1、藥 物 化 學(xué) 實(shí) 驗(yàn)生命科學(xué)與食品工程實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成實(shí)驗(yàn)一1.通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，掌握阿司匹林的性狀、特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)2.熟悉和掌握酯化反應(yīng)的原理和實(shí)驗(yàn)操作3.進(jìn)一步鞏固和熟悉重結(jié)晶的原理和實(shí)驗(yàn)方法4. 了解阿司匹林中雜質(zhì)的來(lái)源和鑒別一 、實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑缭?8世紀(jì)，人們已從柳樹(shù)皮中提取了水楊酸，并注意到它可以作為止痛，退熱和抗炎藥，不過(guò)對(duì)腸胃刺激較大。19世紀(jì)末，人們終于成功地合成了可以替代水楊酸的有效藥物乙酰水楊酸，直到目前，阿司匹林仍然是一個(gè)廣泛使用的具有解熱止痛作用治療感冒的藥物。有關(guān)報(bào)道表明，人們正在發(fā)現(xiàn)它的某些新功能。水楊酸可以止痛，常用于治療風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎。它是一種具

2、有雙官能團(tuán)的化合物，一個(gè)是酚羥基，一個(gè)是羧基，羧基和羥基都可以發(fā)生酯化，而且還可以形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙?；王セ磻?yīng)的發(fā)生。二、 實(shí)驗(yàn)原理 在生成乙酰水楊酸的同時(shí)，水楊酸分子之間可以發(fā)生縮合反應(yīng)，生成少量的聚合物：乙酰水楊酸能與碳酸氫鈉反應(yīng)生成水溶性鈉鹽副產(chǎn)物聚合物不溶于碳酸氫鈉，這種性質(zhì)上可用于乙酰水楊酸的純化可能存在于最終產(chǎn)物中的雜質(zhì)是水楊酸本身，這是由于乙酰化反應(yīng)不完全或由于產(chǎn)物在分離步驟中發(fā)生分解造成的。它可以在各步純化過(guò)程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過(guò)程中被出去。與大多數(shù)酚類(lèi)化合物一樣，水楊酸可與三氯化鐵形成深色絡(luò)合物乙酰水楊酸因酚羥基已被?；?，不再于三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)，因此雜質(zhì)很容易被檢出。儀

3、器 錐形瓶、溫度計(jì)、水浴器、鐵架臺(tái)及其附件、玻璃棒、吸濾瓶(布氏漏斗)、漏斗、濾紙、燒杯、天平及砝碼、結(jié)晶皿，量筒藥品 水楊酸、醋酐、濃硫酸、乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉、1%三氯化鐵溶液、濃鹽酸三、 儀器試劑實(shí)驗(yàn)裝置圖 （1）酯化四、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容在250ml的錐形瓶中，加入水楊酸2.0g，醋酐5.0ml；然后用滴管加入5滴濃硫酸，緩緩地旋搖錐形瓶，使水楊酸溶解。將錐形瓶放在水浴上慢慢加熱至8590，維持溫度10min。然后將錐形瓶從熱源上取下，使其慢慢冷卻至室溫。在冷卻過(guò)程中，阿司匹林漸漸從溶液中析出。在冷到室溫，結(jié)晶形成后，加入水50ml；并將該溶液放入冰浴中冷卻。待充分冷卻后，大量固體析出，抽濾

4、得到固體，冰水洗滌，并盡量壓緊抽干，得到阿司匹林粗品?？諝庵酗L(fēng)干，稱(chēng)重，粗產(chǎn)物約1.8g。（2）初步精制將阿司匹林粗品放在150ml燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液25ml攪拌到?jīng)]有二氧化碳放出為止(無(wú)氣泡放出，嘶嘶聲停止)。有不溶的固體存在，真空抽濾，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗滌。另取150ml燒杯一只，放入濃鹽酸4-5ml和水10ml，將得到的濾液慢慢地分多次倒入燒杯中，邊倒邊攪拌。阿司匹林從溶液中析出將燒杯放入冰浴中冷卻，抽濾固體用冷水洗滌，抽緊壓干固體轉(zhuǎn)入表面皿上，干燥約1.5g。mp.133135。取幾粒結(jié)晶加入有5mL水的小燒杯中，加入1-2滴1%三氯化鐵溶液，觀察有無(wú)

5、顏色反應(yīng)。將所得的阿司匹林放入25ml錐形瓶中加入少量的熱的乙酸乙酯（約3-4ml）在水浴上緩緩地不斷地加熱直至固體溶解，如不溶，則熱濾濾液冷卻至室溫，或用冰浴冷卻，阿司匹林漸漸析出抽濾得到阿司匹林精品稱(chēng)重、測(cè)熔點(diǎn)。mp.135136。（3）精制（4）鑒別試驗(yàn)1. 取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵一滴，即呈紫色2. 取本品0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘后，放冷，加過(guò)量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸臭氣。五、注意事項(xiàng)1. 前體藥物是指將有生物活性的藥物分子與前體基團(tuán)鍵合，形成在體外無(wú)活性的化合物。在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，重新釋放出母體藥物的一類(lèi)藥物。2. 儀器

6、要全部干燥，藥品也要實(shí)現(xiàn)經(jīng)干燥處理，醋酐要使用新蒸餾的，收集139140的餾分。3 . 注意控制好溫度（水溫90）4. 幾次結(jié)晶都比較困難，要有耐心。在冰水冷卻下，用玻棒充分磨擦器皿壁，才能結(jié)晶出來(lái)。5. 由于產(chǎn)品微溶于水，所以水洗時(shí)，要用少量冷水洗滌，用水不能太多。 6. 有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中溫度高反應(yīng)速度快，但溫度過(guò)高，副反應(yīng)增多。（7）主要試劑和產(chǎn)品的物理常數(shù)名 稱(chēng)分子量m.p.或b.p.水醇醚水楊酸(s)138158微易易醋酐(l)102.09139.35易溶乙酰水楊酸(s)180.17135溶、熱溶微六、思考及討論1. 向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？2. 本反

7、應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3. 測(cè)定乙酰水楊酸的熔點(diǎn)時(shí)，在操作時(shí)要注意什么？4. 寫(xiě)出水楊酸與三氯化鐵溶液的反應(yīng)方程式。5. 你對(duì)本實(shí)驗(yàn)有什么建議或意見(jiàn)？無(wú)水溶劑的處理 實(shí)驗(yàn)二一 、實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，了解溶劑無(wú)水處理的意義及用途；2.掌握無(wú)水乙醇的處理方法及注意事項(xiàng)。 平衡反應(yīng)二、 實(shí)驗(yàn)原理市售無(wú)水乙醇含量為99.5%，能滿足一般的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)要求，但對(duì)于有些反應(yīng)需要絕對(duì)無(wú)水乙醇，所以需要對(duì)市售無(wú)水乙醇進(jìn)行處理，以得到絕對(duì)無(wú)水乙醇。采用金屬鈉可以除去乙醇中含有的微量水分金屬鈉不能完全除去乙醇中含有的水分，反應(yīng)式：若要使平衡向右移動(dòng),可以加過(guò)量的金屬鈉，增加乙醇鈉的用量，但這樣

8、做造成了乙醇的浪費(fèi)。因此，加入高沸點(diǎn)的酯，如鄰苯二甲酸乙酯，以消除反應(yīng)中生成的氫氧化鈉，這樣制的乙醇，只要嚴(yán)格防潮，含水量可低于0.01%。試劑：鄰苯二甲酸乙酯、市售無(wú)水乙醇、金屬鈉儀器：圓底燒瓶、回流冷凝管、干燥管、常壓蒸餾 裝置三、 儀器試劑四、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容取500ml無(wú)水乙醇加入1000ml圓底燒瓶中 安裝回流冷凝管和干燥管 加入3.5g金屬鈉，待其反應(yīng)完全后 加入14g鄰苯二甲酸乙酯 回流2小時(shí) 蒸出乙醇 將先蒸出的10ml棄去 其余的收集在干凈的瓶?jī)?nèi)貯存。蘇氨酸的拆分 實(shí)驗(yàn)三1 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，了解光學(xué)異構(gòu)體拆分在藥物化學(xué)中的意義及拆分的方法；2 掌握交叉誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分光學(xué)異構(gòu)體的基本方法

9、、原理、實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谕庀w的飽和溶液中加入其中一種純的單一光學(xué)異構(gòu)體（左旋或右旋）結(jié)晶使溶液對(duì)這種異構(gòu)體呈過(guò)飽和狀態(tài)，然后在一定溫度下該過(guò)飽和的旋光異構(gòu)體優(yōu)先大量析出結(jié)晶，迅速過(guò)濾得到單一光學(xué)異構(gòu)體。再往濾液中加入一定量的消旋體，則溶液中另一種異構(gòu)體達(dá)到飽和，經(jīng)冷卻過(guò)濾后得到另一個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體，經(jīng)過(guò)如此反復(fù)操作，連續(xù)拆分便可以交又獲得左旋體和右旋體。此法稱(chēng)為交叉誘導(dǎo)結(jié)晶法或播種結(jié)晶法。二、 實(shí)驗(yàn)原理 在裝有機(jī)械攪拌的反應(yīng)瓶中投入DL一蘇氨酸45g 、D 一蘇氨酸5g , 80 攪拌溶解，然后降溫至30 ，開(kāi)始析出結(jié)晶，再在1h 內(nèi)降溫至20 ，迅速過(guò)濾，洗滌，烘干，得D一蘇

10、氨酸，精制后，測(cè)旋光（D23+15.0C=1-2 5 mol/l HCl） 濾液中再加入DL一蘇氨酸8.5 g，重復(fù)上面的操作，得L一蘇氨酸，精制后測(cè)旋光（D23-15.0C=1-2 5 mol/l HCl）。三、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容實(shí)驗(yàn)四 磺胺醋酰鈉的合成 一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?1) 通過(guò)磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方法。(2) 掌握磺胺類(lèi)藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點(diǎn)來(lái)達(dá)到分離提純產(chǎn)品的目的。(3) 掌握乙?；磻?yīng)的原理。 二、 實(shí)驗(yàn)原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學(xué)名為N-（4-氨基苯基）-磺?；?乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)

11、式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線如下： 三、藥品儀器藥品 磺胺，醋酐，氫氧化鈉，濃鹽酸，活性炭主要儀器 三口瓶，電動(dòng)攪拌器，回流管，溫度計(jì)，水浴，抽濾裝置 四、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容（1）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌、溫度計(jì)和回流管的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22 mL，開(kāi)動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氫氧化鈉12.5 mL（首先，滴加醋酐3.6 mL，77% 氫氧化鈉2.5 mL；隨后，每次間隔5 min，每次2ml，將剩余的77% 氫氧化鈉和醋酐分5次交替滴加到反應(yīng)瓶

12、中）。加料期間反應(yīng)溫度維持在5055，pH控制在12-13。加料完畢，繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30 min。然后，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，加水20 mL稀釋。用濃鹽酸調(diào)pH至 7，于冷浴中，放置1-2h，冷卻析出固體。抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至 45，濾取沉淀壓干。沉淀用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解，不時(shí)攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，放置30min，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)pH至 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干，紅外燈下干燥，測(cè)熔點(diǎn)（mp.179184）。若熔點(diǎn)不合格，可用熱水（1:5）精制。 （2

13、）磺胺醋酰鈉的制備將以上所得磺胺醋酰投入50 mL燒杯中，滴加少量水潤(rùn)濕（5ml）。于水浴上加熱至90，滴40%氫氧化鈉至固體恰好溶解，溶液pH為7-8，趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至小燒杯放冷析出結(jié)晶，抽濾，干燥，得磺胺醋酰鈉。（1）在反應(yīng)過(guò)程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的pH值（pH 1213）。（2）按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)。（3）將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制20% NaOH溶液的用量，按計(jì)算量滴加。由計(jì)算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若20% NaOH的量多于計(jì)算量，則損

14、失很大。必要時(shí)可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。五、注意事項(xiàng) 六、 思考題（1）. 磺胺類(lèi)藥物有哪些理化性質(zhì)？在本實(shí)驗(yàn)中，是如何利用這些性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化的？（2）. 酰化液處理的過(guò)程中，pH 7時(shí)析出的固體是什么？pH 5時(shí)析出的固體是什么？10% 鹽酸中的不溶物是什么？（3）. 反應(yīng)過(guò)程中，調(diào)節(jié)pH在1213是非常重要的。若堿性過(guò)強(qiáng)，其結(jié)果是什么？若堿性過(guò)弱，其結(jié)果是什么？為什么？實(shí)驗(yàn)五 鹽酸普魯卡因的制備 一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.通過(guò)局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學(xué)習(xí)酯化、還原等單元反應(yīng)；2.掌握利用水和二甲苯共沸脫水的原理進(jìn)行羧酸的酯化操作；3.掌握水溶性大的鹽類(lèi)用鹽析法進(jìn)行分離及精制的方法。

15、 二、 實(shí)驗(yàn)原理 三、藥品儀器試劑：對(duì)硝基苯甲酸工業(yè)用（含量96%，水分2%）、一二乙胺基乙醇（CP級(jí)）、二甲苯（CP級(jí)）、鐵粉（工業(yè)級(jí)，80目）、食鹽、濃鹽酸、氫氧化鈉（20）、飽和硫化鈉溶液儀器：電動(dòng)攪拌器、恒溫油浴鍋、分水器、減壓蒸餾裝置、三頸瓶、布氏漏斗、抽濾瓶、燒杯 四、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容（一）對(duì)硝基苯甲酸一二乙胺基乙醇（俗稱(chēng)硝基卡因）的制備 在裝有溫度計(jì)、分水器及回流冷凝器的500ml 三頸瓶中（附注1 )投入對(duì)硝基苯甲酸（20.0g）、一二乙胺基乙醇(14.7g,d=0.87)、二甲苯(150ml)及止爆劑，油浴加熱至回流（注意控制溫度，油浴溫度約為180 ，內(nèi)溫約為145），共沸帶水6

16、h （附注2）。撤去油浴，稍冷，倒入250ml 錐形瓶中，放置冷卻，析出固體（附注3）。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3鹽酸140mL 溶解，并與錐形瓶中的固體合并，用布氏漏斗過(guò)濾，除去未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸（附注4 ) ，濾液（含硝基卡因）供下步還原反應(yīng)使用。 實(shí)驗(yàn)裝置2.對(duì)氨基苯甲酸一一二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計(jì)的500ml三頸瓶中，攪拌下用20氫氧化鈉調(diào)pH 至4.0 一4.2，充分?jǐn)嚢柘?，?5 分次加入經(jīng)活化的鐵粉（附注1）。反應(yīng)溫度自動(dòng)上升（附注2），注意控制溫度不要使其超過(guò)70 （必要時(shí)可冷卻），待鐵粉加畢，于4

17、0-45 保溫反應(yīng)2h。抽濾，濾渣以少量的水洗兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉溶液至pH8.0-8.5，沉淀反應(yīng)液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量的水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH6 （附注3）。加少量活性炭，于50-60 保溫10min 后抽濾，濾渣以少量水洗一次，將濾液冷卻至10 以下，用20氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出為止( pH為9.5-10.5 )。過(guò)濾，抽干，得普魯卡因，供下一步成鹽用。 3.鹽酸普魯卡因的制備(l)成鹽將一上步所得普魯卡因置于小燒杯中（附注1 ),慢慢滴加濃鹽酸至Ph5.5 （附注2),加熱至60 ，加精制食鹽至飽和。升溫至60,加入適量保險(xiǎn)粉（附注3

18、),再加熱至65-70，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10 以下，過(guò)濾，即得普魯卡因粗品。(2）精制將上步粗品置潔凈的小燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70 時(shí)恰好溶解，加入適量的保險(xiǎn)粉，于70 保溫反應(yīng)10min ，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻。當(dāng)有結(jié)晶析出時(shí)，外用冰浴冷卻，使結(jié)晶完全。過(guò)濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，在紅外燈下千燥得鹽酸普魯卡因成品，產(chǎn)量8-10g, mp,153 一157 ，總收率為24.5 -30.7 % （以對(duì)硝基苯甲酸計(jì)）。五、注意事項(xiàng)1.減壓蒸餾時(shí)也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細(xì)管堵塞，操作不方便?；厥盏亩妆娇梢蕴子谩?(4）對(duì)硝基苯甲酸應(yīng)除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量，回收的對(duì)硝基苯甲酸經(jīng)處理后可以套用。 2.鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，其方法為：取鐵粉47g ，加水100 ml，濃鹽酸0.7ml加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。 3.還原反應(yīng)系放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次加入，以免反應(yīng)過(guò)于激烈，加入鐵粉后溫度自然上升。鐵粉加畢后，待其溫度降至45 進(jìn)行