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1、 第十四章 免疫缺陷病immunodeficiency disease,IDD免疫缺陷病一、概述二、原發(fā)性免疫缺陷病三、繼發(fā)性免疫缺陷病* 免疫缺陷病(immunodeficiency disease,IDD) 免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。* 分類: IDD按其發(fā)病原因可分為:原發(fā)和繼發(fā)性免疫缺陷病按累及的免疫成分可分為:體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。* 免疫缺陷病的共同特點(diǎn): 對(duì)各種感染的易感性增加;惡性腫瘤的發(fā)病率增高;伴發(fā)自身免疫性疾病。一、概 述 *原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficie
2、ncy disease,PIDD) 是由于免疫系統(tǒng)先天性(多為遺傳性)發(fā)育缺陷而導(dǎo)致免疫功能不全??煞譃樘禺愋悦庖呷毕荩═、B細(xì)胞和聯(lián)合缺陷)和非特異性補(bǔ)體免疫缺陷(補(bǔ)體與吞噬細(xì)胞缺陷)。 * 發(fā)生率:免疫球蛋白生成缺陷(); 細(xì)胞免疫缺陷(); 聯(lián)合免疫缺陷(); 吞噬細(xì)胞功能缺陷()。二、 原發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬┰l(fā)性B細(xì)胞缺陷(二)原發(fā)性T細(xì)胞缺陷(三)聯(lián)合免疫缺陷(四)補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷(五)吞噬細(xì)胞缺陷 (一)原發(fā)性B細(xì)胞缺陷1. 性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥 性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia,XLA)首先由Bruton報(bào)道,故又稱Bruton病。 *
3、X連鎖隱性遺傳,女性為攜帶者,男性發(fā)?。?* X染色體上的Bruton酪氨酸激酶基因缺失或突變 * B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段 *血清中各類Ig 水平明顯降低或缺失(IgG2g/L) *反復(fù)化膿性細(xì)菌感染 * 選擇性IgA缺陷是最常見的一種選擇性Ig缺陷,常染色體顯性或隱性遺傳 * 血清IgA50mg/L,分泌型IgA極低,IgG、IgM水平正?;蚵愿?* 臨床癥狀不明顯,或僅有輕度感染,可伴自身因免疫或超敏反應(yīng)( IgA缺乏,黏膜免疫功能低下) * 缺陷基因不清2. 選擇性IgA缺陷 *性聯(lián)高IgM綜合征(X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome, H
4、IM)患者多為男性 * 血清IgM增高或正常,但對(duì)TD-Ag 僅有弱的IgM應(yīng)答,IgG、IgA、IgE均明顯降低或缺乏,IgD正?;蛟龈?* 反復(fù)胞外細(xì)菌感染和某些機(jī)會(huì)感染(卡氏肺孢子蟲) * X染色體上CD40L基因突變T細(xì)胞與B細(xì)胞協(xié)同作用受阻。 Ig類別轉(zhuǎn)換障礙3性聯(lián)高IgM綜合征4、普通變異型免疫缺陷?。╟ommon variable immunodeficiency)為IgA和IgG缺陷。最常見的產(chǎn)生癥狀的PIDD?;颊叻磸?fù)出現(xiàn)化膿性細(xì)菌感染。嚴(yán)重腹瀉;惡性貧血等。(二)原發(fā)性T細(xì)胞缺陷 孕娠早期第III、IV咽囊神經(jīng)嵴發(fā)育障礙,胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇和耳等發(fā)育不全。1DiG
5、eorge綜合征(先天性胸腺發(fā)育不全)2T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷 * CD3鏈缺陷導(dǎo)致T細(xì)胞應(yīng)答缺陷;CD3鏈缺失引起T細(xì)胞活化缺陷* ZAP-70缺陷患者CD4+細(xì)胞數(shù)量正常而CD8+細(xì)胞缺失。 * 胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育不全,T細(xì)胞發(fā)育障礙,細(xì)胞免疫和T細(xì)胞依賴的抗體產(chǎn)生缺陷 * 易發(fā)生胞內(nèi)寄生菌、病毒和真菌感染 * 胚胎胸腺移植治療該病有效(三) 聯(lián)合免疫缺陷 重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)有性聯(lián)隱性遺傳和常染色體隱性遺傳。(1)性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linked SCID) 1)為性染色體遺傳缺陷,約占SCID的50% 2)患兒外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量減少;B細(xì)胞數(shù)量正常但缺乏功能,血清I
6、g水平低下。 3)發(fā)病機(jī)制是:IL-2受體鏈基因突變(2)腺苷脫氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷病1重癥聯(lián)合免疫缺陷病 ADA或PNP缺陷核苷酸代謝產(chǎn)物dATP或dGTP蓄積 早期T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B階段 T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷。(3)MHC-I類分子/MHC-II類分子缺陷的SCID * MHC-II類缺陷CD4+T細(xì)胞發(fā)育障礙 抗原提呈功能受限B細(xì)胞功能缺陷 * MHC-I類缺陷CD8+T細(xì)胞功能缺陷2. 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征 (ATS,常隱)3. 伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病 (Wiskott-Aldrich綜合征,性隱)(四)補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷1、
7、補(bǔ)體固有成分缺陷 抗感染能力低下 易發(fā)化膿菌感染2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷(C1INH缺陷) C2裂解失控,C2a蓄積 血管通透性增高 皮膚粘膜水腫3、補(bǔ)體受體缺陷(DAF受體缺陷) 紅細(xì)胞缺乏DAF受體 對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解作用敏感 陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(五)吞噬細(xì)胞缺陷1、粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥 * 粒細(xì)胞減少癥:外周血嗜中性粒細(xì)胞1500/mm2 粒細(xì)胞缺乏癥:外周血嗜中性粒細(xì)胞幾乎缺如 * 病因:髓樣干細(xì)胞分化障礙 * 臨床表現(xiàn):嚴(yán)重咽炎,多死于敗血癥或腦膜炎2、吞噬細(xì)胞功能缺陷 * 趨化功能缺陷(懶白細(xì)胞綜合征) * 粘附功能缺陷( 白細(xì)胞粘附缺陷,LAD) * 殺菌功能缺陷(慢性肉芽腫病
8、和Chediak-Higashi綜合征) 例: 慢性肉芽腫病,CGD 編碼還原型輔酶(NADPH)氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷 吞噬細(xì)胞缺乏NADPH氧化酶 殺菌作用受阻 抗原持續(xù)存在 CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的DTH 形成肉芽腫 許多因素可以影響細(xì)胞免疫和體液免疫,導(dǎo)致免疫功能低下。常見的引起繼發(fā)性免疫缺陷的因素包括:營(yíng)養(yǎng)不良;感染;藥物;腫瘤等。三、繼發(fā)性免疫缺陷病 繼發(fā)于某些疾病的免疫缺陷病 感染性疾病 非感染性疾病 醫(yī)源性免疫缺陷病1、感染導(dǎo)致的免疫缺陷?。ㄒ唬├^發(fā)于某些疾病的免疫缺陷病2、非感染疾病導(dǎo)致的免疫缺陷(1)惡性腫瘤(2)營(yíng)養(yǎng)障礙性疾?。ǘ┽t(yī)源性免疫缺陷1、免疫抑制藥物的應(yīng)用(1)化學(xué)
9、藥物(2)生物類免疫抑制劑2、放射性損傷繼發(fā)性免疫缺陷綜合征(AIDS)* 發(fā)生在其他疾病基礎(chǔ)上或某些理化因素、生物因素所致的免疫功能障礙,如照射、化療、某些病原微生物及寄生蟲感染、免疫系統(tǒng)惡性增生等。* 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS):是由HIV引起的免疫缺陷病,病人以CD4+細(xì)胞減少為主要特征,同時(shí)伴有反復(fù)機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。概 述(一) 傳染原AIDS患者;HIV感染者;(二) 傳播途徑*性傳播:同性戀傳播多,約60% 70%;異性轉(zhuǎn)播較少,約20%;*注射途徑:靜脈吸毒約20%、輸血、血液制品3%;*母嬰垂直傳播;*其他:如器官移植、人工受精、醫(yī)護(hù)等; (三) A
10、IDS的發(fā)病機(jī)理及免疫性 1. HIV易感細(xì)胞: * 主要是CD4+細(xì)胞,如 CD4+T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、HIV在細(xì)胞內(nèi)增殖,引起這些細(xì)胞病變或死亡,造成以CD4+T細(xì)胞缺損為中心的嚴(yán)重免疫缺陷。 * DC、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元細(xì)胞等可少量表達(dá)CD4,亦可被HIV侵犯,并在細(xì)胞中輕度增殖,常造成相應(yīng)系統(tǒng)感染致??;2. HIV感染細(xì)胞機(jī)制 * CD4分子是HIV的主要受體,HIVgp120羧基端與CD4+細(xì)胞表面CD4分子的V1區(qū)高親和力結(jié)合; * 輔助受體的作用:融合因子(LESTR/CC-CKR); * 親T細(xì)胞HIV 株進(jìn)入靶細(xì)胞的輔助受體是LESTR,親MHIV株的輔助分子是CC-C
11、KR-5或CC-CKR-4,均屬7tm受體家族。輔助受體與CD4 共同在HIV感染的不同階段起著重要作用。 * 融合受體與HIV感染CD4-細(xì)胞有關(guān); *FcR和補(bǔ)體受體的作用;3. AIDS時(shí)CD4+細(xì)胞減少的機(jī)制 (1)HIV及其胞膜蛋白的直接致病作用 破壞靶細(xì)胞; *大量病毒芽生破壞細(xì)胞膜細(xì)胞溶解; *感染細(xì)胞內(nèi)非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原干擾細(xì)胞功能; *感染細(xì)胞表達(dá)的gp120與未感染細(xì)胞CD4分子結(jié)合細(xì)胞融合,形成合胞體多核巨細(xì)胞細(xì)胞膜通透性改變、細(xì)胞代謝異常細(xì)胞死亡; *病毒復(fù)制加速宿主淋巴樣組織破壞HIV釋放和外周血感染AIDS;(2)對(duì)HIV感染細(xì)胞的特異性胞毒
12、作用* CTL的胞毒效應(yīng):CD8+CTL; CD4+CTL; 可通過(guò)旁觀效應(yīng)殺傷未感染的細(xì)胞;* ADCC及CDC效應(yīng)殺傷HIV感染的靶細(xì)胞: CD4+T細(xì)胞吸附gp120+抗gp120抗體/補(bǔ)體 CD4+細(xì)胞溶解。 (3)HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡* gp120或gp120-抗gp120抗體復(fù)合物使CD4分子交聯(lián)激活鈣通道胞內(nèi)Ca+細(xì)胞凋亡;* gp120與未感染HIV的T細(xì)胞表面CD4分子交聯(lián)旁鄰CD4+ T細(xì)胞凋亡;* HIVgp160與CD4交聯(lián)fas表達(dá)靶細(xì)胞凋亡;* tat蛋白誘導(dǎo)HIV感染細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)凋亡敏感性; * HIV感染增加內(nèi)源性細(xì)胞因子(TH2)分泌活化的TH細(xì)胞凋亡;*
13、II型細(xì)胞因子(IL-4, IL-10)促進(jìn)CD8+細(xì)胞凋亡。* HIVgp120及gp41蛋白結(jié)構(gòu)與MHC-II類分子有同源性,抗gp120及gp41抗體與MHC-II類分子有交叉反應(yīng)性;* HIVgp120與IL-2具有同源性,產(chǎn)生交叉反應(yīng)抗體;* CD4+細(xì)胞表面有g(shù)p120抗原性改變自身免疫。5. gp120干擾T細(xì)胞的抗原識(shí)別與激活* 干擾CD4分子與MHC-II類分子的結(jié)合。4. 自身免疫機(jī)制 6. HIV超抗原作用激活多克隆T、B細(xì)胞* 過(guò)度激活CD4+T細(xì)胞細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性或死亡;* 激活多克隆B細(xì)胞B細(xì)胞功能紊亂,體液免疫功能7. HIV對(duì)其他免疫細(xì)胞的損傷 HIV可感染單核巨噬
14、細(xì)胞,可損傷其殺傷、粘附、趨化及其抗原提呈能力。8. HIV感染的自限性 * CD4分子的下降阻止超感染; * CD4分子的負(fù)表達(dá)阻止CD4與gp120交聯(lián)防止凋亡的發(fā)生; * CD8+細(xì)胞分泌HIV抑制因子抑制HIV吸附及穿入細(xì)胞。 潛伏期長(zhǎng),病程發(fā)展緩慢,臨床表現(xiàn)復(fù)雜與多樣性。 1. 急性感染 一過(guò)性傳染性單核細(xì)胞增多癥、癥狀起病急、非特異性癥狀。2.無(wú)癥狀性感染 持續(xù)210年,血中Ab+, 無(wú)任何癥狀。3. 持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征 直徑1cm+,持續(xù)3個(gè)月,無(wú)其他原因。4. AIDS相關(guān)綜合征* 具有非特異性癥狀,淋巴結(jié)腫大,持續(xù)一月以上的不規(guī)則發(fā)熱、盜汗,體重下降達(dá)10%,腹瀉、肝
15、脾腫大等;* 以上癥狀+神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(四) HIV感染的臨床表現(xiàn)5. AIDS* 病人主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能明顯低下,淋巴細(xì)胞減少;* CD4/CD8比值倒值,遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱或消失;AIDS典型的臨床表現(xiàn)為機(jī)會(huì)性感染、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)異常;1)機(jī)會(huì)性感染*病毒:CMV、EBV、HBV、HSV;*真菌:白色念珠菌、隱球菌;*原蟲:卡氏肺囊蟲、弓形蟲;*細(xì)菌:烏胞內(nèi)分支桿菌;2)惡性腫瘤Kaposi肉瘤、Sarcoma, 淋巴瘤等。(五) 實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 查抗體; 2. 查病毒:培養(yǎng)分離; 測(cè)RTE及病毒Ag; 病毒核酸。 3. 查細(xì)胞免疫功能:CD4/CD8比值(六) AIDS的防治1.
16、加強(qiáng)AIDS的衛(wèi)生防疫管理 * 切斷傳播途徑; * 加強(qiáng)衛(wèi)生宣教; * 建全監(jiān)測(cè)系統(tǒng); * 嚴(yán)格邊境檢疫; * 血液制品檢測(cè); * 解除歧視。 2. 特異性預(yù)防疫苗的研制* 基因工程亞單位疫苗:gp120, gp160, gp41的克隆、表達(dá)與效果考核;* 合成寡肽疫苗,如gp41;* 重組病毒載體疫苗;* 存在最大問(wèn)題是HIV胞膜蛋白的變異,特別是gp120; 3. 抗HIV的藥物治療* HIV RTE抑制劑: 高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)。* 阻斷或抑制HIV對(duì)細(xì)胞內(nèi)成分的利用;* 2-3雙脫氧核苷酸類似物、疊氮脫氧胸苷(AZT)及雙脫氧肌苷等藥物能干擾病毒DNA的合成,抑制HIV在體內(nèi)增殖; * 可溶性CD4分子可結(jié)合病毒阻止其對(duì)細(xì)胞的感染;* 可溶性CD4與細(xì)菌毒素的結(jié)合物可選擇性地殺傷有g(shù)p120表達(dá)的細(xì)胞;* 抑制HIV調(diào)節(jié)基因tat的反式激活功能的化合物,可阻止病毒的復(fù)制。4. 基因工程生物制劑Figure 19-2 Mapping of X-linked i
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