1、2015年第一版批準(zhǔn)日期： 2015年2月13日；公司：衛(wèi)才Eisai Co.，Ltd.FDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品室主任說(shuō)：“新治療的開(kāi)發(fā)發(fā)展幫助有難治性疾病患者對(duì)FDA高度重要性，”“今天批準(zhǔn)給予患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員一種新治療有助于減慢DTC的進(jìn)展。” 優(yōu)先審評(píng)和孤兒產(chǎn)品指定http:/處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用LENVIMA所需所有資料。請(qǐng)參閱LENVIMA完整處方資料。LENVIMA(lenvatinib)膠囊，為口服使用美國(guó)初次批準(zhǔn)：2015 適應(yīng)證和用途LENVIMA是一種激酶抑制劑適用為有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治

2、性分化型甲狀腺癌患者的治療(1)。劑量和給藥方法推薦劑量：24 mg口服，每天一次(2.1). 在有嚴(yán)重腎或肝受損患者，劑量是14 mg每天一次(2.1).劑型和規(guī)格膠囊：4 mg和10 mg(3). 禁忌證無(wú)。(4).警告和注意事項(xiàng)高血壓：用LENVIMA治療前控制血壓。對(duì)盡管優(yōu)化高血壓治療的3級(jí)高血壓不給LENVIMA。對(duì)危及生命高血壓終止藥物(5.1)。心力衰竭：監(jiān)視心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對(duì)3級(jí)不給LENVIMA心功能不全。對(duì)4級(jí)心功能不全終止藥物(5.2)。動(dòng)脈血栓栓塞事件：一次動(dòng)脈血栓栓塞事件后終止LENVIMA(5.3)。肝毒性: LENVIMA開(kāi)始前和

3、治療自始至終定期地監(jiān)視肝功能檢驗(yàn). 對(duì)3級(jí)或更大肝受損不給LENVIMA。對(duì)肝衰竭終止治療(5.4)。蛋白尿：用LENVIMA開(kāi)始治療前，和自始至終定期地，監(jiān)視蛋白尿。對(duì)24小時(shí)尿蛋白2 克不給LENVIMA。對(duì)腎病綜合征終止用藥(5.5)。腎衰竭和腎受損：對(duì)3或4級(jí)腎衰竭/受損不給LENVIMA (5.6)。胃腸道穿孔和瘺管形成：發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者中終止LENVIMA (5.7)。 QT間期延長(zhǎng)：在所有患者中監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對(duì)發(fā)生3級(jí)或更大QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA (5.8)。低鈣血癥：監(jiān)視血鈣水平至少每月和需要時(shí)給予替代鈣(5.9)。可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RP

4、LS)：對(duì)RPLS不給LENVIMA直至完全解決(5.10)。出血事件：對(duì)3級(jí)出血不給LENVIMA。對(duì)4級(jí)出血終止治療(5.11)。甲狀腺刺激激素抑制的受損：每月監(jiān)視TSH水平和有DTC患者需要時(shí)調(diào)整甲狀腺取代藥物 (5.12)。胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕，8.3)。不良反應(yīng) 對(duì)LENVIMA最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率大于或等于30%)是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征，腹痛，和發(fā)音困難(6)。報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Eisai公司電話1-877-873-4724或FDA電話1-8

5、00-FDA-1088或www.特殊人群中使用 哺乳：終止哺乳喂養(yǎng)(8.2)。完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 LENVIMA是適用為有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌(DTC)患者的治療。 2 劑量和給藥方法 2.1 推薦劑量 LENVIMA的推薦每天劑量是24 mg(兩粒10 mg膠囊和一粒4 mg膠囊)口服每天一次有或無(wú)食物見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。繼續(xù)LENVIMA直至疾病進(jìn)展或直至發(fā)生不可接受毒性。每天在相同時(shí)間服用LENVIMA。如被丟失一劑和不能在12小時(shí)內(nèi)服用，跳過(guò)該劑和在給藥的尋常時(shí)間服用下一劑量。嚴(yán)重腎或

6、肝受損 在通過(guò)Cockroft-Gault方程)計(jì)算有嚴(yán)重腎受損患者(肌酐清除率CLcr低于30 mL/min或嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh C)LENVIMA的推薦劑量是14 mg口服每天一次見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)，5.6)，特殊人群中使用，8.7)。2.2 劑量調(diào)整高血壓 治療前和期間定期地評(píng)估血壓。治療前和期間開(kāi)始或調(diào)整醫(yī)療處理以控制血壓。 對(duì)盡管優(yōu)化抗高血壓治療，持續(xù)3級(jí)高血壓，不給LENVIMA；當(dāng)高血壓被控制在低于或等于2級(jí)，減低劑量恢復(fù)(見(jiàn)表1)。 對(duì)危及生命高血壓終止LENVIMA。心功能不全或出血 對(duì)4級(jí)事件終止藥物。對(duì)3級(jí)事件的發(fā)生不給LENVIMA直至改

7、善至0或1級(jí)或基線。 依賴于不良事件嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)(見(jiàn)表1)或終止LENVIMA。動(dòng)脈血栓事件一次動(dòng)脈血栓事件后終止LENVIMA。腎衰和受損或肝毒性  對(duì)3或4級(jí)的發(fā)生腎衰/受損或肝毒性不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線。 或減低劑量恢復(fù)(見(jiàn)表1)或依賴于腎受損或肝毒性的嚴(yán)重程度和持久性終止LENVIMA。 對(duì)肝衰竭終止LENVIMA。蛋白尿 對(duì)24小時(shí)蛋白尿2 克不給LENVIMA。 在當(dāng)?shù)鞍啄蚴?<2 克/24小時(shí)減低劑量恢復(fù)(見(jiàn)表1)。 對(duì)腎病綜合征終止LENVIMA。胃腸道穿孔或瘺管形成  發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終

8、止LENVIMA。 QT延長(zhǎng) 對(duì)發(fā)生3級(jí)或更高QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA。當(dāng)QT延長(zhǎng)解決至0或1級(jí)或基線時(shí)減低劑量恢復(fù)LENVIMA(見(jiàn)表1)。可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS) 對(duì)RPLS不給藥直至完全解決。 解決時(shí)，依賴于神經(jīng)學(xué)癥狀的嚴(yán)重程度和持久性減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA。在表1中按照指導(dǎo)處理其他不良反應(yīng)。根據(jù)缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)有解決的4級(jí)臨床不良反應(yīng)患者給藥恢復(fù)沒(méi)有建議。 3 劑型和規(guī)格 4 mg硬膠囊：一個(gè)泛黃紅色體和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標(biāo)記有“”和體上“LENV 4 mg” 。10 mg硬膠囊：黃色體部和泛黃紅色帽，帽

9、上黑墨汁標(biāo)記有“”和體上“LENV 10 mg” 。4 禁忌證 無(wú)。5 警告和注意事項(xiàng) 5.1 高血壓 在研究1中Lenvima治療患者報(bào)道73%高血壓和安慰劑組患者16%見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)。Lenvima治療患者新或惡化高血壓發(fā)作中位時(shí)間為16天。3級(jí)高血壓的發(fā)生率為44%相比較安慰劑為4%，而Lenvima治療患者4級(jí)高血壓發(fā)生率低于1%和安慰劑組沒(méi)有。LENVIMA治療前控制血壓。用LENVIMA治療期間，一周后監(jiān)視血壓，然后頭2個(gè)月每2周，而后至少每個(gè)月。盡管優(yōu)化抗高血壓，對(duì)3級(jí)高血壓不給LENVIMA，當(dāng)高血壓被控制低于或等于2級(jí)患者在減低劑量恢復(fù)。對(duì)

10、危及生命高血壓終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.2 心功能不全 在研究1中，LENVIMA-治療患者報(bào)道7%心功能不全，被定義為左或右心室功能減低，心力衰竭，或肺水腫(3級(jí)或更高2%)和安慰劑組中為2%患者(無(wú)3級(jí)或更高)。在LENVIMA-治療患者這些病例多數(shù)(14/17病例)是根據(jù)用超聲心動(dòng)圖評(píng)估射血分?jǐn)?shù)減低的發(fā)現(xiàn)。在研究1中，6/261例(2%)LENVIMA-治療患者用超聲心動(dòng)圖測(cè)量射血分?jǐn)?shù)有大于20%減低，與之比較接受安慰劑患者測(cè)量沒(méi)有減低。監(jiān)視患者心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對(duì)發(fā)生發(fā)展3級(jí)心功能不全患者不給LENVIMA直至改善至0或1級(jí)或基線?；驕p低劑

11、量恢復(fù)或終止LENVIMA依賴于心功能不全的嚴(yán)重程度和持久。對(duì)4級(jí)心功能不全終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.3 動(dòng)脈血栓栓塞事件 在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道動(dòng)脈血栓栓塞事件5%和安慰劑組患者報(bào)道2%。Lenvima治療患者3級(jí)或更高動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率為3%和安慰劑組中為1%。動(dòng)脈血栓事件后終止LENVIMA。尚未確定一個(gè)動(dòng)脈血栓栓塞事件后再恢復(fù)LENVIMA的安全性和未曾研究以前6個(gè)月內(nèi)曾有動(dòng)脈血栓栓塞事件患者用LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.4 肝毒性 在研究1中，LENVIMA-治療患者的4%經(jīng)受一個(gè)3級(jí)或更高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(

12、ALT)增加和5%經(jīng)受谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)增加。安慰劑組中沒(méi)有患者經(jīng)受3級(jí)或更高ALT或AST增加?？缭脚R床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報(bào)道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和報(bào)道1例患者急性肝炎。開(kāi)始LENVIMA前監(jiān)視肝功能，然后在頭2個(gè)月每2周，而其后治療期間至少每個(gè)月。對(duì)發(fā)生3級(jí)或更高肝受損不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線。依賴于肝毒性嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA。對(duì)肝衰竭終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。 5.5 蛋白尿 在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道蛋白尿34%和安慰劑組患者中3%見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1

13、)。LENVIMA-治療患者3級(jí)蛋白尿發(fā)生率為11%與之比較安慰劑組無(wú)。治療開(kāi)始前，和至始至終定期地監(jiān)視蛋白尿。如尿試紙檢測(cè)到蛋白尿大于或等于2+，得到一個(gè)24小時(shí)尿蛋白。對(duì)24小時(shí)蛋白尿 2 克不給LENVIMA和當(dāng)?shù)鞍啄蚴?<2 gm/24小時(shí)在減低劑量恢復(fù)。對(duì)腎病綜合征終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.6 腎衰和受損 在研究1中，LENVIMA-治療患者報(bào)道腎受損事件14%與之比較安慰劑組患者為2%。Lenvima治療患者中3級(jí)或更高腎衰或受損發(fā)生率為3%和安慰劑組為1%。LENVIMA-治療患者對(duì)嚴(yán)重腎受損主要風(fēng)險(xiǎn)因子為由于腹瀉和嘔吐脫水/低血容量，對(duì)發(fā)

14、生3或4級(jí)腎衰/受損不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線。依賴于腎受損嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.7 胃腸道穿孔和瘺管形成 在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道胃腸道穿孔或瘺管事件2%和安慰劑組患者0.8%。 發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。 5.8 QT間期延長(zhǎng) 在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道QT/QTc間期延長(zhǎng)9%和安慰劑組患者2%。LENVIMA-治療患者3級(jí)或以上QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為2%與之比較安慰劑組無(wú)報(bào)道。有先天性長(zhǎng)QT綜合征，

15、充血性心臟衰竭，心動(dòng)過(guò)緩，或服用已知延長(zhǎng)QT間期藥物，包括類型Ia和III抗心律失常藥患者心電圖監(jiān)視。所有患者監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對(duì)發(fā)生3級(jí)或以上QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA。當(dāng)QT延長(zhǎng)解決至0或1級(jí)或基線在減低劑量恢復(fù)LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)，臨床藥理學(xué)(12.2)。5.9 低鈣血癥 在研究1中，LENVIMA-治療患者9%經(jīng)受3級(jí)或以上低鈣血癥相比較安慰劑組為2%。大多數(shù)低鈣血癥病例對(duì)鈣取代和劑量中斷/劑量減低有反應(yīng)見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)。LENVIMA治療期間至少每個(gè)與監(jiān)視血鈣水平和需要置換鈣。當(dāng)需要時(shí)中斷和調(diào)整LENVIMA給藥依賴于嚴(yán)重程度，存在ECG變化

16、，和低鈣血癥的持久性見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.10 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報(bào)道3例可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)事件。用MRI確證RPLS的診斷。對(duì)RPLS不給LENVIMA直至完全解決。解決后，在減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA依賴于神經(jīng)學(xué)癥狀嚴(yán)重程度和持久性見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.11 出血事件 在研究1中，Lenvima治療患者35%發(fā)生出血事件和安慰劑組發(fā)生18%。但是，臂間3-5級(jí)出血的發(fā)生率相似分別2%和3%。最頻繁報(bào)道出血事件是鼻衄(1級(jí)11%和2級(jí)1%)。Lenvima治療患者由于出血

17、事件終止藥物發(fā)生1%?？缭脚R床研究其中1108例接受LENVIMA患者，報(bào)道3級(jí)或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性顱內(nèi)出血和在基線時(shí)有CNS轉(zhuǎn)移。對(duì)發(fā)生3級(jí)出血不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)?；驕p低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA 依賴于出血嚴(yán)重程度和持久性。經(jīng)受4級(jí)出血患者終止LENVIMA見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.12 甲狀腺刺激激素抑制的受損 LENVIMA損害外源性甲狀腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一個(gè)基線甲狀腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基線時(shí)有正常TSH那些患者中，在LENVIMA-治療患

18、者57%基線后觀察到TSH水平升高高于0.5 mU/L與之比較接受安慰劑患者有14%。在有DTC患者中需要每個(gè)月監(jiān)視TSH水平和調(diào)整甲狀腺取代藥物。5.13 胚胎胎兒毒性 根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物生殖研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予至一例妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害。在動(dòng)物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期時(shí)口服給予lenvatinib劑量低于推薦人用劑量導(dǎo)致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告有生殖潛能女性，在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕見(jiàn)特殊人群中使用，8.3). 6 不良反應(yīng) 在說(shuō)明書其他處討論以下不良反應(yīng)：

19、 高血壓見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)  心功能不全見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2) 動(dòng)脈血栓栓塞事件見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3) 肝毒性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4) 蛋白尿見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)  腎衰和受損見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)  胃腸道穿孔和瘺管形成見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)  QT間期延長(zhǎng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.8)  低鈣血癥見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.9)  可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.10) 出血事件見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.11)甲狀腺刺激激素抑制的受損見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.12) 6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R

20、床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在跨越多個(gè)臨床研究1108例有晚期實(shí)體瘤患者接受LENVIMA作為單藥得到的安全性數(shù)據(jù)被用作進(jìn)一步描述嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)特征性風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)，5.11)。中位年齡為60歲(范圍21-89歲)。劑量范圍為0.2 mg至32 mg。在整個(gè)人群暴露中位時(shí)間是個(gè)月。下面描述安全性數(shù)據(jù)來(lái)自研究1其中隨機(jī)化(2:1)用放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者(RAI-難治性DTC)至LENVIMA(n=261)或安慰劑(n=131)見(jiàn)臨床研究(14)。對(duì)LENVIMA中位治療時(shí)間是個(gè)

21、月和對(duì)安慰劑是個(gè)月。在研究1中接受LENVIMA的261例患者，中位年齡是64 歲，52%是婦女，80%是白種人，18%是亞裔，和2%是黑種人；4%他們自身鑒定有西班牙或拉丁美洲裔族。 在研究1中，LENVIMA-治療患者最常觀察到不良反應(yīng)(大于或等于30%)以頻數(shù)降序是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征(PPE)，腹痛，和發(fā)音困難。最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(至少2%)是肺炎(4%)，高血壓(3%)，和脫水(3%)。 接受LENVIMA患者68%因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低和接受安慰劑患者5%；18%的患者因不良反應(yīng)

22、終止LENVIMA和5%終止安慰劑。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少10%)導(dǎo)致LENVIMA的劑量減低是高血壓(13%)，蛋白尿(11%)，食欲減退(10%)，和腹瀉(10%)；最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少1%)導(dǎo)致終止LENVIMA是高血壓(1%)和乏力(1%)。表2展示在研究1中在DTC研究雙盲期LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者較高率經(jīng)受不良反應(yīng)患者百分率。一種臨床上重要不良反應(yīng)在LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者發(fā)生更頻，但有發(fā)生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分別報(bào)告3%，相比2%)。此外，Lenvima治療患者以下實(shí)驗(yàn)室異常(所有級(jí)別)發(fā)生大于5%和發(fā)生率為接受安慰劑患者的兩-倍或更高：低

23、白蛋白血癥，堿性磷酸酶升高，低鎂血癥，低血糖，高膽紅素血癥，高鈣血癥，高膽固醇血癥，血清淀粉酶增加，和高鉀血癥。7 藥物相互作用7.1 其他藥物對(duì)Lenvatinib的影響 當(dāng)LENVIMA與CYP3A，P糖蛋白(P-gp)，和乳癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑和CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑共同給藥是無(wú)劑量調(diào)整的建議見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物生殖研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)LENVIMA可能致胎兒危害見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)。在動(dòng)物生殖研究，在器官形成期口服給予大鼠和兔lenvatinib在推薦

24、人用劑量導(dǎo)致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性見(jiàn)數(shù)據(jù)。藥物-關(guān)聯(lián)毒性沒(méi)有可得到的人類數(shù)據(jù)信息。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。 不知道對(duì)適用人群重大出生缺陷和流產(chǎn)對(duì)背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)一般人群重大出生缺陷背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4%和流產(chǎn)是臨床上識(shí)別的妊娠對(duì)15-20%。數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)在一項(xiàng)胚胎胎兒發(fā)育研究，在器官形成期每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽在劑量大于或等于0.3 mg/kg根據(jù)體表面積(BSA)為推薦人用劑量約倍至妊娠大鼠導(dǎo)致均數(shù)胎兒體重劑量-相關(guān)減低，延遲胎兒骨化，和胎兒外(胃壁水腫和尾部異常)，內(nèi)臟，和骨骼異常劑量-相關(guān)增加。在1.0 mg/kg/day(根據(jù)BSA推薦人用劑量

25、約倍)觀察到植入后丟失大于80%。妊娠兔器官形成期時(shí)每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽導(dǎo)致胎兒外(短尾)，內(nèi)臟(食道后鎖骨下動(dòng)脈)，和骨骼異常在劑量大于或等于0.03 mg/kg(根據(jù)體表面積人用劑量24 mg的約倍)。在0.03 mg/kg劑量，還觀察到增加植入后丟失，包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有墮胎作用，在0.5 mg/kg/day劑量水平(根據(jù)BSA為推薦人臨床劑量24 mg約倍)導(dǎo)致三分之一被處理兔晚期流產(chǎn)。8.2 哺乳風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 不知道LENVIMA是否存在于人乳汁。但是，lenvatinib及其代謝物被排泄在大鼠乳汁中濃度較高于母鼠血漿見(jiàn)數(shù)據(jù)。因?yàn)椴?/p>

26、乳嬰兒來(lái)自LENVIMA對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，忠告婦女用LENVIMA治療期間終止哺乳喂養(yǎng)。 數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)哺乳Sprague Dawley大鼠給予放射性標(biāo)記lenvatinib后，在乳汁中l(wèi)envatinib-相關(guān)放射性與母鼠血漿比較約較高2倍(根據(jù)AUC)。8.3 有生殖潛能的女性和男性 避孕 根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害見(jiàn)特殊人群中使用(8.1)。忠告有生殖潛能女性在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。不孕不育女性在有生殖潛能女性中LENVIMA可能導(dǎo)致生育力減低見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13.1)。男性LENVIMA可

27、能導(dǎo)致男性生殖組織損傷導(dǎo)致未知時(shí)間的生育力減低見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13.1)。8.4 兒童使用未曾確定LENVIMA在兒童患者中安全性和有效性。 幼年動(dòng)物數(shù)據(jù) 幼年大鼠在產(chǎn)后第21天開(kāi)始每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽共8周(約等于一例人兒童年齡2歲)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩(減低體重增量，減低食耗量，和減低股骨脛骨寬度和/或長(zhǎng)度)和在劑量大于或等于2 mg/kg(按AUC在推薦人用劑量臨床暴露約至5倍)繼發(fā)延遲身體發(fā)育和器官未成熟?；謴?fù)的4周后股骨和脛骨長(zhǎng)度持續(xù)減低。一般說(shuō)來(lái)，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理學(xué)圖形相似，雖然在幼年大鼠中毒性包括在所有劑量水平斷牙和在1

28、0 mg/kg/day劑量水平時(shí)在早期治療時(shí)間-點(diǎn)發(fā)生死亡率(主要十二指腸病變貢獻(xiàn))。8.5 老年人使用在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)為大于或等于65歲和29(11.1%)為大于或等于75歲，這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別。 8.6 腎受損 在輕度或中度腎受損患者建議無(wú)劑量調(diào)整。在有嚴(yán)重腎受損患者中，推薦劑量是14 mg服用每天一次。沒(méi)有研究有腎病終末期患者見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(xiàng)(5.6)，臨床藥理學(xué)(12.3)。8.7 肝受損 有輕度或中度肝受損患者建議無(wú)劑量調(diào)整。有嚴(yán)重肝受損患者，

29、推薦劑量是14 mg服用每天一次見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)，臨床藥理學(xué)(12.3)。10 藥物過(guò)量 對(duì)用LENVIMA過(guò)量沒(méi)有特異性抗毒物。由于高血漿蛋白結(jié)合，lenvatinib預(yù)計(jì)是不能被透析的 見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。接受單劑量LENVIMA高達(dá)40 mg患者中不良事件與在推薦劑量臨床研究中報(bào)道相似。11 一般描述LENVIMA，一種激酶抑制劑，是lenvatinib的甲基磺酸鹽。中文化學(xué)名：4-3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲基磺酸鹽，英文化學(xué)名：4-3chloro-4-(N-cyclopropylureido)phenoxy-7-me

30、thoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。分子式：C21H19ClN4O4 CH4O3S，分子量為化學(xué)結(jié)構(gòu)：Lenvatinib甲磺酸鹽是一種白色至淺偏紅黃色粉末。它略微溶于水和實(shí)際上不溶于乙醇(脫水)。Lenvatinib甲磺酸鹽的解離常數(shù)(pKa值)在25°C時(shí)是。分配系數(shù)(log P值)是。每粒LENVIMA膠囊含lenvatinib甲磺酸鹽等同于4 mg或10 mg的lenvatinib，和以下無(wú)活性成分：碳酸鈣，甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(型H)，和滑石。羥丙甲纖維素膠囊外殼含二氧化鈦，氧化鐵黃，和氧化鐵

31、紅。印刷墨汁含蟲膠，黑色氧化鐵，氫氧化鉀，和丙二醇。12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制 Lenvatinib是一種受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長(zhǎng)，和癌進(jìn)展除了它們的正常細(xì)胞功能，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 (PDGFR)，KIT，和RET。12.2 藥效動(dòng)力學(xué) 心臟電生理學(xué)在一項(xiàng)徹底QT研究健康受試者單次32 mg劑

32、量lenvatinib(推薦的每天劑量倍)不延長(zhǎng)QT/QTc間期。但是，在研究1中觀察到QT延長(zhǎng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.8)。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：口服給予LENVIMA后，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)典型地發(fā)生在藥后從1至4小時(shí)。與食物給予不影響吸收程度，但減慢吸收速率和延遲中位Tmax從2小時(shí)至4小時(shí)。有實(shí)體瘤患者給予單次和多次劑量LENVIMA每天一次，跨越至32 mg劑量范圍，最高lenvatinib血漿濃度(Cmax)和濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)正比例地增加，有中位積蓄指數(shù)0.96(20 mg)至1.54(6.4 mg)。分布：在體外lenvatinib與人血漿蛋白的結(jié)合范圍

33、從98%至99%(0.3 30 g/mL)。在體外， lenvatinib血-與-血漿濃度比值范圍從至0.608(0.1 10 g/mL)。根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT) 1，OAT3，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT) 1，OCT2，或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。消除：Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是約28小時(shí)。代謝：CYP3A是lenvatinib的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的lenvatinib主要代謝途徑為酶學(xué)(CYP3A和醛氧化酶

34、)和非-酶學(xué)過(guò)程。排泄：?jiǎn)未谓o予放射性標(biāo)記lenvatinib至6例有實(shí)體瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分別約64%和25%。 特殊人群：腎受損 在有輕度(CLcr 60-89 mL/min)，中度(CLcr 30-59 mL/min)，和嚴(yán)重(CLcr <30 mL/min)腎受損受試者中評(píng)價(jià)單次24 mg劑量后lenvatinib的藥代動(dòng)力學(xué)，并與健康受試者比較。未研究腎病終末期受試者。單次24 mg口服劑量的LENVIMA后，對(duì)有腎受損受試者與健康受試者比較AUC0-inf相似見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(xiàng)(5.6)，特殊人群中使用(8.6)。肝

35、受損 在有輕度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受損受試者中評(píng)價(jià)單次10 mg劑量LENVIMA后lenvatinib的藥代動(dòng)力學(xué)。在有嚴(yán)重(Child Pugh C)肝受損受試者中評(píng)價(jià)單次5 mg劑量的藥代動(dòng)力學(xué)。與有正常肝功能受試者比較，對(duì)受試者有輕度，中度，和嚴(yán)重肝受損lenvatinib劑量-調(diào)整的AUC0-inf 分別是119%，107%，和180%見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)，特殊人群中使用(8.7)。 年齡，性別，和種族的影響根據(jù)一項(xiàng)群體PK分析，年齡，性別，和種族對(duì)lenvatinib的表觀清除率(Cl/F)無(wú)顯著影響。藥物相互作

36、用研究其他藥物對(duì)Lenvatinib的影響 CYP3A，P-gp，和BCRP抑制劑：在一項(xiàng)專門臨床試驗(yàn)中酮康唑Ketoconazole(400 mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作為單劑量給予) AUC增加15%和Cmax增加19%。P-gp抑制劑：在一項(xiàng)專門臨床試驗(yàn)中利福平Rifampicin(600 mg作為單劑量)增加lenvatinib(24 mg單劑量)AUC增加31%和Cmax增加33%。CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑：在一項(xiàng)專門臨床試驗(yàn)中利福平(每天給予600 mg共21天)減低lenvatinib(在第15天單次24 mg給予)AUC增加18%。Cmax無(wú)變

37、化。Lenvatinib對(duì)其他藥物的影響 CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪達(dá)唑侖midazolam(一種CYP3A4底物)或瑞格列奈repaglinide(一種CYP2C8底物)間沒(méi)有預(yù)計(jì)的顯著藥物-藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。在體外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A，但lenvatinib暴露增加很可能不影響安全性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。Lenvatinib誘導(dǎo)CYP3A，但lenvatinib暴

38、露減低可能不影響療效。Lenvatinib不誘導(dǎo)CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，和CYP2C9。Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道這個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對(duì)UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，或醛氧化酶小或無(wú)抑制作用。 Lenvatinib不誘導(dǎo)UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)底物在體外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，和BSEP。不知道這個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對(duì)OATP1B3小或無(wú)抑制作用

39、。13 非臨床毒理學(xué) 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未曾用lenvatinib進(jìn)行致癌性研究。在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)中Lenvatinib甲磺酸鹽沒(méi)有致突變性。體外小鼠淋巴瘤胸苷激酶試驗(yàn)或體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)Lenvatinib沒(méi)有致染色體斷裂性。 在動(dòng)物中沒(méi)有用lenvatinib進(jìn)行特異性研究評(píng)價(jià)對(duì)生育力影響；但是，從大鼠，猴，和犬中一般毒理學(xué)研究結(jié)果提示有對(duì)lenvatinib損害生育力潛能。雄性犬在lenvatinib暴露按AUC在人推薦劑量臨床暴露約至倍時(shí)，表現(xiàn)出生精上皮睪丸細(xì)胞增生低下和附睪中生精上皮脫落。在猴和大鼠在暴露按AUC在2

40、4 mg臨床劑量臨床暴露分別至倍和10至44倍時(shí)觀察到卵巢卵泡閉鎖。此外，報(bào)道在猴中l(wèi)envatinib暴露較低于在人中24 mg臨床劑量時(shí)月經(jīng)發(fā)生率減低。 14 臨床研究在392例有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(DIC)和被獨(dú)立放射影像評(píng)議確證隨機(jī)化前12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展放射影像的患者中進(jìn)行一項(xiàng)多中心，隨機(jī)化(2:1)，雙盲，安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)。放射性碘難治性被定義為1或更多可測(cè)量病變用RAI掃描沒(méi)有碘攝入，RAI治療12個(gè)月內(nèi)有碘攝入進(jìn)展，或曾接受累及RAI活性 >600 mCi(22 GBq)研究納入前至少6個(gè)月時(shí)給予末次劑量?；颊弑浑S機(jī)化接受LENVIMA

41、24 mg每天一次(n=261)或安慰劑(n=131)直至疾病進(jìn)展。按照地理區(qū)域，既往VEGF/VEGFR-靶向治療，和年齡隨機(jī)化分層。主要療效結(jié)果是由用在實(shí)體瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)盲態(tài)獨(dú)立放射評(píng)審無(wú)進(jìn)展生存。獨(dú)立水平確證疾病進(jìn)展被要求在患者來(lái)自研究隨機(jī)化期終止前from the 其他療效結(jié)局包括客觀反應(yīng)率和總體生存。在安慰劑臂中患者在獨(dú)立審評(píng)確證疾病進(jìn)展后可接受lenvatinib。392例隨機(jī)化患者中，51%是男性，中位年齡是63歲，40%是老于65歲，79%是白種人，54%有ECOG性能狀態(tài)0，和24%曾接受1次既往VEGF/VEGFR-靶向治療。99%患者存在轉(zhuǎn)移： 89%在肺，52%在淋巴結(jié)， 39%在骨，18%在肝，和4%在腦。組織學(xué)診斷為乳頭狀甲狀腺癌(66%)和濾泡性甲狀腺癌(34%)；濾泡性組織學(xué)癌，44%有Hürthle細(xì)胞和11%有透明細(xì)胞亞型。在 LENVIMA臂中，67%患者在任何一次放射性碘掃描沒(méi)有顯示碘攝入，與之比較在安慰劑臂中為77%. 此外，按照，用LENVIMA臂59%患者和用安慰劑臂131I治療前12個(gè)月內(nèi)61%患者進(jìn)展；19.2%患者用LENV