1、1第三十九章第三十九章 -內(nèi)酰胺類抗生內(nèi)酰胺類抗生素素 - -內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗生素。包括生素。包括青霉素類、頭孢菌素類青霉素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為其基本結(jié)構(gòu)前者為6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA6-APA，后者為，后者為7-7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸（7-ACA7-ACA）。）。作用機(jī)制：主要是作用機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。細(xì)胞壁的生物合成。2作 用 于作 用 于青 霉 素 結(jié) 合 蛋 白青 霉 素 結(jié) 合 蛋 白（PBPsPBPs）。）。抑制轉(zhuǎn)肽酶活性抑制轉(zhuǎn)肽

2、酶活性，阻止，阻止黏肽的交叉連接，使黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺細(xì)菌細(xì)胞壁缺損損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。死亡。內(nèi)酰胺類的內(nèi)酰胺類的抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制：3:抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成粘肽交粘肽交叉聯(lián)結(jié)叉聯(lián)結(jié) 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)細(xì)胞壁細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)+ PBPS缺損缺損敏感菌體內(nèi)滲透壓敏感菌體內(nèi)滲透壓水分內(nèi)滲水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形菌體膨脹、變形自溶酶活化自溶酶活化細(xì)菌裂解、死亡細(xì)菌裂解、死亡抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制 抑制抑制4 產(chǎn)生水解酶。產(chǎn)生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。 內(nèi)酰胺酶與藥物

3、結(jié)合。使之停留內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPsPBPs）發(fā)揮抗菌作用。發(fā)揮抗菌作用。 改變菌膜通透性。使該類抗生素不改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。能進(jìn)入菌體內(nèi)。加速藥物外排。加速藥物外排。 改變改變PBPsPBPs。使。使內(nèi)酰胺類對內(nèi)酰胺類對PBPsPBPs親親和力降低。和力降低?！灸退帣C(jī)制耐藥機(jī)制】5一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有含有5 5種（種（X X、F F、G G、K K、雙氫、雙氫F F），），其中以其中以青霉素青霉素G G性質(zhì)較穩(wěn)定，作性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最

4、強(qiáng)，低毒價廉，是目前治療用最強(qiáng)，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。敏感菌所致的各種感染的首選藥。 第一節(jié)第一節(jié) 天然青霉素天然青霉素 6 鈉鹽或鉀鹽晶鈉鹽或鉀鹽晶粉粉，室溫中穩(wěn)，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但定，易溶于水，但水溶液室溫中水溶液室溫中不穩(wěn)定不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑、易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生成具金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產(chǎn)物，故抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配需現(xiàn)用現(xiàn)配。 青霉素青霉素G G（芐青霉素）（芐青霉素）7【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持肌注易吸收，有

5、效血藥濃度可維持4-6h4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達(dá)到有效濃度。但在炎癥時可達(dá)到有效濃度。幾乎幾乎以原型從腎排泄以原型從腎排泄。脂溶性低，。脂溶性低，細(xì)胞細(xì)胞外濃度大于抱內(nèi)濃度。外濃度大于抱內(nèi)濃度。 8 抗菌譜抗菌譜 繁殖期低濃度抑菌、高濃繁殖期低濃度抑菌、高濃度度殺菌殺菌。G+G+球菌球菌：對溶血性鏈球菌、肺炎球：對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的不產(chǎn)生酶的敏感敏感金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強(qiáng)。金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強(qiáng)。G+G+桿菌桿菌：白喉桿菌、炭疽桿菌、破：白喉桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌，乳酸桿菌、產(chǎn)氣莢

6、膜梭菌傷風(fēng)桿菌，乳酸桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌對其敏感。對其敏感。 【藥理作用】 9 G G- -球菌球菌：對腦膜炎球菌和淋球：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。菌敏感，但易耐藥。 其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），放線桿菌等高度敏感?；貧w熱），放線桿菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。10青霉素青霉素G G作用特點：作用特點：殺菌劑殺菌劑1.1.對對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止，對靜止期細(xì)菌作用弱；期

7、細(xì)菌作用弱；2.2.對對G G+ +菌作用強(qiáng)，對菌作用強(qiáng)，對G G- -桿菌作用桿菌作用弱弱; ;3.3.對對人和動物毒性小人和動物毒性小，對真菌無，對真菌無效；效；4.4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。 11 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 對青霉素敏感的病原體對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。引起的感染均為首選。1.1.鏈球菌感染鏈球菌感染: :咽炎、扁桃體炎、猩咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，宜與炎，宜與SM SM 或

8、或GMGM合用。合用。2.2.腦膜炎雙球菌腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的和其他敏感菌引起的腦膜炎腦膜炎: :大劑量治療大劑量治療有效，對腦膜炎有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與雙球菌引起的流腦常與SDSD合用。合用。123.3.螺旋體螺旋體引起的感染引起的感染: :鉤端螺旋體、鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4.G4.G+ +桿菌引起的感染桿菌引起的感染: :破傷風(fēng)、白喉、破傷風(fēng)、白喉、炭疽病炭疽病，5. 5. 肺炎球菌感染肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳：如大葉肺炎、中耳炎等炎等青霉素青霉素G只對細(xì)菌有效，

9、只對細(xì)菌有效，對細(xì)菌對細(xì)菌外毒素?zé)o作用外毒素?zé)o作用131. 1. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng) ）（最為常見）（最為常見） 一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等病型反應(yīng)等 過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。昏迷。搶救不及時可危及生命。 過敏性休克發(fā)生過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無與劑量、給藥途徑無關(guān)。關(guān)。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】14過敏性休克的臨床表現(xiàn)：15其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多

10、肽分入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。引起各種類型的過敏反應(yīng)。 致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉、青霉素或素或6-APA6-APA高分子聚合物。高分子聚合物。 16詳細(xì)詢問過敏史：詳細(xì)詢問過敏史：皮膚過敏試驗皮膚過敏試驗：凡：凡初次初次注射或注射或停用停用1 1天后天后再用者，或用藥過程中再用者，或用藥過程中批號更換批號更換時時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部

11、用避免濫用和局部用藥藥避免饑餓時給藥避免饑餓時給藥，注射后觀察，注射后觀察3030分鐘分鐘防治措施：防治措施：17青霉素青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用現(xiàn)配現(xiàn)用做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或性休克立即停藥并皮下或i.m i.m 0.1% AD0.1% AD 0.5-1.0mg 0.5-1.0mg，嚴(yán)重者靜，嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時可加用糖注或心內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。 吸氧、人工呼吸、同時輸液，吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。給予升壓藥等。 18搶救：腎上腺素?fù)尵龋耗I上腺素激動激動1-R1-R，興奮心臟；舒張冠狀動

12、脈。，興奮心臟；舒張冠狀動脈。激動激動1-R1-R，收縮血管；升高血壓。，收縮血管；升高血壓。激動支氣管粘膜激動支氣管粘膜1-R1-R，粘膜血管收縮，粘膜血管收縮，降低毛細(xì)血管通透性，消除支氣管粘摸降低毛細(xì)血管通透性，消除支氣管粘摸水腫。水腫。激動激動2-R2-R，舒張支氣管平滑肌，緩解支，舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣。氣管痙攣。激動激動2-R2-R，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少過敏介質(zhì)釋放。過敏介質(zhì)釋放。192. 2. 赫氏反應(yīng)赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象

13、。一般于部癥狀加劇等現(xiàn)象。一般于121224h24h內(nèi)內(nèi)消失，但嚴(yán)重者可危及生命。消失，但嚴(yán)重者可危及生命。 機(jī)理：大量病原體被殺死后釋放非機(jī)理：大量病原體被殺死后釋放非內(nèi)毒素致熱原所致。內(nèi)毒素致熱原所致。3. 3. 局部刺激局部刺激：i.mi.m引起局部疼痛、紅腫、引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。硬結(jié)。4 4水電解質(zhì)紊亂水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。 20殺菌作用強(qiáng)（高效）殺菌作用強(qiáng)（高效） 毒性低（低毒）毒性低（低毒） 價格便宜（價廉）價格便宜（價廉）不耐酸（口服無效）不耐酸（口服無效） 不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金不耐酶（

14、耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌達(dá)葡菌達(dá)90%90%） 抗菌譜窄（窄譜抗菌譜窄（窄譜, ,對多數(shù)對多數(shù)G G- -菌菌無效無效） 過敏反應(yīng)（過敏性休克）過敏反應(yīng)（過敏性休克）21青霉素青霉素 窄譜殺菌青霉素，競爭菌體轉(zhuǎn)肽酶窄譜殺菌青霉素，競爭菌體轉(zhuǎn)肽酶 粘肽合成受干擾，陽性細(xì)菌殺滅掉粘肽合成受干擾，陽性細(xì)菌殺滅掉 過敏反應(yīng)危險大，一問二試三觀察過敏反應(yīng)危險大，一問二試三觀察 一問：詢問過敏史；二試：用藥前一問：詢問過敏史；二試：用藥前做皮膚過敏試驗；三觀察：用藥后做皮膚過敏試驗；三觀察：用藥后觀察觀察3030分鐘。分鐘。 22第二節(jié)第二節(jié) 半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G G殺菌力強(qiáng)，毒性低，

15、殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。得到多種半合成青霉素。 1. 1. 耐酸耐酸: :青霉素青霉素V V（苯氧甲青霉素），（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染?？咕?，不宜用于嚴(yán)重感染。 232. 2. 耐酸耐酶青霉素耐酸耐酶青霉素: :甲氧西林甲氧西林、苯唑苯唑西林、氯唑西林西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類）林（異惡唑類）對對G+G+菌不及青霉素菌不及青霉素G G，對，對G-G-腸道菌腸道菌無明顯作用。無明顯作用。耐酶耐酶主要用于耐青霉素主要

16、用于耐青霉素G G的金葡的金葡菌感染菌感染, ,雙氯西林最強(qiáng)。雙氯西林最強(qiáng)。耐酸耐酸口服吸收好，食物影響其口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。吸收，宜空腹服。 243. 3. 廣譜青霉素廣譜青霉素 : :對對G+G+、G-G-均有殺菌作用，均有殺菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨芐西林：氨芐西林：對對G+G+不及青霉素不及青霉素G G，但對，但對G-G-如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。主主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素與青霉素G G有交叉過敏有交叉過敏阿莫西林阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強(qiáng)

17、，（羥氨芐西林）：耐酸力強(qiáng)，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進(jìn)入支氣管分泌液，似。血藥濃度高，易進(jìn)入支氣管分泌液，主要用于尿路、呼吸道、膽道感染及傷寒。主要用于尿路、呼吸道、膽道感染及傷寒。 254. 4. 抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素霉素 羧芐西林羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。、磺芐西林、哌拉西林等。特點：除對特點：除對G+G+、G-G-菌均有作用外，對菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng) 5. 5. 主要用于主要用于G G- -菌的青霉素類菌的青霉素類美西林美西林

18、、替莫西林、替莫西林. .主要用于主要用于G-G-性菌感染的治療（如尿路感染），性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。對某些腸球菌有較好作用。26第三節(jié)第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 與青霉素與青霉素G G比特點：比特點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)胺環(huán)。 理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。 抗菌譜較廣?？咕V較廣。 耐酶。耐酶。 過敏反應(yīng)較少?？煽诜^敏反應(yīng)較少。可口服27頭孢菌素類藥物：頭孢菌素類藥物：第一代：頭孢氨芐（第一代：頭孢氨芐（）、頭孢唑啉）、頭孢唑啉（）、）、 頭孢拉定（頭孢拉定（）、頭孢噻吩頭孢噻吩

19、（I I）、頭孢噻啶（）、頭孢噻啶（）。）。第二代：頭孢呋辛、第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松頭孢曲松第四代：頭孢匹羅第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定、頭孢吡肟、頭孢利定28特點：特點：對對G G+ +菌菌：第一代：第一代第二代第二代第三代第三代對對G G一一菌菌：第三代：第三代第二代第二代第一代第一代腎毒性腎毒性：第一代：第一代第二代第二代第三代（無）第三代（無）對酶穩(wěn)定性對酶穩(wěn)定性：第三代：第三代第二代第二代第一代第一代第四代頭孢菌素對第四代頭孢菌素對G G+ +菌、菌、 G

20、G一一菌均菌均有高效，對有高效，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定29 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 第一代：第一代：主要用于主要用于G G+ +菌、耐青霉素菌、耐青霉素金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（頭孢拉定、頭孢唑啉（i.mi.m）。）。第二代：常用于第二代：常用于G G- -菌感染，菌感染，肺炎、肺炎、膽道、尿路感染及菌血癥膽道、尿路感染及菌血癥，頭孢呋頭孢呋辛及頭孢孟多辛及頭孢孟多?？诜妙^孢克洛?？诜妙^孢克洛。30 第三代第三代主要治療危及生命的敗血癥、腦膜主要治療危及生命的敗血癥、腦

21、膜炎、肺炎等。對厭氧菌也有效。炎、肺炎等。對厭氧菌也有效。 頭孢他頭孢他定定抗銅綠假單胞菌最強(qiáng)。常用頭孢他定、抗銅綠假單胞菌最強(qiáng)。常用頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢哌酮、頭孢曲松頭孢曲松等等特點：特點：用于用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感，能有效控，能有效控制嚴(yán)重的制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染。31第四代第四代 與第三代比與第三代比, ,抗菌譜更廣抗菌譜更廣, ,對對G+球菌作用增強(qiáng)。酶穩(wěn)定性更強(qiáng)。球菌作用增強(qiáng)。酶穩(wěn)定性更強(qiáng)。 主要用于第三代頭胞菌素耐藥的主要用于第三代頭胞菌素耐藥的細(xì)菌細(xì)菌 感染。穿透力強(qiáng)。感染。穿透力強(qiáng)。如頭孢匹如頭孢匹羅羅(cefpirome)和頭孢吡肟和頭孢吡肟(cefepime)32【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。毒性低，不良反應(yīng)少。常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分素類有部分交叉過敏交叉過敏。i.vi.v致靜脈炎，致靜脈炎，口服胃腸道反應(yīng)?？诜改c道反應(yīng)。 第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎毒性可致腎小管壞死，毒性可致腎小管壞死，大劑量大劑量i.v