1、染色體畸變表現(xiàn)和作用（一）染色體數(shù)目畸變1.整倍性改變 3n（69條染色體） 4n（92條染色體）（1）雙雌受精（2）雙雄受精（3）核內(nèi)復(fù)制（4）核內(nèi)有絲分裂2.非整倍性改變 （1）亞二倍體（單體型）(2n-x) 如：45,XY,-21 （21單體） 45,X（2）超二倍體（三或多體型）（2n+x） 如：47,XX,+21 （21三體） 47,XXY （3）假二倍體(2n+x-y，x=y) 如：46,XY,-18,+21 3.染色體數(shù)目畸變的機(jī)制 主要是由于細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起。（1）染色體不分離1）配子形成過程中減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離MII分裂姐妹染色單體不分離MI分裂同源染色體

2、不分離 2）受精卵卵裂時(shí)染色體不分離（2）受精卵卵裂時(shí)染色體丟失4.染色體數(shù)目畸變的描述方法正常核型：染色體總數(shù)，性染色體組成 如：46，XX 46，XY異常核型：染色體總數(shù)，性染色體組成， + 染色體號數(shù)或 - 染色體號數(shù) 如： 47，XY，+18 45，X 45，XX，-21 47，XXY2022/7/137（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法1.染色體結(jié)構(gòu)畸變的常用符號 符號含 義符號含 義ace無著絲粒片段cen著絲粒chr染色體del缺失der衍生染色體dic雙著絲粒dup重復(fù)end核內(nèi)復(fù)制fra脆性位點(diǎn)h次縊痕i等臂染色體ider等臂衍生染色體ins插入inv倒位p短臂ph費(fèi)城染色體q長

3、臂r環(huán)狀染色體t易位rob羅伯遜易位tel端粒ter末端？識別沒把握或可疑者/嵌合體中用于分開不同的細(xì)胞系：斷裂( )括號內(nèi)為結(jié)構(gòu)異常的染色體斷裂后重接，區(qū)分染色體數(shù)目、性染色體和染色體異常從到；重排中用于區(qū)分不同號染色體丟失（缺失）+增加（增長）2022/7/1382.染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法 簡式：染色體結(jié)構(gòu)改變的斷裂點(diǎn) 染色體總數(shù)，性染色體組成，結(jié)構(gòu)畸變符號（受累染色體序號）（斷裂點(diǎn)的臂、區(qū)、帶） 如： 46，XY，del（5）（p15） 詳式：描述整條異常染色體 染色體總數(shù)，性染色體組成，結(jié)構(gòu)畸變符號（受累染色體序號）（重排染色體帶的組成） 如：46，XY，del（5）（qter p1

4、5：） 1.缺失（deletion，del） 中間缺失 末端缺失（三）染色體結(jié)構(gòu)畸變46，XX(XY)，del(1)(q21)46，XX(XY)，del(1)(pter q21: ) 末端缺失 例：1q21以遠(yuǎn)缺失46，XX(XY)，del(3)(q21q25)46，XX(XY)，del(3) (pter q21:q25 qter) 中間缺失 例：3q21， q25間缺失病案5p-綜合征（貓叫綜合征）臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下核型：46, XX(XY),del(5)(p15)2.倒位

5、（inversion，inv ） 臂內(nèi)倒位 臂間倒位46，XX(XY)，inv(1)(p22p34)46，XX(XY)，inv(1)(pter p34:p22 p34:p22 qter) 臂內(nèi)倒位inv 例：1p22與p34間片段倒位46，XX(XY)，inv(4)(p15q21)46，XX(XY)，inv(4)(pter p15:q21 p15:q21 qter) 臂間倒位inv 例：4p15與q21間片段倒位 病案21例9號染色體臂間倒位中11例自然流產(chǎn)、死胎5例畸形生育史1例智力低下4例不孕不育史3.易位（translocation，t ） 1）相互易位2）羅伯遜易位46，XX(XY)，

6、 t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter ;5pter 5q31:2q21 2qter) 相互易位 例：2q21與5q31斷裂，交換后重接46，XX(XY)，t(2;5)(q21;q31)相互易位病案 柳芳和賈強(qiáng)是很般配的一對，小日子過得津津有味?？墒牵Y(jié)婚三年，柳芳連續(xù)流產(chǎn)三次。醫(yī)生說是“習(xí)慣性流產(chǎn)”，以后恐怕也很難保住胎了。為此，賈強(qiáng)雷霆大發(fā)。而柳芳呢，只是默默哭泣、忍受，從不敢有半句頂撞。 后來在醫(yī)生的建議下，他們夫婦一起到計(jì)劃生育研究所去做遺傳學(xué)檢查。柳芳染色體完全正常 賈強(qiáng)父親 完全正常賈強(qiáng)母親平衡易位攜帶者賈強(qiáng)46，XY，t(2;13)(p25;q13)羅伯遜易位

7、如：14p11，21q11易位21q1114p1114q1121q1114q11簡式：46，XY，-14，+t (14；21) (q11；q11)；詳式：46，XY，-14，+t (14；21) (14qter14 q1121q1121qter) 4.環(huán)狀染色體（ring chromosome，r ）例：2p21、q31斷裂，斷片丟失，帶著絲粒的兩斷端相連46，XX(XY)，r(2)(p21q31)46，XX(XY)，r(2)( p21 q31)環(huán)狀染色體5.等臂染色體（isochromosome，i ）46，X，i（Xq）46，X，i（X）（qter cen qter）例：X長臂構(gòu)成的等臂染

8、色體6.雙著絲粒染色體（dicentric，dic ）46，XX（XY）, +dic (6;11)(q22;p15 )46，XX（XY）, +dic(6;11)(6pter 6q22:11p15 11qter)2022/7/1327（四）嵌合體(mosaic)一個(gè)個(gè)體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。 如：45,X/46,XX/47,XXX 原因：有絲分裂染色體不分離 有絲分裂染色體丟失（后期延遲）不分離四、染色體病染色體?。╟hromosomal disorder） ：是指由于細(xì)胞內(nèi)的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病。 染色體的畸變一般都涉及到許多基因的增加或缺如，因此染色體病患者常表

9、現(xiàn)出先天性多發(fā)畸形，智力低下，生長發(fā)育遲緩，性別發(fā)育畸形等一系列嚴(yán)重的臨床癥狀，故染色體病又稱為染色體畸變綜合征。常染色體病性染色體病2022/7/1329（一）常染色體?。╝utosomal disease） 1-22號常染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，具有多種臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為先天性多發(fā)畸形，智力低下，生長發(fā)育遲緩等一系列嚴(yán)重臨床癥狀。21三體綜合征（先天愚型、伸舌樣癡呆、Down綜合征） 發(fā)病率：1/10002/1000，男性多于女性； 1.臨床表現(xiàn)鼻梁低,眼斜視,外眼角上翹,內(nèi)眥贅皮,耳小,低位,口常開,流口水。智力障礙，智商一般在25-50。50%有先天性心臟畸形，通貫手（猿線

10、），草鞋腳。1. 21三體綜合征 （1）21三體型（游離型），占95% 47，XX（XY），+21 核 型新發(fā)生，母親年齡過高，導(dǎo)致形成卵子時(shí)染色體發(fā)生不分離。母 親 20歲 25歲 30歲 35歲 40歲 45歲 發(fā)病率 1/1420 1/1250 1/1140 1/360 1/100 1/30發(fā)病原因（2）嵌合型，占1%2%46，XX（XY）/ 47，XX（XY），+21 嵌合型：新發(fā)生（3）易位型，占3%4% 父母之一是平衡易位攜帶者，后代有1/3可能患病。D/21 最常見，占54.1% 母親是攜帶者10%15%， 父親是攜帶者5% 21/22 10%21/21 100% 不宜生育易位型

11、：新發(fā)生55%、遺傳45%。 18三體綜合征（Edward綜合征）發(fā)病率：占新生兒1/3 50001/5 000， 女性多于男性；臨床表現(xiàn)：特殊的面容，手呈特殊握拳狀，搖籃足核型 游離型：47,XX（XY）,+18 80% 嵌合型：46,XX（XY）/47, XX（XY）,+18 10% 易位型：18 / D 10%預(yù)后：2-3月內(nèi)死亡。13三體綜合征（Patau綜合征） 發(fā)病率：1/7 000，女性多于男性 1960年P(guān)atau 等人首次報(bào)導(dǎo)。核型 游離型：47，XX（XY）,+13 80% 嵌合型：46，XX（XY）/ 47，XX（XY）,+13 易位型：46,XX（XY）,-14，+t(

12、13q14q) 1963年，Lejeune首次報(bào)導(dǎo)。發(fā)病率：1/50 000，女性多于男性； 核型：46，XX(XY)，del(5)(p15)遺傳與預(yù)后：多為新發(fā)生，可活到成年。臨床癥狀：哭聲如貓叫，智力落后，生長阻滯，小頭，滿月臉，斜視，心臟畸形。2. 5p部分單體型綜合征（貓叫綜合征）（二）性染色體病性染色體病（sex chromosomal disease） X或Y染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，主要特征是多發(fā)流產(chǎn)、不育、性器官發(fā)育不全、多發(fā)畸形及智力低下等。1. 先天性睪丸發(fā)育不全征 (Klinefelter syndrome)（原發(fā)性小睪丸癥）發(fā)病率：男性1/1000-1/800

13、，白人身高180cm以上的發(fā)病率為1/260；男性不育占20%。主要臨床特征：外表男性，睪丸小，不育，男性乳房發(fā)育。其性情體態(tài)女性化。身材瘦長，體力較弱。核型：47，XXY 85% 46，XY / 47，XXY 15% 46，XY / 48，XXXY 48，XXXY 49，XXXXY 46，XY/47，XXY 原因：減數(shù)分裂時(shí)X不分離，多發(fā)生在母親。先天性卵巢發(fā)育不全癥發(fā)病率占女嬰的1/5 000，自然流產(chǎn)胎兒中達(dá)18%-20%。2. 先天性性腺發(fā)育不全征(Turner syndrome)主要臨床特征： 外表女性，原發(fā)閉經(jīng)，卵巢萎縮，外生殖器發(fā)育不良，身材矮?。ㄉ砀咭话悴怀^），盾狀胸，肘外翻

14、，乳房不發(fā)育，色素痣，蹼頸和低發(fā)際，一般不能生育。核型： 45，X 55% 46，XX/45，X 46，X，i（Xq）原因： 75%父親生殖細(xì)胞形成時(shí)X丟失； 10%合子早期卵裂時(shí)X丟失； 15%母親減數(shù)分裂時(shí)X丟失。2022/7/13473.多Y綜合征發(fā)病率：1/900核型：47，XYY原因：父親形成精子時(shí)，減數(shù)分裂Y不分離（第二次分裂）。4. 多X綜合征（超雌）發(fā)病率：1/1250核型：47，XXX 46，XX / 47，XXX原因：母親年齡過高，卵子形成時(shí)X染色體不分離。（三）兩性畸形兩性畸形：患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的兩性特征。 1.真兩性畸形(true hermaph

15、roditism) 患者兼有睪丸和卵巢兩種性腺組織，內(nèi)、外生殖器不同程度地介于兩性之間，第二性征發(fā)育異常。 一側(cè)睪丸(testis) ，另一側(cè)卵巢(ovary) ；一側(cè)卵巢或睪丸，另一側(cè)卵睪(ovotestis) ；兩側(cè)均為卵睪等。2.假兩性畸形(pseudo hermaphroditism) 患者只有一種性腺，但第二性征和內(nèi)外生殖器卻有不同程度的兩性化畸形，或傾向于相反性別。（1）男性假兩性畸形核型：46，XY性腺：睪丸如：雄激素不敏感綜合征（睪丸女性化綜合征） 主要癥狀：第二性征趨向于女性，外形女性，子宮、卵巢缺如，腹股溝或腹腔可觸及睪丸，不育。 發(fā)病原因：靶細(xì)胞缺少雄激素受體。 遺傳方式

16、：XR（2）女性假兩性畸形核型：46，XX性腺：卵巢先天性腎上腺皮質(zhì)增生 (congenital adrenocortical hyperlasia)發(fā)病原因：缺少21羥化酶氫化皮質(zhì)酮不足ACTH 腎上腺皮質(zhì)增生雄激素 性別呈男性化。主要癥狀：女孩男性化,聲音低沉,乳房不發(fā)育,原發(fā)閉經(jīng)。遺傳方式：AR基因定位：把發(fā)現(xiàn)的基因在特定的染色體上的位置準(zhǔn)確地標(biāo)定下來?；驁D：遺傳圖譜根據(jù)基因的連鎖關(guān)系確定其相對距離 物理圖譜描繪DNA上可以識別的標(biāo)記的位置和相互之間的距離五、人類染色體上基因定位（一）連鎖分析法（linkage analysis）利用被定位的基因與在同一染色體上另一遺傳座位相連鎖的特點(diǎn)

17、，將該基因定位在某一染色體或染色體某一區(qū)帶上。1911年，Wilson將紅綠色盲基因定位到X染色體1968年，Duffy血型基因定位于1號染色體用連鎖分析法進(jìn)行基因定位時(shí)需要的一些已知遺傳位點(diǎn)，這些位點(diǎn)應(yīng)按孟德爾方式遺傳，且具有多態(tài)性以便顯示連鎖關(guān)系，這些標(biāo)記位點(diǎn)稱為遺傳標(biāo)記（genetic marker）。（二）體細(xì)胞雜交法 (somatic cell hybridization)又稱細(xì)胞融合(cell fusion)，是將兩個(gè)同種和/或不同種的細(xì)胞融合成一個(gè)新細(xì)胞，即雜種細(xì)胞(hybrid cell)。病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞融合仙臺病毒化學(xué)融合技術(shù)聚乙二醇(PEG)電融合技術(shù)電穿孔法異核細(xì)胞合核細(xì)

18、胞雜種細(xì)胞兩個(gè)同種的動物細(xì)胞融合后形成的雜種細(xì)胞，細(xì)胞核一般保留雙親的染色體；不同種動物的細(xì)胞融合后，細(xì)胞核含有雙親的的染色體，但隨著增殖傳代的過程，會出現(xiàn)保留一方染色體，另一方染色體逐漸丟失的現(xiàn)象。（三）區(qū)域制圖法(regional mapping)運(yùn)用染色體顯帶技術(shù)，檢出人類染色體某區(qū)帶的缺失或重復(fù)，由于染色體的畸變導(dǎo)致患者某些因子的缺失或者超出正常指標(biāo)，可以判斷該因子的基因存在于這條畸變的染色體上。eg. 先天愚型（核型47，XY，+21），SOD-1活性過高，可以判斷SOD-1的基因存在于21號染色體。原位雜交(In Site Hybridization，ISH)：利用同位素標(biāo)記的DNA探針，與玻片上的中期染色體進(jìn)