1、抗菌藥物抗菌藥物PK/PDPK/PD參數(shù)參數(shù)與臨床合理用藥與臨床合理用藥 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 1 背景資料 2 pK/PD的概念與基本參數(shù) 3 藥物體內(nèi)處置過(guò)程的復(fù)習(xí) 4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系 5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足 6 總結(jié)1 1、背景資料、背景資料vWHO資料 中國(guó)住院患者抗生素使用率高達(dá)80%，其中廣譜和聯(lián)合使用者占58%，遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平1 1、背景資料、背景資料v63屆FIP大會(huì)03.8.319.8Pharmacy Information Section 資料 抗生素耐藥和院內(nèi)感染已成重大隱患超過(guò)10%醫(yī)院承認(rèn)發(fā)生過(guò)院內(nèi)感染一些發(fā)達(dá)國(guó)家中，超過(guò)60%院內(nèi)感

2、染由抗生素耐藥病原體引起1 1、背景資料、背景資料多藥耐藥在不斷增加多藥耐藥在不斷增加志賀菌屬：1090%對(duì)氨芐耐藥淋球菌：595%對(duì)青霉素耐藥肺炎球菌：1270%對(duì)青霉素耐藥結(jié)核桿菌：240%為MDR金葡菌：584%對(duì)院內(nèi)感染產(chǎn)生MDR綠膿：60%對(duì)炭青霉烯耐藥,慶大,阿米卡星、環(huán)丙耐藥達(dá)90%以上1 1、背景資料、背景資料v導(dǎo)致濫用的因素 醫(yī)生、患者、食品全球每年生產(chǎn)的抗菌藥物約1/3未用于人類？國(guó)內(nèi)權(quán)威人士及問卷調(diào)查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%2 2 藥物體內(nèi)過(guò)程的復(fù)習(xí)藥物體內(nèi)過(guò)程的復(fù)習(xí)用藥劑量用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度體循環(huán)中藥物濃度吸收（吸收（KaKa）作用位點(diǎn)的藥物濃度作用位點(diǎn)

3、的藥物濃度藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)臨床反應(yīng)性毒性毒療效療效轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)K K1212K K2121分布于組織分布于組織中的藥物中的藥物消除消除( (Ke)Ke)代謝代謝排泄排泄Cl=Ke/C藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)藥效學(xué)PD 口服給藥的二室模型曲線圖血濃度血濃度吸收吸收有效濃度有效濃度峰濃度（峰濃度（Cmax）Ka時(shí)間（時(shí)間（t）分布組（分布組（）消除消除（Ke）AUCT Tmaxmaxeffectconc藥物效應(yīng)與濃度曲線圖藥物效應(yīng)與濃度曲線圖TimeconcentrationsCmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL 3 3 PK/PDPK/PD的概念與基本參數(shù)的概念與

4、基本參數(shù) （1）概念 PK研究機(jī)體對(duì)藥物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）藥理學(xué)兩個(gè)組成部分PD研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，劑量對(duì)藥效的影響，藥物對(duì)臨床疾病的效果PK/PD 將劑量時(shí)間濃度效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc. EffectPK/PDPK/PD的研究示意圖的研究示意圖（2 2）基本參數(shù)）基本參數(shù) PKPK參數(shù)參數(shù)與吸收相關(guān)的

5、PK參數(shù)v吸收半衰期（T1/2）v吸收速率常數(shù)（Ka）v生物利用度（F）v達(dá)峰時(shí)間（Tmax）v血藥峰濃度（Cmax）與分布有關(guān)的PK常數(shù)表觀分布容積（ Vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛血漿蛋白結(jié)合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D與代謝和排泄有關(guān)的PK參數(shù)消除半衰期（t 1/2）消除速率常數(shù)（Ke）清除率(Cl)生物利用度的概念生物利用度的概念 被試口服制劑被試口服制劑 AUC（oral） 靜注給藥?kù)o注給藥 AUC(in) F F（絕對(duì)）絕對(duì)）= = = =F F（相對(duì)）相對(duì)）

6、= = = =被試口服制劑被試口服制劑參比口服制劑參比口服制劑AUC(T)AUC(R) 此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題MICPDPD參數(shù)參數(shù) 抗生素藥效學(xué)指標(biāo)抗生素藥效學(xué)指標(biāo)體體 外：外： 1. 1.MIC/MBCMIC/MBC 2. 2.殺菌曲線殺菌曲線 3. 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn)聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4. 4.抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)體體 內(nèi)：內(nèi)： 1. 1.EDED5050（動(dòng)物）動(dòng)物） 2. 2.人體有效（率）人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度PK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖 AUC 024

7、/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA TMIC PAE4 4 PK/PDPK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系參數(shù)與臨床療效關(guān)系q與時(shí)間有關(guān)但t 1/2 or PAE 長(zhǎng) 頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)是非常重要的依據(jù)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)時(shí)間依賴型的抗生素時(shí)間依賴型的抗生素 TMIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間 TMIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值TMIC給藥間隔給藥間隔TMIC給藥間隔給藥間隔MIC90時(shí)間時(shí)間濃度濃度藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)- -時(shí)間依賴型抗生素時(shí)間依賴型抗生素肺

8、炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：有效的細(xì)菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%頭孢菌素：頭孢菌素： TMIC%50%TMIC%50%肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：有效的細(xì)菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%頭孢：頭孢： TMIC%50%TMIC%50% 表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid對(duì)化膿性鏈球菌的根除率及治愈率的比較成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率TMIC91%9

9、5%75%92%96% 85%conc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC0.016g/ml 濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類 主要評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC血濃度血濃度時(shí)間（時(shí)間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024 理論上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，實(shí)際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時(shí)間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時(shí)，Cmax 某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達(dá)到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法較為理想血濃血濃度度 A C D B MICCmaxCm

10、ax時(shí)間時(shí)間(t) 喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高 ，病原菌清除越快，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評(píng)估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測(cè)臨床療效 Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC024/MIC125時(shí)，療效和細(xì)菌清除率為42%和26%，當(dāng)AUC024/MIC125時(shí)，兩者分別為80和82%，因此認(rèn)為，AUC024/MIC為125時(shí)為抗肺炎鏈球菌的最低有效值表表 氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的 AUC/MICAUC/MIC及及Cmax/MICCmax/MIC比較表比較表 AUC=藥

11、時(shí)曲紅下面積，Cmax =血漿藥物濃度峰值，MIC=最小抑菌濃度藥物 劑量(mg) Cmax(mg/L) AUC(mgh/L) MIC90 AUIC Cmax/MIC90莫西 400 4.5 48 0.25 192 18加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7圖圖 三種喹諾酮藥物三種喹諾酮藥物AUICAUIC比較比較1926447.5200150100500 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧5. 5. PK/PDPK/PD對(duì)給藥方對(duì)給藥方案的指導(dǎo)意義案的指導(dǎo)意義(1)(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類日劑量單

12、次給藥 提高抗菌活性 氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān) 在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效 但注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98 降低耐藥性發(fā)生 體外試驗(yàn)可見細(xì)菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時(shí)再接觸時(shí)出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥效應(yīng)（adaptive resistsnce）是抗生素后效應(yīng)期（PA phase）藥物持續(xù)作用的結(jié)果 日劑量單次給藥既提供相對(duì)高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng)，此時(shí)

13、氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳 日劑量單次給藥可通過(guò)減少細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性 降低腎毒性 腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無(wú)線性關(guān)系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對(duì)較高，但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取并無(wú)明顯增加一日多次或持續(xù)靜點(diǎn)時(shí)，盡管血藥峰濃度較低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，造成蓄積中毒 降低耳毒性降低耳毒性 本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時(shí)間長(zhǎng) 短時(shí)較高血藥濃度在耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物降低

14、耳毒性1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475(2)(2)氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物，且有較長(zhǎng)的后效應(yīng),評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530,Cmax/MIC達(dá)8-10較合適.給藥間隔可參考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多為每日1-2次(2)(2)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭孢菌

15、素、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物 TMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù) 要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上vT1/2大于2的-內(nèi)酰胺類12g，TMIC達(dá)12小時(shí)如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時(shí)如頭孢曲松vT1/2 為12-內(nèi)酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日23次可使大部分給藥間隔時(shí)間內(nèi)藥物濃度高于MICvT1/2為3060min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥v碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性，又有較長(zhǎng)PAE，因此可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，采取每日1-2次方案0123456789頭孢西丁頭孢西丁頭孢甲肟頭孢甲肟頭孢孟多頭孢孟多

16、孢頭噻肟孢頭噻肟頭孢呋辛頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢唑啉頭孢他啶頭孢他啶頭孢派酮頭孢派酮拉他頭孢拉他頭孢頭孢替坦頭孢替坦頭孢曲松頭孢曲松小時(shí)TKnothe et al., 1984頭孢曲松頭孢曲松B B頭孢噻肟頭孢噻肟B BMICMIC9090 TMIC TMIC9090(h)(h)MICMIC9090 TMIC TMIC9090(h)(h)致病菌致病菌(mg/L)(mg/L)總總游離游離(mg/L)(mg/L)總總游離游離大腸桿菌大腸桿菌0.060.0674.474.444.244.20.060.069.29.28.58.5肺炎克雷白氏菌肺炎克雷白氏菌0.1250.1

17、2567.067.036.836.80.1250.1258.28.27.57.5奇異變形桿菌奇異變形桿菌0.0160.01687.887.857.557.50.030.0310.210.29.59.5金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌8 8C C25.025.010102 24.24.23.53.5流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌0.10.169.369.339.039.00.10.18.58.57.87.8肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌0.10.169.369.339.039.00.40.46.56.55.85.80 0公斤成公斤成7 7人注射人注射1g1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過(guò)藥物后，總藥物濃度和游

18、離藥物濃度超過(guò)MICMIC9090的時(shí)間的時(shí)間(TMIC(TMIC9090) )與與MICMIC9090A AA: MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：藥代動(dòng)力學(xué)資料取自Vozeh等1980。C：這個(gè)數(shù)值很高，一般說(shuō)頭孢曲松和頭孢噻肟對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC差別不會(huì)這么大。Pfaller等（1993）測(cè)得頭孢曲松對(duì)苯甲異惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4.0MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%1 小時(shí)小時(shí)青霉素青霉素2Mu q6H0.5166-5524504112 小時(shí)小

19、時(shí)頭孢噻肟頭孢噻肟1.0 q8h0.25187-631 12 263528小時(shí)小時(shí)頭孢曲松頭孢曲松1.0 q24h0.25176-100127648肺炎球菌（高耐）肺炎球菌（高耐）方案方案藥物藥物半衰期半衰期肺炎球菌（中介）肺炎球菌（中介）血清濃度與血清濃度與MICMIC的比值的比值620412345678（h）0108620412345678（h)0( g/mL)血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度/ MIC108100mg 頭孢地尼頭孢地尼250mg 頭孢克洛頭孢克洛 頭孢地尼頭孢地尼 頭孢克洛頭孢克洛(金葡菌 MSSA) 血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度/MIC化膿鏈球菌化膿鏈球菌01.41

20、.21.00.80.20.40.00.6123456787.5h or over（h）4.5h7.43108620412345678（h）0( g/mL)( g/mL)1.11100mg 頭孢地尼頭孢地尼250mg 頭孢克洛頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度肺炎鏈球菌（肺炎鏈球菌（PSSP）1.11（h）2.4h7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678( g/mL)( g/mL)100mg 頭孢地尼頭孢地尼250mg 頭孢克洛頭孢克洛全澤復(fù)全澤復(fù)頭孢克洛

21、頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌金葡菌 （MSSA）1.1112347.2h567頭孢地尼頭孢地尼100mg 頭孢地尼頭孢地尼（h）1.7h7.43108620412345678頭孢克洛頭孢克洛250mg 頭孢克洛頭孢克洛（h）0頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較( g/mL)( g/mL)血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度流感嗜血桿菌（流感嗜血桿菌（BLA-)BLA-)6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678（h）1.7h7.43108