泌小泡中的pH，使溶酶體的酶同受體脫離，受體再循環(huán)，溶酶體 酶脫磷酸后成為成熟的初級(jí)溶酶體。4.1.1溶酶體

20、酶蛋白的M6P標(biāo)記由于溶酶體的酶都是水解酶類，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組分具有破壞作用， 所以它的形成必須有獨(dú)特的機(jī)制加以保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體的酶上都有一個(gè)特 殊的標(biāo)記：甘露糖6磷酸(mannose 6phosphate，M6P)，這一標(biāo)記是溶酶體 酶合成后在糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體通過(guò)糖基化和磷酸化添加上去的。溶酶體的酶蛋白在膜旁核糖體上合成，通過(guò)信號(hào)斑的引導(dǎo)進(jìn)入糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， 在糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行N糖基化。在此過(guò)程中，溶酶體酶蛋白先帶上3個(gè)葡萄糖、 9個(gè)甘露糖和2個(gè)N乙酰葡萄糖胺。然后切除3分子葡萄糖和1分子甘露糖后 轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體；在高爾基體內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)對(duì)N連接的糖鏈進(jìn)行磷酸化修飾，帶上 甘露糖6磷酸的

21、標(biāo)記。溶酶體酶蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)上通常有幾段信號(hào)序列，在磷酸化時(shí)可形成信號(hào) 斑，它是溶酶體酶蛋白多肽形成的一個(gè)特殊的三維結(jié)構(gòu)，它是由三段信號(hào)序列構(gòu) 成的，可被磷酸轉(zhuǎn)移酶特異性識(shí)別。(圖6)圖6信號(hào)斑溶酶體蛋白的多肽上有三段信號(hào)序列，通過(guò)折疊，三個(gè)信號(hào)序列相互靠近形成信號(hào)斑結(jié)構(gòu)將磷酸基團(tuán)添加到溶酶體酶的甘露糖的第6位碳上的反應(yīng)是由兩種酶催化 的，第一種是N 一乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶(N acety8lucosamine phosphotransferase)，它有兩個(gè)功能位點(diǎn)，一個(gè)是識(shí)別位點(diǎn)，能夠同溶酶體酶 的信號(hào)斑進(jìn)行特異性結(jié)合；另一個(gè)催化位點(diǎn)，進(jìn)行磷酸的轉(zhuǎn)移。第二種酶是N一 乙酰葡萄糖苷酶，功能

22、是將N一乙酰葡萄糖胺切除。(圖7)utat-iaisW * 容 枚占的皆*埼催角也基的賣第圖7溶酶體酶蛋白信號(hào)斑與磷酸化酶相互作用fDF-GltKA-i-,順面高爾基體中的N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶有兩個(gè)功能位點(diǎn)，一個(gè)識(shí)別 位點(diǎn)能夠識(shí)別信號(hào)斑并與之結(jié)合；催化位點(diǎn)與高甘露糖 N-連接的寡聚糖以及 UDP-GlcNAc 結(jié)合。反應(yīng)中磷酸基的供體是 UDPN乙酰葡萄糖胺(N-acetyglucosamine， GlcNAc)，甘露糖殘基磷酸化的位點(diǎn)是第6位碳原子。每個(gè)溶酶體酶蛋白上有8 個(gè)甘露糖殘基，至少有一個(gè)甘露糖殘基被磷酸化，也會(huì)有多個(gè)甘露糖殘基磷酸化 的情況發(fā)生。溶酶體酶蛋白的甘露糖一旦被磷酸

23、化，就帶上了6磷酸標(biāo)記，通 過(guò)這種修飾作用，內(nèi)側(cè)高爾基體中的pH由7轉(zhuǎn)變成6。(圖8)圖8溶酶體酶蛋白甘露糖殘基磷酸化的生化反應(yīng)4.1.2.溶酶體酶的甘露糖6一磷酸分選途徑溶酶體的酶在高爾基體內(nèi)側(cè)面帶上甘露糖6一磷酸標(biāo)記后被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基 體內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分選。這種分選作用是靠一種特殊的蛋白：M6P受體蛋白(M6P receptor protein )完成的。M6P受體蛋白是高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)上的膜整合蛋白，能夠識(shí)別溶酶體水解酶 上的M6P信號(hào)并與之結(jié)合，從而將溶酶體的酶蛋白分選出來(lái)，然后通過(guò)出芽的方 式將溶酶體的酶蛋白裝入分泌小泡。M6P受體蛋白同M6P的結(jié)合是高度特異的， 并且具有較高的結(jié)合力。

24、它在pH為6.57的條件下與M6P結(jié)合，而在酸性條件 下(pH=6)脫落。M6P受體蛋白主要存在于高爾基體的外側(cè)網(wǎng)絡(luò)，但在一些動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜中 發(fā)現(xiàn)有很多M6P受體蛋白的存在，這可能是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，可防止溶酶體 的酶不正確地分泌到細(xì)胞外。細(xì)胞質(zhì)膜表面pH呈中性，溶酶體的酶蛋白在這種 條件下與M6P受體緊緊地結(jié)合在一起，可通過(guò)內(nèi)吞作用將分泌出來(lái)的溶酶體酶重 新包裝在小泡中并送回到細(xì)胞內(nèi)。大多數(shù)這樣的小泡能夠與溶酶體或高爾基體的 TGN融合。據(jù)估計(jì)大約有5% 10%的溶酶體酶是通過(guò)這種方式從細(xì)胞外送到細(xì) 胞內(nèi)。溶酶體形成的M6F分選途徑的主要過(guò)程是：具有M6P標(biāo)記的溶酶體酶在高爾 基體外側(cè)網(wǎng)

25、絡(luò)與受體結(jié)合后，在網(wǎng)格蛋白幫助下形成具有網(wǎng)格蛋白外被的溶酶體 酶分泌小泡，網(wǎng)格蛋白解聚后的溶酶體酶分泌小泡與具有分選作用的細(xì)胞器一一 次級(jí)內(nèi)體融合。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)體(endosome)也是細(xì)胞內(nèi)一種膜結(jié)合的細(xì)胞器，有初級(jí)內(nèi)體 (early endosome)和次級(jí)內(nèi)體(late endosome)之分，初級(jí)內(nèi)體通常位于細(xì)胞質(zhì) 的外側(cè)，次級(jí)內(nèi)體常位于細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)側(cè)，靠近細(xì)胞核。內(nèi)體的主要特征是酸性的、 不合溶酶體酶的小囊泡，其內(nèi)的受體與配體是分開(kāi)的。一般認(rèn)為初級(jí)內(nèi)體是由于 細(xì)胞的內(nèi)吞作用而形成的含有內(nèi)吞物質(zhì)的膜結(jié)合的細(xì)胞器，通常是管狀和小泡狀 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)集合體。次級(jí)內(nèi)體中的pH呈酸性，且具有分揀作用

26、，能夠分選結(jié)合物的受體，讓它 們?cè)傺h(huán)到細(xì)胞質(zhì)膜表面或高爾基體內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)，次級(jí)內(nèi)體中的受體和配體不再偶 聯(lián)在一起，所以次級(jí)內(nèi)體又被稱為 CURIi（compartment of Mncoupling of receptor andligand），意思是受體與配體習(xí)F偶聯(lián)的區(qū)室。如上面討論的溶酶 體酶運(yùn)輸小泡與次級(jí)內(nèi)體融合后，就是依靠次級(jí)內(nèi)體的分揀作用使受體再循環(huán) 的。另外，有學(xué)者將與溶酶體酶運(yùn)輸小泡融合的次級(jí)內(nèi)體稱為前溶酶體，因?yàn)榇?時(shí)的次級(jí)內(nèi)體中有溶酶體酶原的存在。內(nèi)體膜上具有H一ATPase，利用H的 濃度，保證了內(nèi)部酸性（圖953）。初級(jí)內(nèi)體和次級(jí)內(nèi)體是可以區(qū)別的，因?yàn)樗?們的密度、pH和

27、酶的含量不相同。但是次級(jí)內(nèi)體是如何產(chǎn)生的還不太清楚。由于次級(jí)內(nèi)體內(nèi)部的pH約5.5，融合后的內(nèi)體中的pH低于6，所以與M6P 受體結(jié)合的溶酶體酶與受體脫離，釋放到內(nèi)體中；接著，由次級(jí)內(nèi)體中的磷酸酶 使溶酶體酶脫磷酸，防止溶酶體酶與M6P受體重新結(jié)合。融合后的次級(jí)內(nèi)體可以 通過(guò)出芽形成兩種類型的小泡，一種是含有溶酶體酶蛋白但不含M6P受體，這種 小泡即是成熟溶酶體；另一種小泡只含有M6P受體，不含有酶，它們主要是同外 側(cè)高爾基體膜融合，偶爾這種小泡也會(huì)同質(zhì)膜融合完成M6P的再循環(huán)。另一方面，極少數(shù)分泌到細(xì)胞外的溶酶體酶與質(zhì)膜中M6P受體蛋白結(jié)合，并 通過(guò)內(nèi)吞作用被包裝到初級(jí)內(nèi)體中，然后通過(guò)與來(lái)自

28、外側(cè)高爾基體的溶酶體酶運(yùn) 輸小泡相同的方式形成成熟的溶酶體。值得注意的是，上面所討論的溶酶體酶分選運(yùn)輸?shù)腗6P受體途徑中運(yùn)輸?shù)亩?是溶酶體的酶原（proemzyme），經(jīng)M6P受體分選的是沒(méi)有催化活性的酶原，酶原 的活化需要經(jīng)過(guò)一系列的酶切、構(gòu)型變化等成熟過(guò)程才能形成小分子的具有酶活 性的蛋白。成熟過(guò)程可能發(fā)生在次級(jí)內(nèi)體或者在溶酶體中，這樣可避免溶酶體酶 在傳遞過(guò)程中對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成傷害。由上可知，溶酶體酶的M6P分選途徑有幾個(gè)主要的特點(diǎn)：M6P作為分選信 號(hào)；包埋在高爾基體中的受體能夠被網(wǎng)格蛋白包裝成分泌小泡；出芽形成的 溶酶體酶的運(yùn)輸小泡只同酸性的次級(jí)內(nèi)體融合；通過(guò)次級(jí)內(nèi)體的分選作用使受 體

29、再循環(huán)。（圖9）1rH寫(xiě)小制吁WW頂榭紜湖1敏葛5虎圖9溶酶體酶運(yùn)輸小泡與次級(jí)內(nèi)體的融合及次級(jí)內(nèi)體的分選作用4.1.3.影響M6P分選的因素Brown和Farquhar發(fā)現(xiàn)用胺離子（NH4+）處理細(xì)胞能夠干擾溶酶體的分選 機(jī)制。當(dāng)溶酶體中胺離子濃度升高時(shí)會(huì)使溶酶體中的pH升高，這樣，溶酶體的 酶就不能同M6P受體脫離，從而影響了 M6P受體回到高爾基體再循環(huán)。其結(jié)果， 由于高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)中M6P受體的不足，溶酶體的酶就會(huì)分泌到細(xì)胞外而不是被包裝到溶酶體分泌小泡。如果解除NH4+的作用，使M6P受體得以釋放和再循 環(huán)，溶酶體的分選恢復(fù)正常。（圖10）時(shí)白M i圖10綜合了溶酶體酶的甘露糖6-磷

30、酸分選途徑和溶酶體形成的主要過(guò)程4.2溶酶體形成的非M6P途徑M6P途徑是溶酶體酶分選的主要途徑，但不是惟一的途徑，溶酶體還可以通 過(guò)非M6P依賴的途徑進(jìn)入溶酶體，但機(jī)理尚不清楚。目前已知的屬于非M6P途徑進(jìn)入溶酶體的酶還包括溶酶體膜中的糖蛋白以 及作為溶酶體膜結(jié)合蛋白前體被合成的溶酶體酶（也是糖蛋白）。如酸性磷酸酶在 合成時(shí)是以前體形式被合成的并且作為ER的整合蛋白結(jié)合在ER的膜中。這種膜 結(jié)合的前體酶通過(guò)高爾基體被運(yùn)入溶酶體，然后通過(guò)切割作為成熟的酸性磷酸酶 被釋放到溶酶體的腔中。另一個(gè)例子就是p 一葡糖腦苦脂酶（p 一 glucocerebrosidedase），此酶作為前體合成并結(jié)合在

31、膜上，但是成熟后仍然結(jié) 合在溶酶體的膜上。指導(dǎo)膜結(jié)合蛋白從ER進(jìn)入溶酶體的尋靶信號(hào)是一段特殊的氨基酸序列，這 段序列位于跨膜蛋白的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。如果將酸性磷酸酶的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的一 個(gè)酪氨酸突變后，這種酶的前體就只能結(jié)合在ER的膜而不能進(jìn)入溶酶體中。在 其他的溶酶體酶中也發(fā)現(xiàn)類似的情況，說(shuō)明酪氨酸是溶酶體酶尋靶信號(hào)的組成部 分。5溶酶體的功能5.1消化作用5.1.1異噬作用溶酶體對(duì)細(xì)胞外源性物質(zhì)的消化作用稱為異噬作用。當(dāng)攜帶外源性物質(zhì)的內(nèi) 吞體或吞噬體與初級(jí)溶酶體融合后即由水解酶消化水解外源性物質(zhì)，此時(shí)形成的 次級(jí)溶酶體也稱為消化泡或異體吞噬泡。消化過(guò)程中，許多無(wú)法被消化的物質(zhì)陸 續(xù)以殘余顆粒

32、的形式由膜包被從溶酶體上分離，形成殘余小體，如脂褐質(zhì)、含鐵 小體和髓樣結(jié)構(gòu)。有些殘余小體能通過(guò)胞吐將殘余物質(zhì)排出胞外，有些則長(zhǎng)期駐 留于細(xì)胞中不被排出，如脂褐質(zhì)。細(xì)胞的異噬作用既可以消化外界物質(zhì)獲取營(yíng)養(yǎng)，又可以消除異體物質(zhì)進(jìn)行機(jī) 械防御，是細(xì)胞利用外源性物質(zhì)和構(gòu)成防御屏障的重要方式 5.1.2自噬作用溶酶體能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)因生理或病理原因而被破壞、損傷或衰老的細(xì)胞器通過(guò) 形成自噬體，并被消化分解，溶酶體的這一功能稱為自噬作用。如線粒體、內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)碎片等被初級(jí)溶酶體包裹，或者被來(lái)自光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體的膜包被，形成 自噬體后與初級(jí)溶酶體融合形成次級(jí)溶酶體進(jìn)行消化。有時(shí)溶酶體本身也可以相 互吞噬，這種現(xiàn)

33、象稱為溶噬，用以降解過(guò)剩的溶酶體。細(xì)胞通過(guò)自噬作用將衰老和變性的細(xì)胞結(jié)構(gòu)消化成為可以重新利用的物質(zhì)， 用以構(gòu)建新的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的酶進(jìn)行更新。有時(shí)細(xì)胞由于生理環(huán)境 的改變出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的代償性增加，如對(duì)大鼠給予大量苯巴比妥時(shí)，其肝細(xì)胞內(nèi) 出現(xiàn)大量光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)生理環(huán)境恢復(fù)正常時(shí)，這些結(jié)構(gòu)就成為過(guò)剩結(jié)構(gòu)。這些 過(guò)剩結(jié)構(gòu)，如上述光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，即可以通過(guò)白噬作用迅速清除，以恢復(fù)細(xì)胞結(jié)構(gòu) 和功能的平衡，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)利用。溶酶體的溶噬現(xiàn)象對(duì)保持溶酶體 數(shù)量的相對(duì)穩(wěn)定起調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下通過(guò)溶酶體的自噬作用消化部分 自身物質(zhì)，可以維持細(xì)胞生存避免整個(gè)細(xì)胞死亡。在衰老和病理狀態(tài)下，細(xì)

34、胞也 會(huì)發(fā)生自噬作用，這是一種病態(tài)反應(yīng)。5.1.3分泌自噬溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒的吞噬作用稱為分泌自噬。在分泌細(xì)胞中，溶酶體 可與一部分分泌顆粒融合，然后將這些分泌顆粒降解。如哺乳動(dòng)物的母體中斷哺 乳時(shí)，乳腺細(xì)胞內(nèi)的乳汁顆?？梢酝ㄟ^(guò)上述作用而重新利用。5.2自溶作用若細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂，消化酶釋放到細(xì)胞質(zhì)中將導(dǎo)致細(xì)胞本身被消化，這是 細(xì)胞的自溶作用。正常機(jī)體個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，組織器官的形態(tài)發(fā)生通常是通過(guò)組織細(xì)胞的破壞 和新生實(shí)現(xiàn)的，是由基因的特殊程序控制的，溶酶體在這一一過(guò)程中起重要作用。 例如蝌蚪變成蛙時(shí)尾部的消失，即是細(xì)胞自溶作用的結(jié)果。非正常生理?xiàng)l件下細(xì) 胞內(nèi)溶酶體膜破裂十分迅速。例如動(dòng)物機(jī)

35、體死亡后細(xì)胞溶酶體膜的破裂導(dǎo)致機(jī)體 的迅速腐敗。病理狀態(tài)下，溶酶體膜破裂造成的細(xì)胞自溶作用也很常見(jiàn)。5.3胞外消化溶酶體不僅在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，也可以通過(guò)向細(xì)胞外釋放酶蛋白而消化細(xì)胞 外物質(zhì)。例如精子頭部有一個(gè)被稱為頂體的特化溶酶體。受精過(guò)程中，精子附著 到卵子的外膜，由高爾基體形成的頂體，膜與精子細(xì)胞膜融合，釋放頂體中的水 解酶，消化卵子膜外的顆粒細(xì)胞，為精子順利進(jìn)入卵子，實(shí)現(xiàn)精卵結(jié)合，完成受 精作用掃清障礙。另外，破骨細(xì)胞也是通過(guò)將溶酶體中的酶釋放到胞外而產(chǎn)牛骨 質(zhì)溶解作用的。6溶酶體與疾病溶酶體與細(xì)胞病理現(xiàn)象有密切關(guān)系。許多工作證明，溶酶體在細(xì)胞對(duì)損傷因 素的反應(yīng)中起著重要作用。對(duì)于這個(gè)問(wèn)

36、題有兩種學(xué)說(shuō)，一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，細(xì)胞經(jīng)過(guò) 內(nèi)吞作用，將一些外源性有害物質(zhì)(如藥物或毒素等)吞入細(xì)胞內(nèi)，這些物質(zhì)進(jìn)入 溶酶體后，可引起溶酶體膜破裂，因而和溶酶體內(nèi)的酸性水解酶一起釋放入細(xì)胞 質(zhì)中，分解了細(xì)胞內(nèi)的各種成分，遂導(dǎo)致細(xì)胞損傷。這種損傷如果是暫時(shí)性的和 可逆的，細(xì)胞還可以修復(fù)代償；如果是嚴(yán)重的和不可逆的，將可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 另一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，有害因素以不同的方式直接作用于靶細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分，從而引起 原發(fā)性損傷。例如缺氧主要引起線粒體損傷，馬來(lái)酰胺酸(maleic hydrazide) 可引起染色體損傷，而葡聚糖和Tr比on WR1339(一種傷口潔凈劑)被溶酶體 吸收后則造成溶酶體負(fù)擔(dān)過(guò)重，而

37、導(dǎo)致原發(fā)性損傷。上述這些細(xì)胞器受損傷后能 夠形成自噬體，進(jìn)而被溶酶體消化分解，如果受損傷的細(xì)胞器數(shù)目太多，使溶酶 體超過(guò)負(fù)載稱為過(guò)載(overload)可能造成溶酶體發(fā)生繼發(fā)性損傷，即膜破裂釋放 出水解酶，引起細(xì)胞成分溶解，遂導(dǎo)致細(xì)胞死亡。上述這兩種學(xué)說(shuō)都認(rèn)為導(dǎo)致細(xì) 胞損傷或死亡的原因是直接或間接通過(guò)溶酶體起作用的。一旦溶酶體膜破裂，釋 放出來(lái)的酸性水解酶將會(huì)使得整個(gè)細(xì)胞消化溶解，這一過(guò)程稱為細(xì)胞自溶作用 (aut01ye 5s)，所以溶酶體又可稱為“自殺性愛(ài)”。溶酶體的活動(dòng)與多種病理現(xiàn) 象有關(guān)。6.1溶酶體與炎癥現(xiàn)在已知炎癥發(fā)生過(guò)程中若干環(huán)節(jié)和溶酶體有一定關(guān)系。有人從中性粒細(xì)胞 的溶酶體中分

38、離出一種蛋白質(zhì)，可以導(dǎo)致某些組織細(xì)胞的組織胺外逸，同時(shí)也能 抑制血液的凝固。有人也發(fā)現(xiàn)溶酶體可能有某種因子促進(jìn)血液纖維蛋白分解酶原 的活化，從而溶解纖維蛋白。溶酶體內(nèi)的蛋白酶可能作用于激膿原使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?膚，激膚則能吸引白細(xì)胞，這在炎癥病理過(guò)程中有重要意義。從多形核白細(xì)胞溶 酶體中還可分離得到吞噬素(phagocytln)、溶血素(hem01y8in)租內(nèi)源性致熱原 (endogenou8pyrogen)等活性物質(zhì)。這些活性物質(zhì)與炎癥的病理過(guò)程有密切關(guān)系。6.2溶酶體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病因尚未完全闡明。一般認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，滑膜 組織的炎癥變化和關(guān)節(jié)軟骨的腐蝕現(xiàn)象是細(xì)胞溶酶體

39、酶的局部釋放所致。病毒、 支原體等病原體持續(xù)感染時(shí)，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgO型抗體，這種抗體在病原體抗 原影響下，轉(zhuǎn)而具有抗原性質(zhì)，刺激滑膜漿細(xì)胞產(chǎn)生類風(fēng)濕因子(抗Ig0，l9S)， 這是二級(jí)抗體，它又能與更多的變性Ig0結(jié)合，形成22S免疫復(fù)合物。這種免疫 復(fù)合物進(jìn)一步導(dǎo)致新的抗體形成并激活血清補(bǔ)體系統(tǒng)。當(dāng)22S復(fù)合物被巨噬細(xì) 胞、中性粗細(xì)腦和滑膜襯附細(xì)胞等吞入后可激活溶晦體酶，遂導(dǎo)致溶酶體酶可能 逸出膜外，甚至排出細(xì)胞外。某些溶酶體酶如膠原酶，能腐蝕軟骨，使關(guān)節(jié)局部 損害，且軟骨消化的代謝產(chǎn)物硫酸軟骨索又能導(dǎo)致激膚的產(chǎn)生而共同參與關(guān)節(jié)的 炎癥反應(yīng)。6.3 溶酶體和痛風(fēng)痛風(fēng)是一種代謝性疾病，即由于

40、新陳代謝異常而引起尿酸過(guò)多。在關(guān)節(jié)組織 和滑液中常有過(guò)多尿酸鈉結(jié)晶沉積。尿酸鈉結(jié)晶可被多形核白細(xì)胞吞噬形成吞噬 體，與初級(jí)溶酶體結(jié)合形成次級(jí)溶酶體。多形核白細(xì)胞的溶酶體內(nèi)存有骨髓過(guò)氧 化物酶，可使尿酸緩慢分解。但是由于尿酸鋼結(jié)晶可影響溶酶體膜的完整性，遂 導(dǎo)致膜破裂，溶酶體酶及其它生物活性物質(zhì)釋出，從而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨組織和產(chǎn)生 炎癥變化。有人用人造的“脂質(zhì)體(1iposome) ”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)證明，辜丸酮能加速尿酸鋼對(duì)溶酶體膜的破壞作用，而17犀一雌二醇可能對(duì)溶酶體膜有保護(hù)作用。6.4溶酶體與矽肺矽肺的發(fā)生與溶酶體有關(guān)。當(dāng)用巨噬細(xì)腦與矽粉末在一起培養(yǎng)時(shí)，矽粉 顆粒被細(xì)胞吞入而出現(xiàn)在溶酶體中。矽酸分子

41、上的經(jīng)基可與溶酶體膜上相應(yīng)受體 形成氫鍵，使膜發(fā)生結(jié)構(gòu)變化而破壞了膜的穩(wěn)定性。一旦膜破裂，溶酶體酶即流 入細(xì)胞質(zhì)而引起自溶，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)把這些死亡的巨噬細(xì)胞加入到成纖 維細(xì)胞的培養(yǎng)液中，能將產(chǎn)生結(jié)締組織并形成纖維的小結(jié)。由此可以推知，矽肺 的病因?qū)W與這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。由于肺吸入了矽塵，矽粉末即被肺泡巨噬細(xì)胞吞 噬而積聚在溶酶體內(nèi)，矽酸又將溶酶體膜破壞，致使酶流入細(xì)胞質(zhì)中，從而引起 細(xì)胞死亡。繼而矽塵顆粒又可以從死亡細(xì)胞中釋放出來(lái)，再被正常的巨噬細(xì)胞吞 噬，此后又得到同樣的結(jié)局（圖44）。如此不斷反復(fù)，巨噬細(xì)胞相繼死亡，刺 激成纖維細(xì)胞分泌大量膠原，遂導(dǎo)致肺部纖維化。臨床上使用克矽平類藥物（聚 2乙烯毗院氧化合物）來(lái)抑制矽肺病程，就是