1、第一節(jié) 第一章 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述免疫（Immunity）-系指機(jī)體對(duì)感染有抵抗力，而不患疫病和傳染病。宿主體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，能識(shí)別并清除從外環(huán)境中入侵的病原體及其產(chǎn)生的毒素，和內(nèi)環(huán)境中因基因突變產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)免疫防衛(wèi)功能，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）。第一節(jié)、固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)（immune system）-是由免疫組織和器官、免疫細(xì)胞及免疫活性分子等組成。免疫細(xì)胞對(duì)病原體或腫瘤細(xì)胞的適當(dāng)應(yīng)答，使之清除，執(zhí)行免疫防衛(wèi)功能。另一方面，免疫細(xì)胞的不適當(dāng)應(yīng)答，如應(yīng)答過高，會(huì)致過敏性疾病；如應(yīng)答過低，易致嚴(yán)重的感染，對(duì)自身組織發(fā)生應(yīng)答，導(dǎo)致的自身免疫病，均對(duì)機(jī)體有害。免

2、疫學(xué)（Immunology）即是研究免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能，理解其對(duì)機(jī)體有益的防衛(wèi)功能和有害的病理作用及其機(jī)制，以發(fā)展有效的免疫學(xué)措施，實(shí)現(xiàn)防病、治病的目的。一、固有性免疫應(yīng)答（innate immune response）或天然免疫應(yīng)答/非特異性免疫應(yīng)答-是指生物有機(jī)體與生具有的抵御微生物或外來異物侵襲的能力。參與的組織成分I線皮膚、粘膜、體表分泌液II線吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、補(bǔ)體、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞病原體相關(guān)的分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMP）大多病原微生物細(xì)胞表面共有的而人體宿主細(xì)胞則無的保守結(jié)構(gòu)。PAMP的組成：1

3、、多糖：如G-菌的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）; G+菌的肽聚糖(peptidoglycan)2、多核苷酸: 如來源于病毒的雙股RNA等。模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors, PRR）存在固有免疫細(xì)胞表面的能夠識(shí)別PAMP的分子結(jié)構(gòu)。PRR的類型： 1、可溶性分子：血液和淋巴液中的循環(huán)分泌分子，如循環(huán)蛋白，可結(jié)合甘露糖，活化補(bǔ)體。 2、膜型分子： 表達(dá)在吞噬細(xì)胞表面，如甘露糖受體、toll樣受體等 （Toll Like Receptors , TLR）。二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptive immune response）或特異

4、性免疫應(yīng)答。是抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，激發(fā)淋巴活化、增殖后產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞或分子，從而清除病院微生物的過程。 表1 兩種免疫應(yīng)答的特點(diǎn)非特異性免疫 特異性免疫免疫的功能及其表現(xiàn)：（1）免疫防御（immunological defence） 正常的免疫應(yīng)答可阻止和清除入侵的病原體及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。（2）免疫監(jiān)視（immunological surveillance） 免疫系統(tǒng)可識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變的細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。（3）免疫自穩(wěn)（immunological homeostasis） 指機(jī)體對(duì)自身成份的耐受、對(duì)自身衰老和損傷細(xì)胞的清除、阻止外來異物入侵并通過免疫調(diào)節(jié)達(dá)到維

5、持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能第二節(jié) 免疫組織和器官 免疫系統(tǒng)（Immune System）-是由免疫器官及組織，免疫細(xì)胞及免疫分子組成，其作用是執(zhí)行免疫功能。免疫組織又稱淋巴組織。免疫器官(immune organs) -也稱淋巴器官（骨髓，胸腺，脾臟，淋巴結(jié)等）是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟或定居及介導(dǎo)免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。淋巴器官按功能分： 中樞淋巴器官(central immune organs)，包括骨髓和胸腺 外周淋巴組織和器官(peripheral immune organs)，包括淋巴 結(jié)、脾臟、扁桃體、粘膜淋巴組織）1 中樞免疫器官(central immune organs) ，也稱初

6、級(jí)免疫器官（Primary lymphoid organs）,是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化，發(fā)育和成熟的地方（1） 骨髓 -是B細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所，也是血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場(chǎng)所。 （2） 胸腺-是T細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的場(chǎng)所。 2 外周免疫器官(peripheral immune organs)，也稱次級(jí)免疫器官，是成熟T、B細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也是免疫應(yīng)答的發(fā)生場(chǎng)所。（1） 淋巴結(jié) 分為皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)淺皮質(zhì)區(qū)，是成熟B細(xì)胞定居的場(chǎng)所，非胸腺依賴區(qū)；生發(fā)中心（germinal center，GC），是產(chǎn)生抗體的場(chǎng)所；深皮質(zhì)區(qū)也稱副皮質(zhì)區(qū)，成熟T細(xì)胞定居的場(chǎng)所，胸腺依賴區(qū)；深皮質(zhì)區(qū)內(nèi)PGV）或HEV，淋

7、巴細(xì)胞再循環(huán)的通道。 淋巴結(jié)的功能：*T細(xì)胞和B細(xì)胞的定居場(chǎng)所*免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所*參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)*過濾作用。 （2） 脾 脾外層有被膜，脾實(shí)質(zhì)分為白髓和紅髓。 白髓內(nèi)有動(dòng)脈周圍淋巴鞘，T細(xì)胞區(qū)；脾小節(jié)（淋巴濾泡）為B細(xì)胞區(qū)。脾內(nèi)初級(jí)濾泡，受抗原刺激后形成生發(fā)中心（次級(jí)濾泡）。 Lymphoid nodes: T cells 75%, B cells 25%Spleen: T：35%、B：55%、M：10%（3） 粘膜相關(guān)淋巴組織 粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT）是人體重要的防御屏障，也是發(fā)生局部特異性免疫應(yīng)答的主要部位。

8、 免疫的功能：免疫防御；免疫自穩(wěn)；免疫監(jiān)視 Functions of immune system ： immunologic defense, immunologic homeostasis, immunologic surveillance淋巴細(xì)胞再循環(huán)及意義成熟淋巴細(xì)胞趨向性遷移并定居于外周免疫器官的特定區(qū)域稱為淋巴細(xì)胞歸巢。淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴組織或器官反復(fù)循環(huán)過程稱為淋巴細(xì)胞再循環(huán)。1、增加抗原和淋巴細(xì)胞接觸機(jī)會(huì)2、充實(shí)淋巴組織 Lymphocytes produced in the primary lymphoid organs (thymus-T, bone marrow-

9、B) migrate via the bloodstream to the secondary lymphoid organs/tissues where they carry out the function. They do not stay in one site but continually recirculate through the body in search of antigens.Increases contact between antigen and lymphocytes enriches lymphoid tissues第三節(jié) 免疫細(xì)胞和分子一、免疫細(xì)胞1、執(zhí)行固

10、有免疫單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞及T細(xì)胞2、執(zhí)行適應(yīng)性免疫T、B 淋巴細(xì)胞第四節(jié) 免疫應(yīng)答和免疫病理免疫功能過強(qiáng).超敏反應(yīng)免疫功能低下.免疫缺陷病對(duì)自身抗原應(yīng)答.自身免疫性疾病第二章 免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史 第二節(jié) 第一節(jié) 經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 *牛痘預(yù)防天花 第二節(jié) 科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期 （1）病原菌的發(fā)現(xiàn)和疫苗使用的推廣：Pasteur 觀察到細(xì)菌、發(fā)明培養(yǎng)基、制備疫苗，Koch 提出病原菌致病的概念。（2）抗體的發(fā)現(xiàn)： 德國(guó)學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里于1890年在Koch研究所應(yīng)用白喉外毒素給動(dòng)物免疫，發(fā)現(xiàn)在其血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素。將這種免疫血清轉(zhuǎn)移給正

11、常動(dòng)物也有中和外毒素的作用。這種被動(dòng)免疫法很快應(yīng)用于臨床治療。（3）抗原的結(jié)構(gòu)與抗原特異性： Landsteiner（1910）等人首先應(yīng)用偶氮蛋白的人工結(jié)合抗原，研究抗原-抗體反應(yīng)特異性的化學(xué)基礎(chǔ)開始的。認(rèn)識(shí)到?jīng)Q定抗原特異性的是很小的分子，他們的結(jié)構(gòu)不同，使其抗原性不同。（4）抗體是免疫球蛋白 ： 20世紀(jì)30年代，通過電泳證明，抗體是-球蛋白抗體是四肽鏈結(jié)構(gòu) ： 1959年，Porter 和Edelman對(duì)抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究證明（5）免疫耐受的發(fā)現(xiàn)Burnet 克隆選擇學(xué)說及其對(duì)免疫學(xué)發(fā)展的推動(dòng)作用。第三節(jié) 現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期 細(xì)胞抗原識(shí)別受體多樣性的原因 70年代中期，日本學(xué)者利根川進(jìn)（Sus

12、umu Tonegawa）發(fā)現(xiàn)基因片段的多樣性及重排是抗原受體多樣性產(chǎn)生的原因 細(xì)胞免疫學(xué)的發(fā)展 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn) 造血與免疫細(xì)胞的發(fā)育 21世紀(jì)的免疫學(xué) 1、更加側(cè)重免疫應(yīng)答的啟動(dòng)環(huán)節(jié)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控研究； 2、注重運(yùn)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)的成果和技術(shù)推動(dòng)研究向縱深發(fā)展； 3、更加注重整體性研究，通過轉(zhuǎn)基因、基因敲除及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)疾病模型深化免疫應(yīng)答的理論研究 4、圍繞威脅人類健康的疾病如腫瘤、艾滋病、 肝炎等提供診斷、治療和預(yù)防的手段。第三章 抗原抗原的概念和特性抗原（antigen）：指能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并與免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗體或致敏淋巴細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮免疫效應(yīng)的物質(zhì)。Ant

13、igens are molecules which are recognized by receptors on lymphocytes. B lymphocytes usually recognize intact antigen molecules, while T lymphocytes recognize antigen fragments on the surface of antigen presenting cells.抗原的特性抗原必須具備二種特性1、免疫原性（immunogenicity）與T細(xì)胞的TCR及B細(xì)胞的BCR結(jié)合，促使細(xì)胞活化、增殖、分化，產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的

14、能力。2、抗原性（antigenicity）指抗原分子能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物，即抗體或致敏T細(xì)胞在體內(nèi)外特異性結(jié)合的特性。 同時(shí)具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱為免疫原（immunogen），又稱完全抗原，即通常所說的抗原（antigen）。（蛋白質(zhì)、細(xì)菌、病毒） 只具有與抗體結(jié)合的能力（即抗原性），而單獨(dú)不能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生（即免疫原性）的物質(zhì)稱半抗原(hapten)。（多糖、類脂、藥物） 第一節(jié) 抗原的與特異性一、 異物性是抗原特異性的重要基礎(chǔ)異物性（foreignness）：指一種物質(zhì)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別為非己的抗原異物的特性。某種物質(zhì)，若其化學(xué)結(jié)構(gòu)與宿主的自身成分相異或機(jī)體的免疫細(xì)胞從未與它接觸過，

15、這種物質(zhì)稱為異物，可以是異種物質(zhì)、同種異體物質(zhì)和自身抗原。二、 特異性（specificity）抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與受體及應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)所顯示的專一性?？乖奶禺愋灾饕怯煽乖砦坏奶匦运鶝Q定抗原表位（Epitope）的概念抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，是與TCR / BCR或抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位，也稱抗原決定基（ antigenic determinant ）?？乖瓫Q定基的大小與相應(yīng)抗體的抗原結(jié)合部位相當(dāng)。Epitope: Antigen molecules each have a set of antigenic determinants, also call

16、ed epitopes. Epitopes are molecular shapes recognized by antibodies and T cells of the adaptive immune system.三、高分子量化合物的免疫原性強(qiáng)四、理化復(fù)雜性與免疫原性密切相關(guān)五、可降解性與表位識(shí)別可降解性：大分子抗原物質(zhì)在體內(nèi)可被加工處理成小分子抗原表位片段的性質(zhì)?？乖砦坏念愋晚樞虮砦唬╯equential epitope ）；構(gòu)象表位（comformational epitope）T細(xì)胞表位；B細(xì)胞表位表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置和空間構(gòu)象決定表位的特異性共同抗原表位與交叉反應(yīng)不同抗原具有

17、的相同或相似的抗原表位，稱為共同抗原表位 (common epitope)抗體與不同抗原上相同或相似抗原表位之間的反應(yīng)（cross-reaction）六、表位載體作用 每一種半抗原可理解為單一的抗原決定基，而天然抗原可被視為含有蛋白質(zhì)載體和大量多種“天然”半抗原的大分子。在初次與再次免疫應(yīng)答時(shí)，半抗原須結(jié)合在相同的載體上，才能產(chǎn)生抗半抗原的抗體，此現(xiàn)象稱為載體效應(yīng)。載體本身也具有特異性，一個(gè)完全抗原分子必須既具有載體決定基也具有半抗原決定基在免疫應(yīng)答中，B細(xì)胞識(shí)別半抗原，并提呈載體表位給Th細(xì)胞， Th細(xì)胞識(shí)別載體表位，即以載體（T細(xì)胞表位）把特異T-B細(xì)胞連接起來，從而輔助B細(xì)胞的活化。 七

18、、MHC控制對(duì)肽抗原的免疫應(yīng)答 八、抗原受體的多樣性決定抗原識(shí)別的特異性九、抗原性與抗原結(jié)合部位十、抗原進(jìn)入機(jī)體的方式 免疫原劑量，免疫途徑，免疫次數(shù)，免疫佐劑的使用第二節(jié) 抗原的種類一、 根據(jù)化學(xué)性質(zhì)不同分類蛋白質(zhì)、多糖、核酸和脂類、小分子化學(xué)物質(zhì)二、根據(jù)引起免疫應(yīng)答依賴T細(xì)胞的關(guān)系分類1、TD-Ag ：thymus dependent Ag2、TI-Ag ：thymus independent Ag三、根據(jù)抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系分類1、異種抗原（Xenoantigen）2、同種異型抗原（Alloantigen）3、自身抗原（Autoantigen）4、嗜異性抗原（Heterophile an

19、tigen）5、獨(dú)特型抗原（Idiotypic antigen）出現(xiàn)在不同種屬之間的共同抗原。內(nèi)源性Ag外源性Ag三、其它分類方法根據(jù)是否在APC內(nèi)合成第三節(jié) 非特異性免疫刺激劑一、超抗原（Superantigen）某些抗原物質(zhì)，只需極低濃度（110 ng/ml）即可激活220的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，該類物質(zhì)稱SAg特點(diǎn)：1、這類抗原作用不受MMC限制。2、無嚴(yán)格的抗原特異性。3、只需極低濃度（110ng/ml）即可激活多克隆T細(xì)胞，產(chǎn)生很強(qiáng)的免疫應(yīng)答，故稱超抗原。二、 佐劑（adjuvant）一類非特異性免疫增強(qiáng)劑若先于抗原或與抗原一起注入機(jī)體，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)該抗原的特異性免疫應(yīng)答或

20、改變免疫應(yīng)答的類型三、絲裂原非特異的淋巴細(xì)胞多克隆激活劑：刺激靜止淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和有絲分裂，激活某一類淋巴細(xì)胞的全部克隆T細(xì)胞：ConA、PHA、PWMB細(xì)胞：PWM、SPA第四章 免疫球蛋白德國(guó)學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里于1890年在Koch研究所應(yīng)用白喉外毒素免疫動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)在其血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素（antitoxin），此即為在血清中發(fā)現(xiàn)的首例抗體（antibody）。B淋巴細(xì)胞在抗原刺激下增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫蛋白，這類免疫球蛋白被稱為抗體（antibody, Ab）。1968年和1972年的兩次國(guó)際會(huì)議上，將具有抗體活性或化學(xué)

21、結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)一命名為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。Ig是化學(xué)結(jié)構(gòu)的概念，它包括正常的抗體球蛋白和一些未證實(shí)抗體活性的免疫球蛋白，如骨髓瘤病人血清中的M蛋白及尿中的本周氏（Bence Jones, BJ）蛋白等。免疫球蛋白可分為分泌型（secreted Ig, SIg）和膜型（membrane Ig, mIg）。前者主要存在于血清及其他體液或外分泌液中，具有抗體的各種功能；后者是B細(xì)胞表面的抗原識(shí)別受體。免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）：具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白?？贵w（antibody, Ab）是B細(xì)胞識(shí)別抗原后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)

22、生的一種蛋白質(zhì)，主要存在于血清等體液中，能與相應(yīng)抗原特異性地結(jié)合，具有免疫功能。第一節(jié) 免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)第三節(jié) 免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)免疫球蛋白分子的基本結(jié)構(gòu)有四條對(duì)稱的多肽鏈組成，包括兩條相同的分子量較大的重鏈（heavy chain，H鏈）和兩條相同的分子量較小的輕鏈（light chain，L鏈）通過鏈間（H-L、H-H）二硫鍵連接而成的對(duì)稱的四肽鏈結(jié)構(gòu)。X射線晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，IgG分子由3個(gè)相同大小的節(jié)段組成，位于上端的兩個(gè)臂由易彎曲的鉸鏈區(qū)（hinge region）連接到主干上形成一個(gè)Y形分子，稱為Ig分子的單體，是構(gòu)成免疫球蛋白分子的基本單位。每條H鏈和L鏈均有氨基端和羧基端。（

23、一）重鏈和輕鏈人類Ig根據(jù)其重鏈恒定區(qū)的分子結(jié)構(gòu)和抗原特異性的不同，分為五類：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，其重鏈分別為：、；輕鏈可分為兩型：、型（二）可變區(qū)和恒定區(qū)可變區(qū) 根據(jù)氨基酸排列順序的不同分為可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）。 比較不同抗體V區(qū)的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)VH和VL各有3個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和排列順序特別易變化，這些區(qū)域稱為高變區(qū)。三個(gè)高變區(qū)共同組成Ig的抗原結(jié)合部位，該部位也稱為互補(bǔ)性決定區(qū)恒定區(qū) 重鏈和輕鏈的C區(qū)分別稱為CH和CL，不同類Ig的重鏈CH長(zhǎng)度不一，同一種屬動(dòng)物中，同一類別Ig分子C區(qū)氨基酸的組成和排列順序比較恒定。結(jié)構(gòu)域：Ig分子的每條肽鏈（H、L鏈）折疊成

24、的幾個(gè)由鏈內(nèi)二硫鍵連接的球形結(jié)構(gòu)。VH、CH1、CH2、CH3、CH4 VL、CL每個(gè)功能區(qū)約由110個(gè)氨基酸組成，其氨基酸的序列具有相似性或同源性。其二級(jí)結(jié)構(gòu)是反向平行的片層 （三）鉸鏈區(qū)：賦予Ig柔性，以利于其Fab結(jié)合抗原位于CH1與CH2之間，含有豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。木瓜蛋白酶水解IgG 得到兩個(gè)相同的Fab段和一個(gè)Fc段。胃蛋白酶水解IgG 得到一個(gè)具有雙價(jià)活性的F（ab）2段和若干個(gè)小分子多肽碎片（pFc）第四節(jié) 免疫球蛋白的其他成分J鏈和分泌片J鏈 J鏈?zhǔn)且粭l多肽鏈，富含半胱氨酸，由漿細(xì)胞合成。可連接Ig 單體形成二聚體、五聚體或多聚

25、體。分泌片 由黏膜上皮細(xì)胞合成和分泌，以非共價(jià)形式結(jié)合到二聚體上，并一起被分泌到黏膜表面。對(duì)分泌型IgA具有保護(hù)作用第五節(jié) Ig具有三種抗原性同種型（isotype）：是同一種屬所有個(gè)體Ig分子共有的抗原特異性標(biāo)志，為種屬型標(biāo)志，存在于Ig的C區(qū)同種異型（allotyoe）：存在于同種但不同個(gè)體中的免疫原性，是同一種屬不同個(gè)體間Ig分子所具有的不同抗原特異性標(biāo)志，為個(gè)體型標(biāo)志，存在于IgC區(qū)獨(dú)特型（idiotype）：同一種屬、同一個(gè)體來源的抗體分子由于其CDR區(qū)的氨基酸序列的不同，可顯示不同的免疫原性，稱為獨(dú)特型，是每個(gè)Ig分子所特有的抗原特異性標(biāo)志，其表位又稱為獨(dú)特位(idiotope)，

26、存在于V區(qū)。針對(duì)獨(dú)特位產(chǎn)生相應(yīng)抗體，即抗獨(dú)特型抗體(anti-idiotype antibody, AId)Idiotype: These are unique antigenic determinant associated with antigen binding sites of antibodies and are the results of the different amino acid sequences which determine their specificities. Variation in the variable domain, particularly the

27、 hypervariable regions, produces idiotypes. These determine the binding specificity of the antigen-binding site.第六節(jié) 抗體與抗原的相互作用一、Ig可變區(qū)中的高變區(qū)是抗原結(jié)合部位高變區(qū) （HVR）比較不同抗體V區(qū)的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)VH和VL各有3個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和排列順序高度可變，這些區(qū)域稱為HVR，分別用HVR1、HVR2、HVR3表示高變區(qū)之外區(qū)域的氨基酸組成和排列順序相對(duì)不易變化，稱為骨架區(qū)（FR） 互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）高變區(qū)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即高變環(huán)，稱為CDR，分別用CDR1

28、、CDR2、CDR3表示CDRs: At the amino acid level, the variable region of antibody is comprised of three regions of extreme variability (hyervarible region). They are called complementarity-determining regions, or CDRs. 二、抗體以表面互補(bǔ)的方式結(jié)合抗原三、抗體與抗原之間的結(jié)合力親和力（affinity）：抗體分子上一個(gè)抗原結(jié)合部位與相應(yīng)的抗原決定基之間的結(jié)合強(qiáng)度。親合力（avidity）：一個(gè)

29、抗體分子與整個(gè)抗原之間的結(jié)合強(qiáng)度。 Affinity is the tightness of binding of an antibody binding site to an antigenic determinant (epitope)-the tighter the binding, the less likely the antibody is to dissociate from antigenAvidity: antibody binds a multivalent antigen is termed avidity, to differentiate it from the af

30、finity of a single antigenic determinant for an individual combining site.Antibody avidity indicates the overall strength of interaction between antibody and antigen.第三節(jié) 抗原抗體結(jié)合所致的分子和細(xì)胞效應(yīng)第七節(jié) Ig恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域決定抗體誘導(dǎo)的分子或細(xì)胞效應(yīng)第八節(jié) 只有在結(jié)合抗原后，抗體才能引發(fā)分子和細(xì)胞的效應(yīng)構(gòu)象改變、受體交聯(lián)第九節(jié) 中和作用：抗體抗原結(jié)合阻止病原體感染靶細(xì)胞抗體在體內(nèi)與相應(yīng)抗原特異結(jié)合，可介導(dǎo)多種病理或生理效應(yīng)

31、，清除病原微生物或?qū)е旅庖卟±頁(yè)p傷。例如，中和細(xì)菌外毒素，抗毒素可中和外毒素，保護(hù)宿主細(xì)胞免受毒素作用，IgG和IgA都具有這種中和作用；中和病毒 病毒中和抗體可阻止病毒吸附和穿入細(xì)胞從而阻止感染相應(yīng)的靶細(xì)胞；阻止細(xì)菌粘附到宿主細(xì)胞。分泌型IgA可在體外與抗原結(jié)合引起各種抗原抗體反應(yīng)。 B細(xì)胞膜表面的IgM和IgD是B細(xì)胞識(shí)別抗原受體，能特異性識(shí)別抗原分子。第十節(jié) 抗體結(jié)合抗原后可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)清除病原體第十一節(jié) 抗體抗原結(jié)合可誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)的清除病原體效應(yīng)Ig的Fc段經(jīng)與細(xì)胞表面的Fc受體(FcR)結(jié)合，表現(xiàn)各種功能。巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板都表達(dá)Fc

32、R，不同類別Ig 可與不同細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。（一） 調(diào)理作用調(diào)理作用(opsonization)是指抗體、補(bǔ)體促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌等顆粒性抗原的作用?？贵w的調(diào)理作用是指IgG抗體（特別是IgG1和IgG3）的Fc段與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的IgG Fc受體結(jié)合，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。IgA也具有調(diào)理作用。（二）抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)是指表達(dá)Fc受體的細(xì)胞通過識(shí)別抗體的Fc段直接殺傷被抗體包被的靶細(xì)胞。例如IgG抗體與帶有相應(yīng)抗原的靶細(xì)

33、胞結(jié)合后，表達(dá)FcR的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，可通過與IgG Fc段的結(jié)合，而直接殺傷被IgG抗體包被的靶細(xì)胞。NK細(xì)胞是介導(dǎo)ADCC的主要細(xì)胞?？贵w與靶細(xì)胞上的抗原結(jié)合是特異性的，而表達(dá)FcR的細(xì)胞其殺傷作用是非特異性的。（三）介導(dǎo)型超敏反應(yīng) IgE為親細(xì)胞抗體，游離狀態(tài)下，其Fc段可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE Fc受體（FcRI）結(jié)合，促使這些細(xì)胞合成和釋放生物活性物質(zhì)，引起型超敏反應(yīng) 。（四）穿過胎盤和粘膜 第十二節(jié) IgG穿過胎盤在人類，IgG是唯一能通過胎盤的免疫球蛋白。正常胎兒只合成微量IgG，其抗感染免疫主要依賴由母體轉(zhuǎn)運(yùn)而來的IgG。已證實(shí)，胎盤母體一

34、側(cè)的滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)一種特異性IgG輸送蛋白，稱為FcRn。IgG可選擇性與FcRn結(jié)合，從而轉(zhuǎn)移到滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)，并主動(dòng)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中。IgG穿過胎盤的作用是一種重要的自然被動(dòng)免疫機(jī)制，對(duì)于新生兒抗感染具有重要意義。2、分泌型IgA的合成及分泌過程分泌型IgA是由J鏈連接的二聚體IgA和分泌片組成的，主要存在于初乳、唾液、胃腸道和呼吸道等外分泌液中。 分泌型IgA的IgA單體分子和J鏈均由粘膜固有層中的漿細(xì)胞合成，并形成IgA二聚體分子 。分泌片則是由粘膜上皮細(xì)胞合成的一種多肽，由于它能介導(dǎo)IgA二聚體或IgM五聚體分子向粘膜表面主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，故又稱為多聚免疫球蛋白受體（簡(jiǎn)稱pIgR）。 由粘膜固

35、有層中的漿細(xì)胞合成的IgA雙體，首先與粘膜上皮細(xì)胞基底側(cè)表面的多聚免疫球蛋白受體結(jié)合，經(jīng)細(xì)胞吞飲并被轉(zhuǎn)運(yùn)至粘膜上皮細(xì)胞的游離面。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)期間或轉(zhuǎn)運(yùn)至游離面后，由于蛋白酶的作用，使多聚免疫球蛋白受體的跨膜區(qū)與胞外區(qū)斷開，形成帶有分泌片的分泌型IgA，被分泌至粘膜表面或外分泌物中，此過程稱為胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用。分泌片與IgA結(jié)合，增強(qiáng)了IgA對(duì)外分泌液中蛋白水解酶的抵抗能力。 分泌型IgA是參與粘膜局部免疫的主要抗體，可阻止病原體粘附到粘膜上皮細(xì)胞表面，從而在粘膜局部發(fā)揮抗感染作用。第十三節(jié) 并非所有抗體引發(fā)的反應(yīng)都對(duì)機(jī)體有利V區(qū)的功能： 主要功能是識(shí)別和特異性地結(jié)合抗原，是V區(qū)特別是HVR（CDR

36、）的空間構(gòu)型所決定 Ig單體可結(jié)合兩個(gè)抗原表位，為雙價(jià) Ab +Ag發(fā)揮免疫效應(yīng) B細(xì)胞膜表面的IgM和IgD是B細(xì)胞識(shí)別抗原的受體C區(qū)的功能： 激活補(bǔ)體 結(jié)合細(xì)胞表面的Fc受體：調(diào)理作用、ADCC作用、介導(dǎo)I型超敏反應(yīng) 穿過胎盤和黏膜 第四節(jié) 五類免疫球蛋白的特性與功能第十四節(jié) IgG是再次應(yīng)答的主要抗體 IgG于出生后3個(gè)月開始合成，是血清中含量最高的IgIgG多為單體，半衰期約為23天，占血清免疫球蛋白總量的75%80%IgG1、IgG2和IgG3的CH2能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體IgG是唯一能通過胎盤的抗體通過Fc段與吞噬細(xì)胞表面FcR結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用；與NK細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮ADCC作用；

37、與葡萄球菌A蛋白結(jié)合。具有抗菌、抗毒和抗病毒作用參與II、III型超敏反應(yīng)第十五節(jié) IgM在早期感染中發(fā)揮重要的免疫防御作用 為五聚體，是分子量最大的Ig，稱巨球蛋白。IgM激活補(bǔ)體能力比IgG強(qiáng)天然血型抗體是IgMIgM是個(gè)體發(fā)育過程最早能產(chǎn)生的抗體，胚胎晚期已能合成，新生兒臍帶血中若IgM水平升高，表示該兒曾有宮內(nèi)感染IgM是抗原刺激后出現(xiàn)最早的抗體，故檢測(cè)IgM水平可用于傳染病的早期診斷。IgM是B細(xì)胞抗原受體的主要成分也可參與II、III型超敏反應(yīng)第十六節(jié) IgA分為血清型和分泌型兩種，血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生。而分泌型IgA（SIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生

38、殖道等處的固有層中漿細(xì)胞產(chǎn)生。主要存在于初乳、唾液、淚液，以及呼吸道消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。分泌型IgA的合成和主要作用部位在黏膜第十七節(jié) IgD是B細(xì)胞分化發(fā)育成熟的標(biāo)志IgD是B細(xì)胞的重要表面標(biāo)志B細(xì)胞的分化過程中首先出現(xiàn)SmIgM，后來出現(xiàn)SmIgD，他的出現(xiàn)標(biāo)志著B細(xì)胞成熟了。第十八節(jié) IgE又稱親細(xì)胞抗體CH2和CH3功能區(qū)可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力Fc受體結(jié)合，引起I型超敏反應(yīng)第五節(jié) 人工制備抗體多克隆抗體 多個(gè)抗原決定基機(jī)體多種抗體的混合物單克隆抗體（monoclonal antibody）由單一B淋巴細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的、只作用于某一特定抗原決定簇的均一抗

39、體稱為單克隆抗體（簡(jiǎn)稱McAb）。 制備過程雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體的主要步驟包括：（1）抗原制備；（2）免疫動(dòng)物；（3）免疫脾細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞的制備； （4）細(xì)胞融合； （5）雜交瘤細(xì)胞的選擇培養(yǎng)； （6）雜交瘤細(xì)胞的篩選； （7）雜交瘤細(xì)胞的克隆化；（8）單克隆抗體的檢定； （9）分泌單克隆抗體雜交瘤細(xì)胞系的建立； （10）單克隆抗體的大量制備。第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié) 概述十九世紀(jì)末,在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久,Bordet在實(shí)驗(yàn)中又發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體。他首先把細(xì)菌加入新鮮血清中，細(xì)菌先發(fā)生凝集，經(jīng)過一段時(shí)間，細(xì)菌逐漸發(fā)生變形，最終破裂溶解。這說明新鮮血清能夠溶解細(xì)菌。然而當(dāng)Bordet把新鮮血清加熱到

40、56，經(jīng)30mins后，再次加入細(xì)菌時(shí)，卻出現(xiàn)了不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：細(xì)菌只出現(xiàn)凝集而不發(fā)生溶解，也就是說，加熱后的血清不能溶解細(xì)菌。如何解釋這一現(xiàn)象呢？經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)和研究，Bordet終于發(fā)現(xiàn)：新鮮血清含有兩種作用于細(xì)菌的成分，一種是能捕獲細(xì)菌，使細(xì)菌凝集的抗體，另外還存在一種不耐熱的成分，它可以溶解被凝集的細(xì)菌，從而輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用，由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，因此被稱為補(bǔ)體(Complement，C)。補(bǔ)體并非單一分子，而是存在于人和脊椎動(dòng)物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成構(gòu)成

41、補(bǔ)體系統(tǒng)的30余種成分按其生物學(xué)功能可以分為三類:1、固有成分 指存在于體液中、參與補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分，包括經(jīng)典激活途徑的C1q、C1r、C1s、C4、C2；甘露聚糖結(jié)合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）激活途徑的MBL、絲氨酸蛋白酶（serine protease）；旁路激活途徑的B因子、D因子；上述三條途徑的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。 2、調(diào)節(jié)蛋白 .以可溶性或膜結(jié)合形式存在。包括備解素、C1抑制物、I因子、C4結(jié)合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、促衰變因子、膜輔助因子蛋白、同種限制因子、膜反應(yīng)溶解抑制因子等。 3、補(bǔ)體受體（

42、CR） 介導(dǎo)補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白生物效應(yīng)。包括CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。體內(nèi)多種組織細(xì)胞均能合成補(bǔ)體蛋白，其中肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是補(bǔ)體的主要產(chǎn)生細(xì)胞。補(bǔ)體系統(tǒng)的命名參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分按其被發(fā)現(xiàn)的先后分別命名，如C1(q、r、s)、C2、C9；補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分以英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等；補(bǔ)體活化后的裂解片段以該成分的符號(hào)后面附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b等；具有酶活性的成分或復(fù)合物在其符號(hào)上劃一橫線表示，如、；滅活的補(bǔ)體片段在其符號(hào)前加英文字母i表示，如iC3b

43、。二、補(bǔ)體系統(tǒng)的基本特性和生物合成第十九節(jié) 所有補(bǔ)體成分均為球蛋白，含糖，但不含脂質(zhì)；第二十節(jié) 補(bǔ)體在血清中含量穩(wěn)定；第二十一節(jié) 電泳中，補(bǔ)體大多屬于球蛋白；第二十二節(jié) 補(bǔ)體各成分的分子量變化范圍很大；第二十三節(jié) 補(bǔ)體在56攝氏度時(shí)30分鐘可以滅活；第二十四節(jié) 補(bǔ)體固有成分被激活后才能發(fā)揮作用。第二十五節(jié) 肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是主要的補(bǔ)體產(chǎn)生細(xì)胞三、補(bǔ)體是炎癥反應(yīng)發(fā)展的中心環(huán)節(jié)第二節(jié) 補(bǔ)體的活化一、補(bǔ)體激活的特點(diǎn)經(jīng)典途徑i. 激活后具有效應(yīng)ii. 級(jí)聯(lián)反應(yīng)旁路途徑iii. 三條激活途徑MBL途徑二、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑是體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式，免疫復(fù)合物(immune complex，I

44、C)是經(jīng)典途徑的主要激活物。參與經(jīng)典途徑的固有成分包括C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4、C3，C5、C6、C7、C8、C9，整個(gè)激活過程可分為識(shí)別、活化和膜攻擊三個(gè)階段:。人體血清中存在大量的抗體和各種補(bǔ)體成分，細(xì)菌或靶細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后，靶細(xì)胞表面的抗原能和相應(yīng)的抗體結(jié)合，從而暴露出了存在于抗體Fc段的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)，使C1q結(jié)合到抗體的Fc段功能區(qū)，當(dāng)一個(gè)C1分子同時(shí)與二個(gè)以上抗體分子的Fc段結(jié)合時(shí)，就啟動(dòng)了經(jīng)典途徑。首先是C1被激活，形成C1脂酶，C1脂酶能依次酶解C4、C2，裂解所產(chǎn)生的小片段C4a、C2a被釋放入液相，而大片段C2b可以和C4b一起結(jié)合到細(xì)胞膜上，形成C4b2b復(fù)

45、合物,即經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶，C3轉(zhuǎn)化酶可水解C3，當(dāng)C3接觸到C3轉(zhuǎn)化酶就會(huì)被裂解成小片段C3a，大片段C3b。C3a被釋放入液相，10%左右的C3b分子可與細(xì)胞表面的C3轉(zhuǎn)化酶結(jié)合，形成C4b2b3b復(fù)合物，即經(jīng)典途徑的C5轉(zhuǎn)化酶。同樣C5轉(zhuǎn)化酶可以裂解C5，形成小片段C5a和大片段C5b，C5a被釋放入液相，C5b則結(jié)合到細(xì)胞膜上，與周圍的C6、C7形成C5b67復(fù)合物，C5b67復(fù)合物已經(jīng)開始鑲嵌入細(xì)胞膜內(nèi)，C5b67又能與C8呈高親和力結(jié)合，形成C5b678復(fù)合物，并進(jìn)一步向細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中鑲嵌，最后，1218個(gè)C9分子與C5b678結(jié)合，并鑲嵌到細(xì)胞膜內(nèi)形成一個(gè)完整的孔道，這

46、就是能使細(xì)胞膜穿孔的攻膜復(fù)合體C5b6789。三、補(bǔ)體活化的旁路途徑不經(jīng)C1、C4、C2途徑，而由C3、B因子、D因子參與的激活過程，稱為補(bǔ)體激活的旁路途徑，這種激活方式可不依賴于特異性抗體的形成，從而在感染早期為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制。C3是啟動(dòng)旁路途徑并參與其后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵分子。在正常生理?xiàng)l件下，血清中的C3能受到蛋白酶的作用，緩慢、持續(xù)地產(chǎn)生少量的C3b，這些C3b迅速被體液中存在的I因子滅活，只有少數(shù)會(huì)在Mg+的參與下，與B因子結(jié)合形成C3bB復(fù)合體，C3bB中的B因子又能在活化的D因子的作用下，裂解成Ba和Bb兩個(gè)片段，小分子的Ba游離在液相中，大分子的Bb則和C3b一起形成C3b

47、Bb，也就是旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。但這種C3轉(zhuǎn)化酶也很快被H因子、I因子滅活。因此在正常狀態(tài)下，C3轉(zhuǎn)化酶的濃度保持在極低水平，C3不會(huì)被大量裂解，后續(xù)的補(bǔ)體成分也不會(huì)被激活，但是這種C3的低速度裂解和低濃度C3bBb的形成，可以認(rèn)為是補(bǔ)體旁路激活途徑的準(zhǔn)備階段?！凹谙疑?，一觸即發(fā)”某些細(xì)菌、革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞，均可不通過C1q的活化，而直接激活旁路途徑。這些激活物質(zhì)能夠?yàn)镃3b和C3bBb提供不易被H因子和I因子滅活的保護(hù)性微環(huán)境，實(shí)際上就是提供了使補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)得以進(jìn)行的接觸表面。使得C3bBb可以大量裂解C3，越來越多的

48、C3bBb和C3b就結(jié)合形成了C3bBb3b，即旁路途徑中的C5轉(zhuǎn)化酶。C5轉(zhuǎn)化酶形成后，其后續(xù)激活過程和效應(yīng)就與經(jīng)典激活途徑完全相同了。旁路途徑的激活與調(diào)節(jié)具有以下兩個(gè)重要的特點(diǎn)：1. 旁路途徑可以識(shí)別自己與非己2. 旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制四、補(bǔ)體活化的MBL途徑MBL指甘露聚糖結(jié)合凝集素，是一種鈣依賴性糖結(jié)合蛋白，屬于凝集素家族，可與甘露糖殘基結(jié)合。正常血清中MBL水平極低，在急性期反應(yīng)時(shí)，其水平明顯升高。MBL與C1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子結(jié)構(gòu)類似。MBL首先與細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MBL-associa

49、ted serine protease，MASP-1、MASP-2）。MASP具有與活化的C1q同樣的生物學(xué)活性，可水解C4和C2分子，繼而形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后的反應(yīng)過程與經(jīng)典途徑相同。這種補(bǔ)體激活途徑被稱為MBL途徑（MBL pathway）。補(bǔ)體活化的MBL途徑與經(jīng)典途徑的過程基本類似，但其激活起始于炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合之后，而并非依賴于抗原-抗體復(fù)合物的形成。在病原微生物感染的早期，體內(nèi)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生TNF-、IL-1和IL-6，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生急性期反應(yīng)（acute phase response），并誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成與分泌急性期蛋白，其中參與補(bǔ)體激活的有甘露聚糖結(jié)合凝

50、集素（MBL）和C反應(yīng)蛋白補(bǔ)體活化的MBL途徑與經(jīng)典途徑的過程基本類似，但其激活起始于炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合之后，而并非依賴于抗原-抗體復(fù)合物的形成。五、補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)三條補(bǔ)體活化途徑形成的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5,這是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促步驟。此后的過程只涉及完整蛋白成分的結(jié)合和聚合,并形成兩類末端產(chǎn)物：若補(bǔ)體激活發(fā)生在脂質(zhì)雙層上,則可形成C5b9(膜攻擊復(fù)合物，MAC)；若補(bǔ)體激活發(fā)生在沒有靶細(xì)胞的血清中,則有關(guān)的補(bǔ)體成分可同S蛋白形成親水的、無溶細(xì)胞活性的SC5b7、SC5b8及SC5b9。 (一)MAC的組裝 C5與C5轉(zhuǎn)化酶中的C3b結(jié)合,并被裂解成C5a和C5b

51、。前者釋放入液相,后者仍結(jié)合在細(xì)胞表面,并可依次與C6、C7結(jié)合。所形成的C5b67復(fù)合物，插入漿膜脂質(zhì)雙層中,進(jìn)而與C8呈高親和力結(jié)合，形成C5b678。該復(fù)合物可牢固地附著于細(xì)胞表面,但其溶細(xì)胞能力有限。 附著于胞膜表面的C5b8復(fù)合物，可與1215個(gè)C9分子聯(lián)結(jié)成C5b9，即MAC。電鏡下可見這種C9多聚體的特征性結(jié)構(gòu)，為中空的多聚C9(poly-C9)插入靶細(xì)胞的脂質(zhì)雙層膜,形成一個(gè)內(nèi)徑為11nm的小孔。 (二)MAC的效應(yīng)機(jī)制 MAC在胞膜上形成的小孔使得小的可溶性分子、離子以及水分子可以自由透過胞膜,但蛋白質(zhì)之類的大分子卻難以從胞漿中逸出，最終導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低,細(xì)胞溶解。此外,末

52、端補(bǔ)體成分插入胞膜，可能使致死量鈣離子被動(dòng)地向胞內(nèi)彌散,并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。六、補(bǔ)體各條激活途徑的比較經(jīng)典途徑旁路途徑激活物質(zhì)抗原與抗體（IgM、IgG3、IgG1、IgG2）形成的復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、凝聚的IgG4、IgA參與成分C1C9C3、C5C9、B因子、D因子、P因子所需離子Ca2+、Mg2+Mg2+ C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC3bBb C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC3bBb3b 作 用參與特異性體液免疫的效應(yīng)階段參與非特異性免疫，在感染早期即發(fā)揮作用第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)控一、補(bǔ)體的自身調(diào)控確保酶促反應(yīng)發(fā)生在靶細(xì)胞膜表面各條激活途徑的C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶均易衰變與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b及

53、C5b也易衰變只有結(jié)合于固相的C4b、C3b及C5b才能觸發(fā)經(jīng)典途徑旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶則僅在特定的細(xì)胞或顆粒表面才具有穩(wěn)定性二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用維系補(bǔ)體激活與抑制的平衡狀態(tài)（一）調(diào)節(jié)經(jīng)典途徑第二十六節(jié) C1抑制分子(C1INH)抑制C1r和C1s與無活性C1結(jié)合；解聚與IC結(jié)合的C1大分子第二十七節(jié) C4結(jié)合蛋白(C4bp)結(jié)合C4b，抑制C4b2b形成，加速其分解輔導(dǎo)I因子介導(dǎo)的C4b裂解3、I因子裂解C3、滅活C4b、C3b4、膜輔助蛋白(MCP)促進(jìn)I因子介導(dǎo)的C4b、C3b裂解5、衰變加速因子(DAF)抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成并促進(jìn)其裂解。 （二）調(diào)節(jié)旁路途徑第二十八節(jié) 制旁路途徑C3轉(zhuǎn)

54、化酶的的組裝:H因子、B因子、CR1、DAF 第二十九節(jié) 抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成H因子、CR1、MCP第三十節(jié) 促進(jìn)已形成的C3轉(zhuǎn)化酶解離CR1、DAF第三十一節(jié) 對(duì)旁路途徑的正性調(diào)節(jié)作用備解素(P因子)、C3腎炎因子（三）調(diào)控膜攻擊復(fù)合物的形成1、同源限制因子(HRF)干擾C9與C8結(jié)合2、膜反應(yīng)性溶解抑制物(MIRL)阻礙C7、C8與C5b6復(fù)合物結(jié)合3、玻璃連接蛋白（S蛋白）防止C5b67插入細(xì)胞膜第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用補(bǔ)體系統(tǒng)的功能可分為兩大方面：補(bǔ)體在細(xì)胞表面激活并形成MAC，介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng);補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段,從而介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng)。a) 參與早期抗感染免疫1)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解2)調(diào)理作用3)引起炎癥反應(yīng)b) 維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定c) 連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁d) 與其他酶系統(tǒng)的相互作用第三十二節(jié) 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子(cytokine)是由細(xì)胞分泌的具有生物活性（介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫、炎癥和造血過程）的小分子蛋白質(zhì)物質(zhì)的統(tǒng)稱。在很多情況下，多種免疫細(xì)胞間的相互作用是通過細(xì)胞因子介導(dǎo)的。從不同的角度，細(xì)胞因子有多種其他的名稱，如由單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為單核因子(monokine)；由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為淋巴因子(lymphokine)；可刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子稱為集落刺激因