1、喹諾酮類抗菌藥物1 目錄 臨床應用（適應癥及禁忌癥） 藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD） 概述（發(fā)展歷程及作用機理） 臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）2 起源及發(fā)展簡史退市當前市售1996LEVAQUIN左氧氟沙星AVELOX莫西沙星TROVAN曲伐沙星RAXAR格帕沙星FACTIVE吉米沙星TEQUIN加替沙星ZAGAM司帕沙星200319991997Naildixic Acid萘啶酸1962CIPRO環(huán)丙沙星1987FLOXIN氧氟沙星OMNIFLOX替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹

2、Pipemidic Acid 吡哌酸3 喹諾酮分類分代代表藥物(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸(1969-1979)西諾沙星、吡哌酸(1980-1996)諾氟沙星，環(huán)丙沙星，依諾沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星(1997-)莫西沙星，加替沙星4 各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應用第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代擴大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強敏感菌所致各種感染第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強敏感菌所致各種感染5 氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點： 抗菌譜廣 抗菌活性強

3、 組織濃度高 口服吸收好 無交叉耐藥 不良反應少 6 作用機制抑制細菌DNA回旋酶（gyrase)和拓撲異構酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。拓撲異構酶：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶。DNA 回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。 一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝7 作用機制8 氟喹諾酮藥物構效關系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動力學分布活性所必需基團藥物與受體酶蛋白形成離子

4、鍵和氫鍵抗菌活性增強控制抗菌強度以及抗G+菌活性OHFClOCH3NHHNH2F在副作用方面的影響尚未見報道控制與GABA的結合與茶堿的反應控制光毒性CFCClNCHOMe10 主要喹諾酮結構式莫西沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星11 臨床適應癥目前臨床主要應用抗菌活性強的第三、四代喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性，此外對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產生和不產生-內酰胺酶的

5、菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產生和不產生-內酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結核桿菌。12 主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關節(jié)感染等腸道感染和傷寒 志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎 沙門菌引起的傷寒和副傷寒臨床適應癥成人患者首選喹諾酮13 泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或宮頸炎 銅綠假單胞菌性尿道炎 前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染 支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團菌 由于對結核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的 結核桿菌, 用作第二線藥物治療結核病。臨床適應癥首選

6、環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及-內酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內酯類14 藥理學特點革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經獲得過美國FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的

7、抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。15 藥理學特點環(huán)丙沙星：對除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細菌，不動桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預防。左氧氟沙星：對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-4倍，對厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍，對腸桿菌科細菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當。莫西沙星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4-64倍，對厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星,對肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17-33倍.對結核分枝桿菌有較強活性，與利福平相當或略強。16 禁忌癥及慎用對氟喹諾酮類藥物過敏者

8、孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經系統(tǒng)疾病者(如腦動脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者17 目錄 臨床應用（適應癥及禁忌癥） 藥代動力學（分布,吸收,代謝,排泄及PK/PD） 概述（發(fā)展歷程及作用機理） 喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他 臨床監(jiān)護（不良反應及相互作用、注意事項）18 藥代動力學吸收：口服吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等，使F。分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分

9、布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度NHCF3OCH3 代表藥物： F司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星司帕沙星依諾沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星 26 關節(jié)病變軟骨毒性的機制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質的信號轉導，導致細胞基質的退變，損傷了軟骨細胞，造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡。表現：關節(jié)僵硬，頜關節(jié)痛。大多可逆。相關性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1

10、%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟骨損傷。代表藥物：培氟沙星27 關節(jié)病變兒童用藥的合理性學者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領域應用的有關資料主要是關于環(huán)丙沙星的），但尚需進行嚴格對照試驗，以確定其治療作用和遠期安全性(骨、關節(jié))。 其他應用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權威文獻：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應用的安全性和有效性尚未建立，該藥應避免用于18歲以下的未成年人(中華人民共和國

11、藥典臨床用藥須知)。 18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應用本類藥物(抗菌藥物臨床應用指導原則)。 藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 藥學建議兒童應避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用。兒童劑量不應超過每日1015mg/kg體重，療程不超過7天(實用兒科學)。 28 肌腱炎機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現：肌痛，肌腱炎，腱斷裂代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員29 心血管毒性機制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進入心肌細胞后，阻滯K+ 通道，使復極減慢，QT間期延長，引發(fā)心

12、律不齊。表現：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉型室性心動過速(TDP)。 相關性：劑量30 心血管毒性(2)代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)環(huán)丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因發(fā)生嚴重尖端扭轉型室速致死而被撤市。危險人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩

13、的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質紊亂。31 致血糖改變機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉運，抑制糖異生。表現：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 一般發(fā)生在用藥3天之內（4-10天）。 代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。 32 不良反應過敏反應 血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等33 FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應禁用或慎用對兒童嚴格掌握適應證，劑量不應超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。老年及肝腎功能嚴重減退的患者慎用主要通過肝代謝的F

14、QNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應慎用或不用34 FNQs的臨床應用圍手術期預防感染關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)200848號，2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術期預防用藥。泌尿外科手術推薦預防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號，2009年3月24日嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。泌尿外科手術推薦預防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。美國感染病學會公布預

15、防手術感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術：經腹或陰道子宮切除術，結腸手術。不推薦：心胸和血管手術；髖或膝關節(jié)成形術。氟喹諾酮類須在術前120分鐘內開始滴注第一劑。 35 相互作用 經細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物：喹諾酮類藥物按照對GYP450 抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星 、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹諾酮 +環(huán)孢霉素（腎臟毒性），茶堿+環(huán)丙沙星（盡量避免），環(huán)丙沙星+華法 林（增強抗凝），加替沙星+洋地黃。 口服降糖藥 非甾體抗炎藥：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經系統(tǒng)不良事 件的發(fā)生率，臨床主要表現為失

16、眠、精神緊張和抽搐，應盡量避免聯(lián)用。顯著抑制GABA與突膜細胞膜的結合。低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)用時，即可誘發(fā)驚厥。36 相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可發(fā)生致命性心律失常，應盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導致Q-T間期延長，應盡量避免聯(lián)用。37 相互作用含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，

17、鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。 在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。38 相互作用39 氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細胞蛋白質合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。-內酰胺類：-內酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成,造成細胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用40 其他抗菌藥類合用對療效的影響 與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，可明顯 增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。 環(huán)丙沙星與抗結核藥物聯(lián)用對非典型

18、的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感, 28%有協(xié)同抑制作用 抗厭氧菌方面， 喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關作用。相互作用41 合用使毒副反應增加的有: 喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導致毒性增加,出現腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀; 喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經系統(tǒng)的不良反應可能進一步加重; 環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。 與大環(huán)內酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內酯類抗生素單藥使用即可導致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心

19、律失常的風險，不推薦聯(lián)合使用。相互作用42 注意事項環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時間不得少于30分鐘，左氧氟沙星注射液每100ml滴注時間不得少于60分鐘，莫西沙星注射液每400mg滴注時間應大于60分鐘。大劑量應用或尿pH7時易發(fā)生結晶尿和腎毒性，故大劑量滴注時應多飲水，避免形成結晶尿。43 注意事項：（1）不宜用于妊娠期婦女。（2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應用。18歲以下禁用（3）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法林在肝內代謝，使血濃度升高，引起毒性反應。最明顯依 諾沙星，其次環(huán)丙沙星。（5）與制酸藥同時服用，減少腸道內吸收，不宜與H2受體阻滯劑合用。 44 注意事項重癥肌

20、無力患者慎用增加所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂風險由于對中樞神經的影響，服藥期間避免駕駛嚴格限制本類藥物作為外科圍手術期預防用藥45 FQNs注射劑的使用不宜與堿性溶液配伍氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽、乳酸鹽和甲磺酸鹽，鹽酸鹽的水溶液近中性，而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性，pH值約為3.5-4.5。pH值相差過大，發(fā)生藥物溶解度降低而出現沉淀現象。 乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍。一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作為溶媒依諾沙星、培氟沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋 本類藥物應單獨輸注，不要與其他藥物混合與其他組輸液依次輸注時，本組藥物使用前后應進行沖管本類藥物對血管有刺